Vrozhdennyy gipotireoz: diagnostika, profilaktika i lechenie mental'nykh narusheniy

Abstract

Врожденный гипотиреоз (ВГ) - тяжелое инвалидизирующее заболевание, обусловленное снижением функциональной активности щитовидной железы (ЩЖ), т.е. дефицитом тиреоидных гормонов (ТГ). В связи с этим больные с первых дней жизни нуждаются в заместительной терапии ТГ. В отсутствие таковой у детей нарушается формирование ментальных функций, процессов роста и развития, становление и регуляция репродуктивной функции, формируются тяжелые метаболические нарушения. Данное обстоятельство диктует необходимость своевременной диагностики и терапии заболевания. Это стало возможным в связи с внедрением в практику здравоохранениявсеобщего скрининга новорожденных на гипотиреоз.

Full Text

Врожденный гипотиреоз (ВГ) - тяжелое инвалидизирующее заболевание, обусловленное снижением функциональной активности щитовидной железы (ЩЖ), т.е. дефицитом тиреоидных гормонов (ТГ). В связи с этим больные с первых дней жизни нуждаются в заместительной терапии ТГ. В отсутствие таковой у детей нарушается формирование ментальных функций, процессов роста и развития, становление и регуляция репродуктивной функции, формируются тяжелые метаболические нарушения. Данное обстоятельство диктует необходимость своевременной диагностики и терапии заболевания. Это стало возможным в связи с внедрением в практику здравоохранения всеобщего скрининга новорожденных на гипотиреоз. К сожалению, из-за несоблюдения в некоторых регионах страны правил проведения скрининга все еще имеются случаи поздней диагностики заболевания и несвоевременного назначения заместительной гормональной терапии. Самым тяжелым и некорригируемым последствием данного обстоятельства для больных ВГ является потеря интеллекта. Частота ВГ составляет в среднем 1 больной на 4000 новорожденных. В регионах зобной эндемии частота заболевания может быть выше и четко коррелирует с тяжестью эндемии. Наиболее часто причиной ВГ является первичное нарушение функции ЩЖ в результате дефекта органогенеза (дисгенезия, дисэмбриогенез) или дефекта синтеза гормонов (дисгормоногенез) ЩЖ - первичный гипотиреоз. Значительно реже (не более 5% случаев) причиной врожденного нарушения функции ЩЖ вторичного характера является врожденный дефект гипоталамо- гипофизарной патологии - вторичный гипотиреоз. Дисэмбриогенез (ДЭГ) - аплазия, гипоплазия, дистопия - ЩЖ, по нашим данным, в Московской популяции среди больных первичным ВГ встречается в 73% случаев. В основном дисгенезия ЩЖ представлена дистопией (76%) лингвальной локализации, реже - аплазией (15%) и гипоплазией (9%). Врожденная ферментопатия, определяющая нарушение синтеза ТГ, - дисгормоногенез (ДГГ), по нашим данным, составляет - 27%. Наиболее частой причиной ДГГ является аномальный тиреоглобулин (40%) и дефект тиреоидной пероксидазы (30%), реже - дефект синтеза натрий-йодного симпортера (20%) и дефект синтеза тиреоглобулина (10%). Эти данные в основном согласуются с данными литературы о распространенности вариантов первичного ВГ в других странах (Н.М.Швора, 2004). Причины формирования дефектов гормоногенеза ЩЖ, а также синдромальных форм ВГ (синдром Дауна, Пендреда, Бафорта и др.) хорошо известны - определены мутации генов, ответственных за формирование клиники этих заболеваний. В настоящее время уточняется этиология форм ВГ, обусловленных ДЭГ ЩЖ. Так, обнаружены мутации генов РАХ-8, ТТF-2 и др., которые вызывают аномалии развития не только ЩЖ, но и других органов и систем. По нашим данным, именно у больных с дисгенезией ЩЖ врожденные пороки развития сердца и сочетание малых аномалий сердца (трех и более) встречаются в 3 раза чаще, чем в общей популяции. ВГ характеризуется, как правило, тяжелым течением заболевания и чрезвычайно широким спектром симптомов. Тяжесть течения ВГ и степень инвалидизации пациента определяет в первую очередь наличие у него достаточно серьезных ментальных нарушений, вплоть до дебильности, и нарушений процессов роста. Помимо того, в любом возрасте у больного с любой формой гипотиреоза имеют место выраженные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (брадикардия, низкое пульсовое давление), гиперлипидемия и в связи с этим акселерация атеросклероза и атеросклеротических заболеваний, склонность к отекам, сухость