Mesto gotovykh smesey insulina v terapii sakharnogo diabeta tipa 2

Full Text

Создание широкого спектра сахароснижающих средств привело к тому, что больные сахарным диабетом (СД) в настоящее время значительно реже погибают от острых осложнений заболевания, тогда как на первый план выходят сосудистые осложнения. Каждые 7 пациентов из 10 погибают от сердечно-сосудистой патологии, что в 2-4 раза выше, чем в общей популяции. Современный подход к терапии СД типа 2 предусматривает комплексное воздействие, включающее жесткий контроль гликемии натощак, адекватную коррекцию постпрандиальной гипергликемии, устранение других факторов риска сосудистых осложнений СД. Только такой подход позволяет радикально изменить статистику заболеваемости и смертности у этой многочисленной когорты больных [1]. Цели лечения СД типа 2: устранение симптомов декомпенсации углеводного обмена; профилактика диабетических ком; профилактика и замедление темпов прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений. В соответствии с рекомендациями European Diabetes Policy Group (1998-1999 гг.) [2] приняты критерии компенсации углеводного обмена (табл. 1), липидного обмена (табл. 2) и уровня артериального давления АД (табл. 3). Критерии оптимальной компенсации СД типа 2 у пожилых лиц с высокой ожидаемой продолжительностью жизни и сохранным интеллектом приближаются к идеальным значениям. У больных старческого возраста с низкой ожидаемой продолжительностью жизни (менее 5 лет) и выраженными когнитивными нарушениями основной целью лечения является стабилизация клинического статуса и предупреждение развития гипогликемических реакций. У таких больных допускаются более высокие показатели гликемии: натощак менее 10 ммоль/л, через 2 ч после еды менее 11-15 ммоль/л, НbА1с<9% [3]. Основные принципы терапии СД типа 2: Диета Физические нагрузки Пероральные сахароснижающие препараты Инсулин Обучающие программы Фундаментом лечения СД типа 2 является диетотерапия в сочетании с оптимальной физической нагрузкой. В дальнейшем при неэффективности этих лечебных мероприятий проводится коррекция гипергликемии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП). Однако многие пациенты со временем достигают той стадии заболевания, когда функциональная активность -клеток не обеспечивает адекватную секрецию инсулина для поддержания хорошего гликемического контроля в ответ на прием сахароснижающих таблетированных препаратов. Если уже достигнута максимальная доза этих средств, а хороший гликемический контроль отсутствует, ставится вопрос о назначении инсулина. Необходимость инсулинотерапии пациентам с СД типа 2, очевидная на определенном этапе для врачей, как правило, с трудом принимается больными. Причинами тому являются ошибочное восприятие инъекций инсулина как болезненной, неудобной, опасной, обременительной процедуры, которую следует максимально отсрочить. Поэтому перед переводом больного СД типа 2 на инсулин необходимо в понятной больному форме обсудить показания и цели инсулинотерапии. В условиях ухудшающегося гликемического контроля нельзя медлить с инсулинотерапией. Нежелание своевременно изменять терапию, как этого требует прогрессирование заболевания, может компрометировать стратегию поэтапного лечения СД типа 2. Достаточно часто инсулинотерапия считается “последней” в ряду лечебных мероприятий, что противоречит факту гетерогенности СД типа 2 и необходимости в ряде случаев рекомендовать инсулин рано или с самого начала заболевания. Устранение гипергликемии с помощью инсулина способно нивелировать “глюкозную токсичность”, что в свою очередь улучшает чувствительность к инсулину и остаточную секрецию -клеток. Перед переводом на инсулинотерапию больной должен быть обучен методам самоконтроля, информирован о возможности гипогликемий и приемах ее устранения. Врачу следует пересмотреть принципы диетотерапии. Сложным и до конца не освещенным вопросом остается влияние инсулинотерапии у больных СД типа 2 на макрососудистую патологию. Экспериментальные данные демонстрируют атерогенные свойства инсулина, способствующего пролиферации гладкомышечных клеток стенок сосудов, фибробластов, депонированию ЛПНП в атеросклеротической бляшке благодаря повышению аффинности рецепторов этой фракции липидов, активации свертывающей системы крови [4]. Ряд исследований показал, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у лиц, не имеющих СД типа 2 (Paris Prospective Study, Helsinki Polisemen Study) [5, 6]. Эти данные не могут быть напрямую перенесены на больных СД типа 2, получающих инсулин для улучшения гликемического контроля. Неконтролируемый диабет, элементами дисметаболизма которого являются гипергликемия, дислипидемия, нарушения реологических свойств крови, приводит к развитию и прогрессированию сердечно-сосудистой патологии. Выраженная гипергликемия (как следствие недостатка инсулина) может сама ускорить атерогенный процесс путем гликирования белков сосудистой стенки, коллагена, активации перекисного окисления липидов, гемореологических сдвигов и т.