Legkie kognitivnye narusheniya

Abstract

В настоящее время в области нейрогериатрии предложена и активно разрабатывается концепция “легких когнитивных нарушений”. Получены данные, свидетельствующие об этиологической, патогенетической и прогностической гетерогенности этих расстройств. Фактически легкие когнитивные нарушения представляют собой некое промежуточное состояние между нормальным старением и патологическими состояниями (самыми начальными стадиями болезни Альцгеймера и других деменций первично-дегенеративного генеза, цереброваскулярной недостаточностью, первичной прогрессирующей афазией и др.). Общим для всех этих состояний является возникновение на начальных этапах феноменологически неспецифичных, негрубых по своим проявлениям, когнитивных, преимущественно мнестических, расстройств. Поэтому одним из наиболее важных направлений дальнейших исследований является изучение гетерогенности легких когнитивных нарушений.

Full Text

Когнитивные нарушения при нормальном старении Старение сопровождается возникновением когнитивных нарушений, в первую очередь в мнестической сфере. С возрастом снижается способность к обучению - лица пожилого и старческого возраста хуже усваивают новую информацию. Считается, что в норме снижение когнитивных функций отмечается уже после 50 лет, однако характер и степень этого снижения очень широко варьируют в зависимости от дизайна проводимого исследования и использованных в нем шкал. Старение: когнитивные нарушения Считается, что в норме снижение когнитивных функций отмечается после 50 лет По характеру когнитивного дефекта лица пожилого и старческого возраста представляют собой гетерогенную группу С увеличением возраста межиндивидуальные различия в выполнении нейропсихологических тестов возрастают Снижение памяти, обусловленное возрастом, отмечается почти у 40% лиц старше 65 лет У 1% из них подобные нарушения прогрессируют в течение года до степени деменции, а в течение от 1 до 5 лет - у 12-42% Патогенетическая основа этих изменений до настоящего времени остается недостаточно ясной Наличие жалоб на снижение памяти является одним из весьма чувствительных предикторов последующего возникновения деменции (в основном - болезни Альцгеймера), однако только у половины больных с деменцией за 3 года до постановки данного диагноза отмечались эти жалобы [1]. Среди факторов, увеличивающих риск возникновения деменции, следует отметить возраст больных старше 65 лет, наличие таких заболеваний, как болезнь Паркинсона, перенесенный инсульт и сахарный диабет, а также отягощенный по деменции семейный анамнез [2]. Раннее выявление лиц, у которых в последующем может развиться деменция, является одним из наиболее актуальных направлений исследований в области нейрогериатрии. Болезнь Альцгеймера становится все более значимой социальной проблемой, что связано со значительным увеличением в популяции пациентов с этой патологией. Предполагается, что общее число пациентов с этим заболеванием к 2050 г. увеличится в 4 раза, если к этому времени не будет найдено действенного метода профилактики и лечения [3]. Концепция “легких когнитивных нарушений” В последние годы все большее внимание исследователей привлекает концепция “легких когнитивных нарушений” (точнее - “легкого когнитивного нарушения”, англ. - mild cognitive impairment, сокр. англ. MCI), что обусловлено как практическими, так и теоретическими аспектами данной проблемы [2, 4-13]. Наличие легких когнитивных нарушений является фактором риска последующего возникновения деменции. Считается, что в основе легких когнитивных нарушений в большинстве случаев лежит болезнь Альцгеймера, основным проявлением которой и являются мнестические расстройства [4, 6]. Прогрессирование когнитивных нарушений с возрастом [9] Основанием для введения этого термина является то, что возникновение развернутой картины деменции, в большинстве случаев обусловленной болезнью Альцгеймера, обычно проходит этап, когда имеющиеся у пациента когнитивные нарушения существенно не влияют на его социальные и профессиональные навыки (см. рисунок) [1, 7, 9, 13, 14]. Продолжительность доклинической стадии болезни Альцгеймера может достигать 10 лет [15]. Доклиническую стадию болезни Альцгеймера можно разделить на два этапа: длительный латентный период, когда-какие либо симптомы заболевания отсутствуют, и более короткую продромальную фазу [16]. В эту продромальную фазу у пациентов можно выявить когнитивные нарушения (включая мнестические расстройства), однако их выраженность невелика, а достоверная клиническая диагностика болезни Альцгеймера невозможна. При этом прогностически неблагоприятным является наличие у пожилого пациента нарушений памяти, исполнительных функций и абстрактного мышления [15, 17]. По данным методов нейровизуализации, еще