Profilaktika sakharnogo diabeta tipa 2 - ne mif, a real'nost'

Abstract

Учитывая, что СД типа 2 в настоящее время является неизлечимым заболеванием и тяжелым экономическим бременем для любого государства и семьи, причиной ранней инвалидизации людей трудоспособного возраста и высокой летальности, крайне актуальным становится изыскание путей профилактики или отсрочки его развития. За последнее десятилетие были предприняты несколько многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых наряду со стандартным или интенсивным изменением образа жизни использовали и лекарственные средства (акарбоза, метформин).Продолжаются исследования и с другими препаратами. Наиболее часто в разных исследованиях использован метформин из-за своего механизма действия, безопасности, продемонстрированной высокой эффективности при лечении СД типа 2. Метформин в дозе 850 мг 2 раза в сутки применен в исследовании DPP (Diabetes Prevention Program) и показал высокую эффективность в профилактике СД типа 2. По сравнению с группой плацебо в группе метформина снижение риска перехода НТГ в СД типа 2 составило 31%. Метформин - безопасное и эффективное лекарственное средство для длительного применения пациентами с НТГ с целью предупреждения или отсрочки развития СД типа 2.

Full Text

Общепризнанно, что сахарный диабет (СД) стал серьезной проблемой для здравоохранения, которая затрагивает лиц любого возраста и приводит к длительной утрате здоровья и ранней гибели больных. Характер глобальной эпидемии заболеванию придает СД типа 2, которым, по прогнозам экспертов, в 2010 г. будет болеть 221 млн человек. Статистика свидетельствует, что в США к настоящему времени насчитывается 17 млн больных СД, а в России, по сообщению академика И.И.Дедова, - более 8 млн человек. Таким образом, СД приобрел характер “неинфекционной эпидемии”, которая продолжает разрастаться вне зависимости от расовой принадлежности людей или уровня экономического развития страны. Социальная значимость СД определяется его поздними осложнениями. Для любого государства - это значительное экономическое бремя. Инвалидность и летальность от диабетической нефропатии и диабетической гангрены, а также кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний остается очень высокой. Летальность от сердечно-сосудистых заболеваний представлена на рис. 1. СД типа 2 представляет хроническое прогрессирующее заболевание, обусловленное наличием инсулинорезистентности и секреторным дефектом -клеток. Доказано, что к моменту развития СД типа 2 чувствительность периферических тканей к инсулину оказывается сниженной на 70%, а секреция инсулина - на 50%. В происхождении инсулинорезистентности участвуют как генетические факторы, так и внешние - гиподинамия, масса тела, масса жировой ткани и ее распределение, хронический стресс. Самым важным из всех внешних факторов риска СД типа 2 является ожирение. Ожирение приводит к удорожанию лечения практически всех сопутствующих заболеваний, особенно сахарного диабета, а около 90% больных СД 2 типа имеют избыточную массу тела или ожирение. Между ожирением и СД существует тесная связь, которая обнаружена еще индийскими врачами более 1500 лет назад у тучных людей. Именно с глобальной эпидемией ожирения ученые связывают эпидемическую “вспышку” диабета. Обнаружена тесная корреляция между индексом массы тела (ИМТ) и частотой развития СД как у мужчин, так и у женщин. Особенно это проявляется при избыточном накоплении жира в области передней брюшной стенки и брюшной полости (висцеральный жир), ибо при таком распределении жировой ткани наблюдается наиболее выраженное снижение чувствительности тканей к инсулину. Так как ожирение - самый важный модифицируемый фактор риска СД типа 2 и оба состояния приобрели по распространенности глобальный характер, то ряд исследователей ввели даже термин “DiObesity”, т. е. “диожирение”. Патогенез СД типа 2 помимо инсулинорезистентности предполагает и наличие секреторного дефекта инсулина. Имеется подтверждение тому, что высокое содержание липидов в -клетках вызывает как нарушение секреции инсулина, так и апоптоз этих клеток, обусловленный липотоксичностью. Наконец, есть достаточно оснований предполагать, что инсулинорезистентность непосредственно связана со структурой питания и избыточным потреблением жиров. Если инсулинорезистентность - довольно частое явление и сопутствует пожилому возрасту, гиподинамии, артериальной гипертензии, дислипидемии и особенно ожирению, то нарушение секреции инсулина наблюдается исключительно при