кожных покровов, снижение иммунитета, нарушение репродуктивной функции и др. Такое многообразие симптомов заболевания обусловлено очень широким спектром действия ТГ. В течение всей жизни они обеспечивают организм энергией и поддерживают высокий уровень функциональной активности практически всех органов и систем человека. Однако особенность действия этих гормонов, их уникальность определяются прежде всего тем, что они обеспечивают формирование, созревание и дальнейшее развитие организма. ТГ принимают непосредственное участие в процессах эмбрио- и органогенеза. Особенно важна роль ТГ в формировании мозга. В эмбриональном периоде развития ТГ обеспечивают процессы нейрогенеза, в том числе кортикального, и миграции нейроцитов, т.е. активно участвуют в формировании основных структур мозга, определяющих важнейшие церебральные функции человека. Фактически в этот период развития закладываются основы интеллектуальных возможностей человека в будущем. В эти же сроки под влиянием ТГ дифференцируется улитка, т.е. формируются слух и те церебральные структуры, которые отвечают за моторные функции человека. В силу этого выраженный дефицит ТГ в данный период внутриутробной жизни может быть причиной формирования классического варианта неврологического кретинизма, характеризующегося значительным дефектом интеллектуального развития, сенсоневральной глухотой (и немотой) и тяжелыми моторными нарушениями. Менее выраженный дефицит гормонов приводит к развитию более легких психомоторных нарушений, тугоухости и дизартрии. Хорошо известно, что ЩЖ плода начинает активно функционировать лишь со второй половины беременности. Из этого следует, что такой важный для человека тиреоидный эффект в первой половине беременности, определяющий формирование и функционирование важнейших отделов мозга, целиком зависит от уровня ТГ у матери, т.е. степени активности ее ЩЖ. Наши данные, и это согласуется с данными большинства других авторов, свидетельствуют о том, что в регионах зобной эндемии (а в нашей стране в большинстве регионов регистрируется зобная эндемия) у многих женщин во время беременности имеет место асимптоматическая гипотироксинемия, которая может быть причиной снижения ментальных функций у потомства. Распространенность и тяжесть гипотироксинемии у беременных четко коррелируют с тяжестью зобной эндемии в регионе. Итак, дефицит ТГ на этом этапе формирования плода резко ухудшает процессы дифференциации мозга, приостанавливает его развитие. Более того, мозг подвергается дегенеративным процессам, изменяется его архитектоника, уменьшаются размеры. Эти процессы необратимы: введение тироксина женщинам на более поздних сроках беременности не ликвидирует дефекты развития плода, возникшие на ранних сроках гестации по причине материнской гипотироксинемии. В то же время в регионах зобной эндемии можно успешно предупредить развитие этих состояний назначением до наступления беременности йодсодержащих препаратов. Во второй половине беременности и в ранние сроки неонатального периода также происходят очень важные для развития мозга процессы - синаптогенез и миелинизация нервных волокон. Именно эти процессы позволяют сформировать проводящую систему центральной нервной системы (ЦНС), ассоциативные связи и у человека - способность к абстрактному мышлению. Миелинизация нервных волокон также происходит при обязательном и активном участии ТГ. В этот период внутриутробной жизни фетальная ЩЖ уже способна синтезировать адекватные количества ТГ. Следовательно, процесс миелинизации происходит под контролем собственных гормонов плода. Снижение функциональной активности ЩЖ плода, т.е. дефицит ТГ на этом этапе развития (врожденный гипотиреоз), приводит к нарушению процесса миелинизации и значительному снижению интеллектуальных возможностей больного. Однако благодаря тому, что миелинизация продолжается и в неонатальном периоде жизни, своевременное выявление и лечение ВГ могут полностью нормализовать процесс интеллектуального развития ребенка. На протяжении всей последующей постнатальной жизни ТГ продолжают оказывать существенное влияние на функциональное состояние мозга. Повышая уровень обменных процессов, усиливая энергетический обмен, прессорный катехоламиновый эффект, ТГ активизируют функциональную активность ЦНС, внимание, память и тем самым - интеллектуальную работоспособность, способность к обучению. Таким образом, ТГ играют существенную роль в формировании интеллекта человека: весь период внутриутробной и ранней неонатальной жизни ТГ активно формируют структуры мозга, ответственные за интеллектуальный потенциал человека, а в течение всей последующей жизни - активно контролируют его интеллектуальную работоспособность, способность к обучению. Дефицит ТГ на любом этапе этого ответственного периода жизни способен нарушить процесс формирования интеллекта. Дефицит гормонов в первой половине беременности (материнская гипотироксинемия) будет способствовать развитию необратимых изменений интеллекта и других симптомов неврологического кретинизма. У больных ВГ дефицит ТГ имеет место во второй половине беременности, т.е. на этапе миелинизации ЦНС. Следовательно, основной причиной снижения интеллекта при данном заболевании является нарушение процесса внутриутробной миелинизации. Ранний старт терапии и адекватная доза левотироксина позволят в постнатальном периоде жизни ликвидировать последствия этих нарушений. Итак, наиболее важной мерой профилактики тяжелых ментальных нарушений у больных ВГ является ранняя диагностика заболевания с целью раннего начала заместительной гормональной терапии. Задача ранней диагностики данного заболевания усложняется тем, что у подавляющего большинства больных в неонатальном периоде классических симптомов гипотиреоза нет. Предполагают, что при снижении функциональной активности фетальной ЩЖ материнские ТГ в этот период жизни плода могут осуществлять некоторый протекторный эффект, уменьшая выраженность клинических симптомов заболевания к моменту рождения. Очевидные симптомы заболевания появляются значительно позже: в конце первого или даже на втором году жизни. Клинические симптомы, позволяющие заподозрить гипотиреоз в неонатальном периоде жизни, встречаются не более чем у 5% детей. К ним относятся характерная конфигурация лицевого черепа (широко расставленные глаза, резко запавшая переносица), макроглоссия, отечность, пролонгированная желтуха, вздутый живот и пупочная грыжа, увеличение размеров родничков. Ни один из этих симтомов не является патогномоничным для ВГ. В связи с этим обстоятельством диагноз заболевания в доскрининговый период устанавливался, как правило, достаточно поздно и проводимое лечение уже не улучшало интеллектуальных возможностей ребенка. Учитывая высокую распространенность врожденного гипотиреоза и тяжелые последствия поздней терапии заболевания, на территории России внедрена программа скрининга новорожденных на гипотиреоз. Данная программа предусматривает исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) у всех новорожденных. Известно, что на современном уровне наших возможностей повышение уровня этого гормона является самым точным подтверждением диагноза первичного гипотиреоза. У здоровых детей в послеродовом периоде уровень ТТГ превышает привычные нормативные показатели (адаптивная реакция на стресс) и только к 3-5-му дню жизни его уровень достигает нормальных значений. В эти дни уровень ТТГ не превышает 20 мЕд/л. В связи с этим обстоятельством декретированными сроками забора крови определены 4-5-й день после родов (ТТГ-1). В тех случаях, когда уровень ТТГ в эти дни оказывается выше указанных значений, следует заподозрить ВГ. У подавляющего большинства новорожденных при заборе крови в эти декретированные сроки уровень ТТГ-1 оказывается в пределах нормальных величин и, следовательно, диагноз ВГ исключается. При уровне ТТГ-1 в пределах 20-50 мЕд/л, когда есть основание заподозрить ВГ, проводится второй этап исследования (ТТГ-2) на повторном бланке с высушенной капиллярной кровью (ретест). У здоровых детей с нормальной функцией ЩЖ уровень ТТГ к этому сроку, как правило, нормализуется, следовательно, для этих детей скрининг закончен. В случае повышенного уровня ТТГ на ретесте ребенок направляется к эндокринологу на третий этап исследования. Дети с уровнем ТТГ-1 выше 50 мЕд/л и тем более выше 100 мЕд/л сразу, минуя этап ретестирования, направляются на третий этап исследования, так как именно у этих детей примерно в 90% случаев подтверждается диагноз ВГ. Таким образом формируется группа детей с наиболее высоким риском по ВГ. Всем детям этой группы срочно проводится исследование