на доклиническом этапе болезни Альцгеймера отмечается атрофия энторинальной коры и гиппокампа, а также снижение мозгового кровотока и метаболизма в теменно-височных отделах. В последнее время в патогенезе доклинической стадии болезни Альцгеймера все большее значение придается поражению лобных долей головного мозга, особенно префронтальных отделов [13]. Именно эту продромальную фазу обозначают как “легкие когнитивные нарушения” и нередко соотносят в основном с болезнью Альцгеймера [16]. Так, высказывается точка зрения, что по своим проявлениям в мнестической сфере легкие когнитивные нарушения аналогичны мнестическим расстройствам при начальных стадиях болезни Альцгеймера [2]. При этом следует учитывать и то, что на доклинической стадии болезни Альцгеймера нейропсихологические расстройства могут выявляться в нескольких сферах, но с акцентом на нарушениях памяти [13]. Легкие когнитивные нарушения не сводятся только к продромальной фазе болезни Альцгеймера, однако этот аспект проблемы в современной литературе практически не рассматривается. Учитывая патогенетические особенности, можно предположить возможность существования доклинической стадии еще одного варианта деменции первично-дегенеративного происхождения - деменции с тельцами Леви. Однако до настоящего времени эта проблема остается малоизученной, что в значительной мере обусловлено трудностями прижизненной диагностики данного заболевания. Среди возможных причин, лежащих в основе легких когнитивных нарушений, помимо болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви упоминаются фронтотемпоральная деменция и первичная прогрессирующая афазия [9]. Еще более сложный характер имеет проблема доклинической диагностики сосудистой деменции. В литературе высказывается довольно спорное предположение об отсутствие доклинической стадии сосудистой деменции, обусловленной инсультом [18]. Однако даже этими авторами отмечается возможность доклинической фазы другого варианта сосудистой деменции, обусловленного поражением белого вещества полушарий головного мозга. Близким, но не идентичным термину “легкие когнитивные нарушения” является термин “связанное с возрастом нарушение памяти” (англ. “age-associated memory impairment”). Однако связанное с возрастом нарушение памяти является одним из проявлений нормального старения, по определению оно подразумевает наличие нарушений памяти у пожилых по сравнению с лицами более молодого возраста [8, 9]. При этом по своей выраженности “связанное с возрастом нарушение памяти” носит более легкий характер, чем “легкие когнитивные нарушения” [2]. Это нарушение памяти проявляется субъективно (жалобы больного) и объективно (при тестировании степень выраженности мнестических расстройств на величину по меньшей мере одного стандартного отклонения ниже значений, полученных у лиц молодого возраста) [8]. Существенным недостатком термина “связанное с возрастом нарушение памяти” является то, что в зависимости от использованных в том или ином исследовании тестов для оценки мнестических функций подобные нарушения могут быть выявлены почти у 90% лиц пожилого и старческого возраста. Следует подчеркнуть, что легкие когнитивные нарушения являются не диагнозом (или четко очерченной нозологической формой), а концепцией, для которой предложены соответствующие диагностические критерии, модифицируемые время от времени [8]. При этом четкая граница между так называемым нормальным старением и легкими когнитивными нарушениями отсутствует. С теоретической точки зрения понятие “легкие когнитивные нарушения” представляется перспективным, поскольку исследования в этой области помогают понять патогенетические особенности процессов, приводящих в конечном итоге к возникновению клинической картины деменции [9]. В практическом плане этот подход открывает определенные терапевтические возможности, поскольку эффективность лечения теоретически должна быть более значительной, если препараты, применяющиеся для лечения болезни Альцгеймера, будут использоваться при легких когнитивных нарушениях [2, 4, 9]. При этом возможно (во всяком случае, теоретически) замедлить или даже предотвратить последующее возникновение болезни Альцгеймера. Следует заметить, что до настоящего времени сколь-либо весомых клинических подтверждений этому предположению нет [6]. Клинические особенности и критерии диагностики легких когнитивных нарушений Для диагностики легких когнитивных нарушений наиболее часто используются критерии, предложенные R.Petersen и соавт. [19], акцентирующие внимание на нарушениях памяти при сохранности других когнитивных функций. Эти критерии включают наличие: 1) жалоб на нарушения памяти, 2) нормального общего состояния когнитивных функций, 3) нормальной активности в повседневной жизни, 4) наличие объективно