СД. Секреция инсулина и биология - клеток поджелудочной железы в последние годы привлекает пристальное внимание исследователей. Доказанным является тот факт, что кинетика секреции инсулина у больных СД типа 2 и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) изменена как натощак, так и на прием пищи. До настоящего времени нет единого мнения о механизмах этого нарушения, однако в научной литературе доминирует гипотеза инсулинорезистентности. В норме прием пищи вызывает максимальную нагрузку на -клетки, в связи с чем уже через 10-30 мин после еды концентрация инсулина в крови увеличивается в среднем в 8 раз, а снижение его уровня вплоть до исходного наступает к очередному приему пищи. Естественно, что при инсулинорезистентности длительная гиперсекреция инсулина поддерживает углеводный обмен на нормальном уровне, а со временем снижение секреторной способности - клеток приводит к развитию НТГ или СД типа 2 (рис. 2). Исследования последнего времени склоняют к мысли, что в большинстве случаев инсулинорезистентность и нарушение секреции инсулина тесно взаимосвязаны, ибо в изолированном виде они наблюдаются лишь у небольшого числа больных. Рис. 1. Сердечно-сосудистая смертность у больных СД. Рис. 2. Чувствительность к инсулину в норме и при инсулинорезистентности (адаптировано по Himsworth. Lancet 1936; 1: 465). Рис. 3.Скорость поглощения глюкозы при равных уровнях инсулина в плазме (адаптировано по O.Kolterman и соавт. J Clin Invest 1981; 68: 957). Рис. 4. Снижение риска прогрессирования в СД 2 (DPP, N Engl J Med 2002; 346: 393-403). Случаи лактацидоза на фоне применения метформина (адаптировано по Howlett, Bailey. Drug Safety 1999; 20 (6): 489- 95) Страна Годы Число пролеченных больных Число случаев (случаи на 1000 пациентов в год) Англия 1976- 1986 400 000 0,027 Швейцария 1972- 1977 29 800 0,067 Швеция 1972- 1981 83 500 0,084 1987- 1991 100 100 0,029 1987- 1997 227 644 0,053 Франция 1984- 1992 2 476 061 0,029 1993- 1997 1 928 486 0,035 США 1995- 1996 1 000 000 0,047 1995- 1997 2 893 900 0,032 Радикальное излечение СД типа 2 - вопрос будущего, а сегодня диабет в определенном смысле является неизлечимым заболеванием, поэтому его профилактике в последнее время уделяют особое внимание. Ежегодно у 1,5-7,3% лиц с НТГ развивается СД типа 2. Гликемия натощак 5,6 ммоль/л и более повышает риск перехода НТГ в СД типа 2 в 3,3 раза. Таким образом, в популяции НТГ ожидаемая частота конверсии теоретически должна составлять около 10% в год. Учитывая повышенный сердечно-сосудистый риск у пациентов с СД типа 2, профилактические мероприятия должны начинаться рано. Исходя из особенностей патофизиологии НТГ, необходимо строить концепцию профилактики СД типа 2, а значит, следует избегать продуктов, стимулирующих секрецию инсулина, а также содержащих большое количество жира. Повышенное потребление жира с пищей коррелирует с высоким уровнем инсулина натощак независимо от массы тела. Низкокалорийная пища - это продукты с низким содержанием жира и легкоусвояемых углеводов. Пища должна быть богата растительной клетчаткой. Это различные виды капусты, морковь, редис, зеленая фасоль, брюква, болгарский перец, баклажаны и др., несладкие фрукты. Следует употреблять нежирные сорта мяса, рыбы в отварном, запеченном и тушеном виде, но не жареном. Многие больные значительно увеличивают долю растительного масла в суточном рационе, чего нельзя делать, ибо оно также калорийно, как и животный жир. Исследование по профилактике диабета (Diabetes Prevention Study) показало, что даже умеренное уменьшение массы тела у больных с НТГ может значительно уменьшить процент ее перехода в СД. Среди существующего арсенала антидиабетических средств наибольший интерес в плане возможного использования с целью профилактики СД типа 2 представляет метформин. Интерес к метформину сильно возрос после публикации результатов UKPDS в 1998 г., показавших, что в отличие от других сахароснижающих препаратов (глибенкламид, хлорпропамид, инсулин) лишь прием метформина приводил к снижению риска сосудистых осложнений СД на 32%, смертности, связанной с СД, на 42%, общей смертности на 36%, инфаркта миокарда на 39%, инсульта на 41%. Кроме того, применение метформина снизило число приступов стенокардии и острых нарушений мозгового кровообращения. Основным механизмом действия метформина является повышение чувствительности периферических тканей к инсулину и как естественное следствие этого подавление продукции глюкозы печенью, повышение поглощения глюкозы мышечной тканью, снижение