д. Это было показано в ряде исследований (ARIC, WHO Multinational Study) [7, 8]. Убедительные данные продемонстрированы в исследовании DIGAMI [9], показавшие значительное снижение смертности после перевода пациентов с острым инфарктом миокарда с ПССП на инсулинотерапию по сравнению с пациентами, продолжавшими получать таблетированные сахароснижающие препараты. В последние годы закончено несколько крупных проспективных исследований (Diabetes Intervention Study, Prospective Finnish Study) [10, 11], определивших гипергликемию независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. С этих позиций выгода инсулинотерапии при неадекватном контроле гликемии на фоне максимальных доз ПССП очевидна. Проводимые в настоящее время рандомизированные исследования по влиянию инсулинотерапии на сердечно-сосудистые осложнения у больных СД типа 2 дадут, как можно надеяться, окончательный ответ на ряд обсуждаемых вопросов. В ряде случаев перевод на инсулинотерапию больных СД типа 2 с нормальной и избыточной массой тела сопровождается прибавкой массы тела, что всегда рассматривается негативно. Простое объяснение этому заключается в том, что улучшение гликемического контроля сопровождается снижением энергопотерь за счет уменьшения потери глюкозы с мочой. Другой возможный механизм увеличения массы тела связывают с повышением аппетита на фоне инсулинотерапии. Формирование аппетита весьма сложный и многофакторный процесс, поэтому исследования непосредственного влияния инсулина на пищевое поведение сложны и немногочисленны. Вероятнее всего, повышение аппетита связано с избыточным введением инсулина, индуцирующего гипогликемии, что подчеркивает важность профилактики передозировки инсулина. Показания для инсулинотерапии при СД типа 2: Неэффективность максимальных доз ПССП в допустимых комбинациях. Кетоацидоз. Гликемия натощак более 8 ммоль/л. Гликированный гемоглобин более 7,5%. Необходимость хирургического вмешательства. Тяжелые инфекции и другие острые заболевания. Нарушение функции печени и почек. Существует множество схем инсулинотерапии при СД типа 2. В каждом случае выбор определяется врачом и базируется на анализе особенностей течения заболевания у больного. В то же время для больных на максимальной дозе ПССП выработана определенная последовательность в переходе на инсулинотерапию. Переход осуществляется на одну инъекцию инсулина средней продолжительности действия или инсулина длительного действия к ужину или перед сном с сохранением ПССП в уменьшенной дозе; в дальнейшем возможна комбинация двух инъекций инсулина и ПССП; затем возможен переход на 1-2 инъекции готовых смесей инсулина в комбинации с ПССП или без них. Ряду пациентов показан режим интенсивной инсулинотерапии (инъекции инсулина короткого действия перед основными приемами пищи в комбинации с инъекциями инсулина средней продолжительности действия 2 раза в сутки или длительного действия 1 раз в сутки). Таблица 1. Взаимосвязь уровня гликемии и микро- и макрососудистого риска Показатель Низкий риск ангиопатии Риск макроангиопатии Риск микроангиопатии НbA1c% 6,5 >6,5 >7,5 Гликемия натощак, ммоль/л в плазме венозной крови 6,0 >6,0 >7,0 в капиллярной крови 5,5 >5,5 >6,0 Постпрандиальная гликемия (через 2 ч после еды), ммоль/л в плазме венозной крови <7,5 >7,5 >9,0 в капиллярной крови <7,5 >7,5 >9,0 Таблица 2. Взаимосвязь степени выраженности липидных нарушений и сердечно-сосудистого риска Параметр, Низкий риск Умеренный риск Высокий риск ммоль/л Общий ХС <4,8 4,8-6,0 >6,0 ХС ЛПНП <3,0 3,0-4,0 >4,0 Триглицериды <1,7 1,7-2,2 >2,2 ХС ЛПВП >1,2 1,2-1,0 <1,0 Примечание. ХС - холестерин; ЛПНП - липопротеиды низкой плотности; ЛПВП - липопротеиды высокой плотности. Таблица 3. Показатели АД Показатель Низкий риск ангиопатии Умеренный риск ангиопатии Высокий риск ангиопатии Уровень АД, мм рт. ст. <130/80 130-140/80-85 >140/85 У части больных подключение небольших доз инсулина продленного действия перед сном в комбинации с пероральными препаратами позволяет эффективно подавить продукцию глюкозы печенью в ранние утренние часы и добиться стойкой компенсации углеводного обмена. Однако доля таких больных невелика. Чаще для достижения компенсации требуется 2 инъекции инсулина. На основании анализа ряда исследований, из которых самым информативным является исследование FINFAT (1999 г.) [12], предложен алгоритм комбинированной терапии у пациентов СД типа 2, впервые переводимых на инсулинотерапию [13]. Алгоритм комбинированной терапии у пациентов СД типа 2, впервые получающих инсулин Обучение самоконтролю. Коррекция диеты. Прекратить прием препаратов сульфонилмочевины. Продолжить прием метформина в дозе до 2000 мг в сутки. Обучение технике инъекций инсулина. Начальная доза инсулина (NPH, готовая смесь 30/70) определяется на основании гликемии натощак. Время введения инсулина в 18.00 или позднее. Доза инсулина в единицах