выявляемых нарушений памяти с учетом возраста и уровня образования больного, 5) отсутствие деменции [9, 19]. Принципиально важным является то, что эта категория больных (несмотря на выявляемые при нейропсихологическом тестировании нарушения памяти и других когнитивных функций) не удовлетворяют критериям диагностики возможной болезни Альцгеймера [10, 11]. Следует подчеркнуть, что подобный подход применяется не во всех исследованиях, посвященных данной проблеме [8]. При нейропсихологическом тестировании у пациентов с легкими когнитивными нарушениями могут быть выявлены расстройства и в других сферах помимо сферы памяти, однако эти нарушения не должны быть сколь-либо значимы в клиническом плане. Учитывая недостаточную чувствительность для диагностики легких когнитивных нарушений шкалы краткой оценки психических функций (англ. сокр. MMSE), используются специальные тесты для оценки мнестической сферы [2]. При нейропсихологическом тестировании степень нарушения мнестических функций может достигать величины в 1,5 стандартного отклонения от нормативных значений для данной возрастной группы с учетом уровня образования. Однако основой диагностики остаются клинические данные. Позднее эти критерии R.Petersen и соавт. [28] пересмотрели и назвали “легкие когнитивные нарушения - амнестические”, что подразумевает возможность существования и иных, не связанных только с нарушениями памяти, легких когнитивных нарушений [8]. В настоящее время выделяют три варианта легких когнитивных нарушений: изолированный амнестический синдром, изолированное нарушение других (отличных от мнестических) когнитивных функций и легкие когнитивные нарушения, одновременно проявляющиеся в нескольких когнитивных сферах. Патоморфологические изменения и результаты параклинических методов исследования при легких когнитивных нарушениях Данные о нейроморфологических изменениях при легких когнитивных нарушениях весьма фрагментарны. Однако в настоящее время показано, что примерно у половины больных, имевших при жизни клиническую симптоматику, соответствующую легким когнитивным нарушениям, выявляются изменения, характерные для болезни Альцгеймера [9]. В основном это нейрофибриллярные клубочки и сенильные бляшки в медиальных отделах височных долей и значительное диффузное отложение амилоида в неокортексе. Нейровизуализационные изменения, характерные для легких когнитивных нарушений, существенно не отличаются от изменений, выявляемых на начальных стадиях болезни Альцгеймера [20, 21]. Структурные изменения, выявленные с помощью магнитно-резонансной томографии, заключаются в атрофии височных долей, особенно энторинальной коры и гиппокампа [20, 21], а также парагиппокампальной области [22]. Методам функциональной нейровизуализации в нейрогериатрической практике придается особое значение, поскольку с их помощью можно выявлять нарушения мозгового кровотока и метаболизма до возникновения существенных структурных изменений. Для легких когнитивных нарушений характерно снижение церебрального кровотока и метаболизма, по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и позитронной эмиссионной томографии в области гиппокампа, задних отделах цингулярной коры и височно-теменных ассоциативных зонах [21, 23]. Прогностически неблагоприятным фактором в плане последующего развития болезни Альцгеймера является снижение церебрального метаболизма в префронтальных отделах обоих полушарий головного мозга [23]. Характерные для легких когнитивных нарушений изменения электроэнцефалограммы (ЭЭГ) заключаются в усилении тета-активности [21], причем более значительная выраженность этих изменений связана с повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера [20]. В последнее время проводятся исследования по изучению когнитивных вызванных потенциалов [24, 25]. Эпидемиология легких когнитивных нарушений Распространенность легких когнитивных расстройств достигает 10% среди лиц старше 65 лет, и у 10-15% из них в течение года возникает развернутая клиническая картина болезни Альцгеймера [2, 10]. Среди пациентов, обращающихся в Клинику памяти, больные с легкими когнитивными нарушениями составляют около 40% [26]. По данным популяционного исследования, проведенного в Финляндии, легкие когнитивные нарушения были выявлены у 5,3% лиц в возрасте 60-76 лет, что существенно меньше, чем распространенность связанных с возрастом нарушений памяти (38%) [27]. Авторы отмечают, что легкие когнитивные нарушения чаще встречаются у лиц с низким уровнем образования, а также у более пожилых больных. Каких-либо различий по полу в этом исследовании отмечено не было. Прогноз и предикторы прогрессирования У пациентов с легкими когнитивными нарушениями в 1,7 раза выше риск летального исхода и в 3,1 раза выше риск возникновения в последующем болезни