уровня ТТГ и свободного тироксина в сыворотке крови. В случае повышенного уровня ТТГ и низкого уровня свободного Т4 срочно назначается лечение левотироксином. По нашим данным, в Москве в доскрининговый период средний срок постановки диагноза ВГ приходился на конец первого года жизни, а после его внедрения - на второй месяц жизни. К сожалению, и при проведении скрининга нередко встречаются случаи достаточно поздней диагностики заболевания. Задержка постановки диагноза ВГ при проведении скрининга возникает по целому ряду причин. В большинстве случаев эти причины чисто организационного характера и, как правило, обусловлены низкой информированностью лиц, участвующих в проведении скрининга, и родителей детей, которым проводится скрининг. Многие из них не ожидают (потому что не информированы) серьезных последствий поздней диагностики заболевания и несвоевременного лечения и потому не мотивированы на скорейшее прохождение больными всех этапов скрининга. Суммируя наиболее частые ошибки при проведении скрининга, можно представить их следующим образом. Ранняя выписка ребенка из родильного дома. При этом возможно 2 варианта ошибок. В первом случае ребенок выписывается без забора крови, т.е. он не включается в программу скрининга. Во втором - у него до выписки производится забор крови, но в более ранние сроки, когда, как известно, уровень ТТГ значительно более высок. Следовательно, при оценке результатов исследования, если не будет произведена соответствующая коррекция нормативов ТТГ с учетом дня забора крови, будет заподозрен гипотиреоз и потребуется дополнительное обследование. Перевод ребенка до 4-го дня жизни по тяжести состояния в отделение патологии новорожденных без рекомендации обязательного проведения скрининга в декретированные сроки. Известно, что именно у этих детей в дальнейшем наиболее часто выявляется ВГ. Вполне вероятно, что наличие у пациента тяжелой формы ВГ и является причиной тяжелого состояния данного пациента с момента рождения. Следовательно, именно этот ребенок нуждается в скорейшем установлении диагноза и назначения препаратов левотироксина. Позднее поступление бланка с высушенной кровью из родильного дома в лабораторию. Практика показывает, что в большинстве случаев это является результатом плохо продуманной организации системы доставки бланка. Чаще всего это обусловлено низким уровнем информированности людей, отвечающих за этот процесс, о тяжелых последствиях для ребенка задержек с получением данных о результатах исследования. Безусловно, в некоторых регионах страны лаборатории находятся на значительном расстоянии от мест забора крови. В этом случае необходимо ставить вопрос об организации лаборатории в местах, доступных для доставки бланков в необходимые сроки. Иначе смысла в проведении скрининга нет (диагноз устанавливается слишком поздно) и огромные финансовые затраты на проведение скрининга не оправдываются. Сложный механизм поиска ребенка с патологическим уровнем ТТГ и затягивание в связи с этим сроков проведения ретеста. Чаще всего это обусловлено тем, что данные о проживании ребенка находятся в родильном доме и достаточно часто не соответствуют истинному месту проживания ребенка. В связи с этим мы неоднократно ставили вопрос о необходимости иметь данные о месте проживания ребенка в первичном бланке. В этом случае сотрудники лаборатории могут срочно оповестить родителей о необходимости незамедлительного проведения ретеста. Низкий уровень информированности родителей о сути скрининга на ВГ и возможных последствиях поздней диагностики заболевания нередко является причиной поздней постановки диагноза из-за несвоевременной явки на процедуру проведения ретеста или к эндокринологу. В связи с этим оптимизация системы скрининга должна предусматривать организацию системы информированности беременных женщин и рожениц о цели проведения скрининга на гипотиреоз и роли родителей в этом процессе. Итак, четкое выполнение всех этапов скрининговой программы позволяет обеспечить своевременную диагностику ВГ и, что чрезвычайно важно, своевременно начать терапию. Известно, что современный уровень наших возможностей позволяет в подавляющем большинстве случаев гарантировать нормальное интеллектуальное развитие ребенка с ВГ только при условии ранней терапии заболевания. Так, психологическое