гликемии натощак. Объяснением такого положительного эффекта метформина у больных СД типа 2 является его влияние на основное звено патогенеза болезни. Учитывая тот факт, что инсулинорезистентность является основной причиной снижения секреции инсулина и проявляется задолго до манифестации СД типа 2 (рис. 3), для их предупреждения логичным является попытка использования препаратов с периферическим эффектом. Наиболее привлекательным, учитывая доступность, многолетний опыт применения в лечении диабета, положительное влияние на липидный профиль, уменьшение массы тела, наличие таблетированной дозы 1000 мг, является метформин. Из рис. 3 видно, что инсулинорезистентность присутствует на всех этапах нарушения углеводного обмена. В плацебо-контролируемом рандомизированном сравнительном исследовании по профилактике СД типа 2 (DPP) изучали влияние стандартного изменения образа жизни, интенсивного изменения образа жизни и метформина на частоту перехода НТГ в СД типа 2. В исследование длительностью 2 года 8 мес были включены 3234 участника, разделенных на 3 группы. Всем участникам исследования было предписано изменение образа жизни, но одной группе назначено интенсивное изменение образа жизни, а двум другим, рандомизированным на плацебо-контролируемое исследование метформина, - стандарное. Препаратом выбора, так же как и в исследовании UKPDS, был избран метформин в дозе 850 мг 2 раза в сутки. Сравнительные результаты, представленные на рис. 4, свидетельствуют о большей эффективности интенсивного изменения образа жизни по сравнению даже с лечением метформином. Риск снижения прогрессирования НТГ в СД типа 2 в группе интенсивного изменения образа жизни составил 58%. Однако следует учитывать, что интенсивное изменение образа жизни требует очень больших усилий, которые не могут выдержать подавляющее большинство больных. Пациенты, рандомизированные в эту группу, имели индивидуального тренера, 150 мин бесплатных еженедельных занятий в тренажерном зале, расписанные по времени занятия, способствующие поддержанию у них мотивации на соблюдение предписанного режима в ходе всего периода исследования. По сравнению же с группой, рандомизированной на стандартное изменение образа жизни и принимающей плацебо, положительный эффект метформина по снижению риска прогрессирования НТГ в СД типа 2 составил 31%. Метформин за долгие годы применения в клинической практике продемонстрировал высокую безопасность, обусловленную наличием в структуре двух метильных групп в положении N1, препятствующих образованию циклической структуры. Отсутствие длинных гидрофобных боковых цепей ограничивает способность к связыванию с клеточной мембраной и активное накопление внутри клетки, чем обусловлена низкая вероятность лактацидоза. В таблице представлены случаи развития лактацидоза при использовании метформина. На основании данных таблицы можно сделать вывод о том, что метформин при отсутствии противопоказаний к нему абсолютно безопасное средство. На развитие лактацидоза не влияют ни длительность лечения, ни дозировка препарата, ни возраст, ни пол. Противопоказаниями для назначения метформина являются: выраженная почечная недостаточность, выраженная печеночная недостаточность, гипоксия любой этиологии, алкоголизм. Следует воздержаться от назначения препарата в период беременности. Заключение Учитывая, что СД типа 2 в настоящее время является неизлечимым заболеванием и тяжелым экономическим бременем для любого государства и семьи, причиной ранней инвалидизации людей трудоспособного возраста и высокой летальности, крайне актуальным становится изыскание путей профилактики или отсрочки его развития. За последнее десятилетие были предприняты несколько многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых наряду со стандартным или интенсивным изменением образа жизни использовали и лекарственные средства (акарбоза, метформин). Продолжаются исследования и с другими препаратами. Наиболее часто в разных исследованиях использован метформин из-за своего механизма действия, безопасности, продемонстрированной высокой эффективности при лечении СД типа 2. Метформин в дозе 850 мг 2 раза в сутки применен в исследовании DPP (Diabetes Prevention Program) и показал высокую эффективность в профилактике СД типа 2. По сравнению с группой плацебо в группе метформина снижение риска перехода НТГ в СД типа 2 составило 31%. Метформин - безопасное и эффективное лекарственное средство для длительного применения пациентами с НТГ с целью предупреждения или отсрочки развития СД типа 2.