Альцгеймера, чем у лиц аналогичного возраста без когнитивных нарушений [28]. Риск развития болезни Альцгеймера выше у пациентов более пожилого возраста. Среди предикторов неблагоприятного течения также следует отметить исходно более низкий уровень выполнения тестов на мнестические функции, наличие аллели e4 аполипопротеина Е и определенные нейровизуализационные изменения [4, 29]. В частности, было показано, что риск возникновения в последующем у пациентов с легкими когнитивными нарушениями болезни Альцгеймера коррелирует с атрофией гиппокампа и височных долей по данным МРТ [17, 20]. Неблагоприятным прогностическим фактором является наличие гипометаболизма в височно-теменных отделах правого полушария головного мозга по данным позитронной эмиссионной томографии [30]. Еще одним неблагоприятным фактором является повышение уровня в цереброспинальной жидкости фосфорилированного тау-протеина (англ. - p-tau 231) [29]. Следует с определенной осторожностью трактовать легкие когнитивные нарушения как исключительно раннюю стадию болезни Альцгеймера, поскольку в их основе могут лежать и иные причины, включая депрессию, цереброваскулярные поражения, болезнь диффузных телец Леви, фронтотемпоральную деменцию и др. [6, 23-26, 31]. В связи с этим следует заметить, что ошибочная гипердиагностика легких когнитивных нарушений может достигать почти 50%, что в большинстве случаев обусловлено недооценкой эмоционально-личностных нарушений, повышенной утомляемостью и низкой мотивацией больных к проведению нейропсихологического исследования. Еще одним подтверждением гетерогенности легких когнитивных нарушений является то, что не во всех случаях они в последующем прогрессируют с развитием деменции (включая болезнь Альцгеймера) [12, 14, 17, 26, 29]. В частности, при доминировании в клинической картине речевых расстройств они могут в последующем прогрессировать с развитием не деменции, а первичной прогрессирующей афазии [8]. Первичная прогрессирующая афазия отличается от болезни Альцгеймера сохранностью личности, социальных навыков и эпизодической памяти [32]. В ряде случаев длительное (до нескольких лет) наблюдение за больными показывает, что когнитивные нарушения не прогрессируют, а в значительном проценте случаев (до 20-25%) даже могут уменьшаться [8, 26, 33]. По данным A.Drzezga и соавт. [23], в течение 1 года примерно у трети больных с легкими когнитивными нарушениями развилась болезнь Альцгеймера, а состояние остальных 2/3 пациентов оставалось стабильным. Проблема легких когнитивных нарушений сосудистого генеза в зарубежной литературе практически не рассматривается. Однако существуют единичные публикации, в которых либо упоминается возможность возникновения легких когнитивных нарушений сосудистого генеза, либо даже проводится их изучение (в основном с использованием нейропсихологических и нейровизуализационных методов исследования). Было показано, что клинически для этих нарушений характерно наличие лобной симптоматики и экстрапирамидных расстройств также лобного типа [31]. G.Frisoni и соавт. [31] выделяют легкие когнитивные нарушения дегенеративного происхождения и легкие когнитивные нарушения сосудистого типа. Авторы основываются на том, что собственно мнестический дефект для субкортикального варианта сосудистой деменции не является характерным. Поэтому вполне правомочной представляется их попытка модифицировать существующие критерии субкортикального варианта сосудистой деменции, предложенные T.Erkinjuntti и соавт. в 2000 г. [34], для диагностики легких когнитивных нарушений сосудистого типа. Эти критерии включают прогрессирующее нарастание нарушений исполнительных функций и мнестических расстройств в сочетании с анамнестическими, клиническими неврологическими и нейровизуализационными признаками сосудистого субкортикального поражения. Модификация G.Frisoni и соавт. [31] предложенных критериев заключалась в двух изменениях, касающихся активности в повседневной жизни и нейровизуализационных изменений. Так, был исключен пункт, требовавший для постановки диагноза субкортикальной сосудистой деменции нарушений активности в повседневной жизни вследствие когнитивного дефекта, что представляется очевидным для легких когнитивных нарушений. Также менее жесткими стали нейровизуализационные критерии, подтверждающие сосудистый характер процесса, - для диагностики сосудистого поражения в модифицированных критериях было достаточно выявления “пятнистого” лейкоареоза (в оригинальных критериях T.Erkinjuntti и соавт. даже в этом случае требовалось наличие как минимум одного инфаркта). Диагностику легких когнитивных нарушений дегенеративного происхождения G.Frisoni и соавт. [31] проводили с использованием критериев, предложенных R.Petersen и соавт. [19]. В указанной работе G.Frisoni и соавт. [31] не