тестирование двух групп московских детей с ВГ, диагноз которым был установлен в “доскрининговый” или “скрининговый” периоды, выявило значительную разницу их умственного развития. У “скрининговых” детей задержка умственного развития и умственная отсталость встречались соответственно в 2-7 раз реже, чем у “доскрининговых” детей. Дальнейшее тестирование “скрининговых” детей, разделенных на группы в зависимости от сроков постановки диагноза, показало, что нормальный интеллектуальный уровень (в среднем выше 90 балов по шкале IQ) имеют дети, лечение которым было начато до 30-го дня жизни. При этом достаточно высокий уровень (125 баллов) был определен лишь у девочки, лечение которой было начато на 10-й день жизни. У остальных детей из этой группы лечение было начато не ранее 19-го дня, при этом у 18% из них имела место легкая задержка умственного развития - пограничная интеллектуальная недостаточность. У детей, лечение которым было начато на втором месяце жизни и позже, средний уровень IQ был ниже 90 баллов, и ментальные нарушения имели уже более половины из них. Таким образом, наши данные в очередной раз доказывают, что ранняя диагностика и максимально ранний старт заместительной гормональной терапии (не позднее первых 2 нед жизни) имеют решающее значение в профилактике ментальных нарушений у больных ВГ (Н.А.Филимонова, 2004). В то же время заместительная гормональная терапия у больных ВГ подразумевает не только раннее начало терапии, но и адекватный уровень гормонов в организме человека на протяжении всей его жизни. В этом плане очень важны и стартовая доза препарата, позволяющая максимально быстро достичь адекватного уровня гормона, и доза препарата, позволяющая поддерживать адекватный уровень гормона на протяжении всей последующей жизни. В настоящее время рекомендуемая стартовая доза препарата составляет 10-15 мкг/кг/день, в прежние годы она составляла 8-10 мкг/кг/день. Неоднократно доказано преимущество более высокой стартовой дозы, прежде всего в плане профилактики ментальных нарушений. Именно на этой дозе препарата максимально быстро достигается адекватный уровень компенсации заболевания: уровень тироксина в сыворотке крови больных достигает нормальных значений в течение ближайших 2 нед, а уровень ТТГ нормализуется в течение месяца. Предлагаемый в настоящее время широкий ассортимент препаратов тиреоидных гормонов различных дозировок (25-150 мг) значительно облегчает процесс лечения заболевания, особенно у детей младшего возраста. В дальнейшем доза препарата подбирается под контролем клиники (эутиреоидное состояние) и уровня гормонов в крови (свободный тироксин и ТТГ). Контроль адекватности дозы проводится по уровню гормонов в крови ежеквартально. На сегодняшний день нормальный уровень ТТГ соответствует 0,5-2,0 мЕд/л. К сожалению, практика показывает, что нередко со временем уровень контроля адекватности лечения по разным причинам снижается: препараты принимаются нерегулярно, редко контролируется гормональный профиль и, следовательно, адекватность дозы препарата. Учитывая существенную роль ТГ в постнатальном развитии мозга и контроле функциональной активности ЦНС в течение всей жизни, вполне логично ожидать, что плохая компенсация заболевания будет ухудшать ментальные функции больного ВГ. Так, доказано, что на фоне плохо проводимого контроля заболевания у пациентов ухудшается способность концентрировать внимание, снижается память и как следствие возникают трудности с обучением. Возможно, именно низким уровнем контроля заболевания и можно объяснить трудности с обучением в школе, которые возникают у многих больных ВГ. В связи с этим следует признать контроль адекватности терапии очень важным фактором в достижении нормального интеллектуального уровня у ребенка с ВГ. В то же время наряду с данными, подтверждающими значительное улучшение прогноза в плане ментальных функций у больных ВГ на фоне проведения скрининга, стали появляться сообщения о повышенном риске нейрокогнитивных нарушений у детей с данной патологией. Примерно у 10-15% детей с достаточно ранним началом терапии и последующим адекватным лечением выявляются нарушения психомоторного развития. Наиболее часто поражаются визуальные и сенсомоторные функции, память, внимание, нередко имеет место сенсоневральная