равна гликемии натощак в ммоль/л. Ознакомление с симптомами гипогликемии и методами их купирования. Обучение самостоятельному регулированию дозы инсулина. Если гликемия натощак превышает 5,5 ммоль/л в трех последующих измерениях, повысить дозу инсулина на 2 единицы. В последние годы очень широкое распространение в лечении больных СД типа 2 получили смешанные инсулины с фиксированным соотношением инсулинов короткого и продленного действия. Использование готовых смесей инсулина в различных странах сильно варьирует: от более 60% всех используемых инсулинов в Германии до 20-30% в Канаде и США [14]. В большинстве стран отмечается устойчивая тенденция к увеличению использования смешанных инсулинов. Готовые смеси представлены широким диапазоном соотношения короткого инсулина и инсулина средней продолжительности действия: 10/90, 15/85, 20/80, 25/75, 30/70, 40/60,50/50. Они позволяют максимально индивидуализировать лечение. Наиболее оправдана готовая смесь 30/70, что связано с наибольшей физиологичностью данного соотношения инсулинов. В Европе ее получают более 60%, а в США до 98% пациентов [14]. В последние годы разработан двухфазный аналог инсулина - “Новомикс”, представляющий собой двухфазную суспензию, состоящую из 30% инсулина ультракороткого действия аспарт и 70% протамин-кристаллизованного инсулина аспарт. Этот инсулин обладает рядом преимуществ: наиболее физиологичным профилем контроля гликемии, в особенности постпрандиальной; более низкой частотой гипогликемий в сравнении с традиционными инсулинами человека. Действие этого вида смеси начинается через 10-20 мин, максимальная эффективность действия - через 1-4 ч, общая продолжительность действия составляет до 14-16 ч. Эту смесь необходимо вводить непосредственно перед завтраком и ужином в связи с наличием в них инсулина ультракороткого действия. Интересны результаты многоцентрового рандомизированного исследования, проводимого в течение 20 нед и включавшего 403 пациента с СД типа 2 [15], в котором было установлено значительное снижение постпрандиальной гликемии у больных, получающих инсулин новомикс в сравнении с пациентами, которые получали инсулин NPH. В рамках другого открытого многоцентрового исследования изучалась эффективность инсулина новомикс у больных СД типа 2 при его назначении в виде монотерапии или в сочетании с метформином в сравнении с эффективностью комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины с метформином в течение 16 нед [16]. В исследовании участвовали 329 больных СД типа 2 с НbА1с 7,5-13%, ранее получавшие только ПССП. Группа 1 (n=107) получала новомикс (0,5 ЕД/кг) дважды в день, группа 2 (n=108) получала новомикс (0,3 ЕД/кг) дважды в день и метформин 1000 - 2000 мг/сут, группа 3 (n=114) получала метформин 1000-2000 мг/сут и глибенкламид 5-10 мг/сут. Через 4 мес лечения НbА1с снизился в группе 1 от 9,6 до 8,1%, в группе 2 от 9,3 до 7,5%, в группе 3 от 9,4 до 7,8%. Таким образом, более выраженное снижение гликированного гемоглобина отмечено в группе, получавшей комбинацию новомикса и метформина. Полученные данные показали, что новый комбинированный препарат инсулина “Новомикс” в сочетании с уменьшающим инсулинорезистентность тканей метформином позволяет в короткие сроки достичь удовлетворительного уровня компенсации углеводного обмена у больных СД типа 2. Готовые смеси инсулинов наиболее удобны для пациентов со стабильным режимом дня и питания и лиц старшей возрастной группы. Смешанные инсулины в фиксированных пропорциях позволяют при общем сокращении количества инъекций достичь и поддерживать оптимальную компенсацию углеводного обмена. Сравнение режима двукратного введения фиксированной смеси 30/70 и интенсивного режима инсулинотерапии у 153 пациентов с СД типа 2 продемонстрировало близкие результаты гликемического контроля [17]. Возможность более точной дозировки инсулина в фиксированных смесях дает им преимущество перед свободными смесями при применении их у больных СД типа 2 пожилого возраста. Это подтвердила работа Coscelli и соавт. [18]. Было осуществлено перекрестное исследование эффективности фиксированной смеси 30/70 и свободной смеси инсулинов у 64 пациентов с СД типа 2, средний возраст которых составил 66,8 года. Продемонстрировано достоверное улучшение точности дозировки при использовании фиксированной смеси при одинаковом уровне гликемического контроля и частоте гипогликемий. Таким образом, рациональное и своевременное использование возможностей готовых смесей инсулина позволяет достичь стойкой компенсации углеводного обмена наиболее простым и эффективным способом. Перспективные исследования применения фиксированных смесей инсулина с сенситайзерами инсулина тиазолидиндионами и дальнейшее развитие индустрии синтеза и производства инсулинов позволят определить путь оптимизации метаболического контроля у больных СД типа 2.

About the authors

M. V Shestakova

M. Sh Shamkhalova

L. A Chugunova

References

Supplementary files