отметили существенных различий в степени выраженности мнестических расстройств между этими двумя подгруппами больных. В отечественной литературе эти нарушения (во всяком случае, под таким названием) не выделяются, однако активно изучаемая отечественным авторами дисциркуляторная энцефалопатия включает расстройства, которые соответствуют критериям легких когнитивных нарушений. Ведение больных с легкими когнитивными нарушениями До настоящего времени общепризнанные рекомендации по ведению больных с легкими когнитивными нарушениями отсутствуют. Определенное значение при ведении пожилых больных с нарушениями памяти придается разрешению существующих стрессовых ситуаций (если они есть). Это связано не только с тем, что на фоне стресса возникают депрессия и тревожность, проявляющиеся также снижением памяти, но тем, что на фоне хронического стресса гормоны коры надпочечников неблагоприятно влияют на структуры гиппокампа [2]. Еще одним направлением в ведении данной категории больных является умеренная физическая активность, которая, как в настоящее время показано, благоприятно влияет на когнитивную сферу [2]. Также используется диета с низким содержанием жиров и повышенным - антиоксидантов, поскольку при этом снижается риск возникновения болезни Альцгеймера [2]. В частности, повышенным содержанием антиоксидантов отличаются ягоды (черника, земляника) и томаты. Систематические упражнения по тренировке памяти и внимания могут улучшать когнитивные способности. Пациент может проводить упражнения по тренировке памяти после специального обучения самостоятельно. Периодически должен осуществляться контроль эффективности упражнений и корректировка набора методик. Для тренировки памяти используют упражнения на заучивание и воспроизведение слов, рисунков и предметов, смысловых фрагментов. Обучают приемам запоминания (образование смысловых и ситуативных связей), используют упражнения, направленные на повышение внимания и умственной работоспособности. В литературе отмечена большая эффективность упражнений по тренировке памяти в случае одновременного назначения препаратов ноотропного действия [2, 35]. При выявлении у пожилого пациента выраженных нарушений памяти назначают центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы - ривастигмин, донепезил, галантамин [2, 35, 39]. Также используют высокие дозы витамина Е (2000 ЕД/сут), поскольку считается, что он способен затормозить прогрессирование когнитивных нарушений [2]. При более легких когнитивных нарушениях медикаментозное лечение с использованием этой группы лекарственных средств, по мнению G.Small [2], не рекомендуется. Для лечения легких когнитивных нарушений применяют препараты метаболического действия (пирацетам, церебролизин и др.), однако работы по результатам их применения единичны [5]. К одним из таких препаратов относится актовегин, длительное время использующийся в медицинской практике и продемонстрировавший свою эффективность при различных по патогенезу поражениях центральной нервной системы. Под действием актовегина происходит улучшение выполнения нейропсихологических тестов при связанных с возрастом нарушениях памяти, что подтверждалось данными ЭЭГ [36]. В исследовании, проведенном B.Saletu и соавт. [36], было отмечено статистически значимое по сравнению с плацебо улучшение мнестических функций, внимания и мышления. Положительный эффект актовегина был выявлен уже через 2 нед после начала курса терапии. Авторы также отметили нормализацию электроэнцефалографических параметров. Кроме того, было показано, что под действием актовегина отмечается увеличение амплитуды вызванного когнитивного потенциала Р300 [37, 38]. Наиболее существенные положительные изменения были выявлены в теменных отведениях. Улучшение электрофизиологических изменений отмечается уже после однократного введения актовегина [36-38]. Заключение Таким образом, в настоящее время в области нейрогериатрии предложена и активно разрабатывается концепция “легких когнитивных нарушений”. Получены данные, свидетельствующие об этиологической, патогенетической и прогностической гетерогенности этих расстройств. Фактически легкие когнитивные нарушения представляют собой некое промежуточное состояние между нормальным старением и патологическими состояниями (самыми начальными стадиями болезни Альцгеймера и других деменций первично-дегенеративного генеза, цереброваскулярной недостаточностью, первичной прогрессирующей афазией и др.). Общим для всех этих состояний является возникновение на начальных этапах феноменологически неспецифичных, негрубых по своим проявлениям, когнитивных, преимущественно мнестических, расстройств. Поэтому одним из наиболее важных направлений дальнейших исследований является изучение гетерогенности легких когнитивных нарушений.