тугоухость, дизартрия, позднее возникают трудности с обучением, снижается качество жизни. Более того, бытует мнение, что дети с ВГ даже на фоне адекватной терапии и с нормальным уровнем психомоторного развития все же не достигают генетически заложенного интеллектуального потенциала. Для успешной реабилитации больных чрезвычайно важно знать причину и механизм подобных нарушений. Безусловно, нельзя исключить у этих больных погрешности в проведении заместительной гормональной терапии (поздний старт терапии, более низкая стартовая доза и/или плохой контроль адекватности терапии в последующие годы) или наличия других, экстратиреоидных, причин (низкий соцально-экономический статус семьи, низкий уровень IQ у родителей). Однако логично предположить возможность у больных ВГ, особенно проживающих в регионах зобной эндемии, дополнительного повреждения церебральных функций в эмбриональном периоде жизни по причине материнской гипотироксинемии. В силу этого у подобных больных нарушается не только процесс миелинизации, но и кортикальный нейрогенез. Подтверждают эти наши предположения данные по Москве о достаточно высокой частоте отдельных элементов неврологического кретинизма у больных ВГ. Так, патологические рефлексы встречались у них в 44% случаев, нейросенсорный компонент тугоухости - в 36%, косоглазие - в 17%, дизартрия - в 11%, атаксия - в 5%, мышечный гипертонус - в 3%. С наибольшей частотой подобные нарушения наблюдаются именно у детей с задержкой интеллектуального развития (Н.А.Филимонова, 2004). Последствия дефекта кортикального нейрогенеза, как известно, в постнатальном периоде жизни восстановить невозможно. Однако можно предупредить развитие материнской гипотироксинемии назначением женщине фертильного возраста, проживающей в регионе йодного дефицита, йодсодержащих препаратов (йодиды) или, при наличии у нее зоба и асимптоматической гипотироксинемии, - тироксина. Таким образом можно значительно улучшить прогноз метальных функций у больных ВГ в регионах зобной эндемии. Хорошо известен факт более тяжелого течения беременности и родов у женщин, родивших ребенка с ВГ: тяжелые гестозы во время беременности, отслоение плаценты, кровотечение во время родов, дети чаще рождаются в асфиксии, требующей реанимационных мероприятий. Безусловно, все эти факторы, особенно асфиксия в родах, усугубляют тяжесть поражения ЦНС, возникшего по причине внутриутробного дефицита ТГ у больных ВГ, и способствуют формированию у них гипоксически-травматической энцефалопатии. Наши данные подтверждают этот факт. Так, у больных ВГ с задержкой интеллектуального развития достоверно чаще (в 3 и 2 раза соответственно) в анамнезе фиксируется осложненный пренатальный фон (токсикоз 2-й половины беременности) и асфиксия в родах. Таким образом, у части детей с ВГ может иметь место сочетанное поражение ЦНС (нарушение процессов нейрогенеза, миелинизации и гипоксически-травматическая энцефалопатия), что значительно ухудшает интеллектуальные возможности больных и создает дополнительные трудности при их реабилитации. Самая частая проблема, с которой сталкиваются дети и их родители, - трудности при обучении в школе. В этих случаях помимо адекватной заместительной гормональной терапии требуется своевременное выявление сопутствующей патологии, ухудшающей ментальные функции, и проведение дополнительного корригирующего лечения. С целью реабилитации и лучшей адаптации в обществе больные ВГ должны в течение всей жизни находиться под диспансерном наблюдении. Помимо эндокринолога больной должен наблюдаться психоневрологом и, при необходимости, психологом, сурдологом, логопедом, окулистом. Большинство детей с ВГ нуждаются в прохождении специальной подготовки к обучению в школе. В заключение следует еще раз подчеркнуть, что возможность максимально полной адаптации больных ВГ в обществе определяется следующими факторами. Постоянный контроль системы скрининга. Максимально раннее начало терапии (не позднее первых 2 нед жизни). Стартовая доза препаратов левотироксина не менее 10-15 мкг/кг/день. Адекватность заместительной гормональной терапии на всех этапах жизни больного. Адекватность дозы препарата определяется по уровню тиреотропного гормона в крови. Контроль гормонального профиля - ежеквартально. Своевременное выявление и лечение сопутствующей патологии.