Zamestitel'naya gormonal'naya terapiya klimaktericheskikh rasstroystv u zhenshchin v postmenopauze, stradayushchikh gipertonicheskoy bolezn'yu

Full Text

В настоящее время наиболее эффективным методом терапии климактерических расстройств признана заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Доказано, что ЗГТ улучшает качество жизни женщин, устраняет проявления климактерического синдрома и урогенитальной атрофии, улучшает сон, благоприятно влияет на когнитивные функции, препятствует потере костной массы. С другой стороны, применение препаратов женских половых гормонов - эстрогенов и гестагенов - требует тщательной оценки противопоказаний и соотношения польза/риск индивидуально для каждой женщины. Одним из наиболее дискуссионных вопросов в этой области является влияние ЗГТ на факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Эпидемиологические исследования показали, что ЗГТ, начатая в период пременопаузы, уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 20-50%. Исследования, проведенные у женщин в постменопаузе, уже имеющих ишемическую болезнь сердца (ИБС) и гипертоническую болезнь (ГБ), выявили, что ЗГТ с использованием конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона не является эффективной для первичной и вторичной профилактики инфаркта и инсульта. При этом в настоящее время очевидно, что влияние различных препаратов для ЗГТ на сердечно-сосудистую систему зависит от вида и свойств эстрогенного и гестагенного компонентов, и поэтому данные исследования WHI не могут быть перенесены на все препараты ЗГТ. Женщины в постменопаузе представляют группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Во многих клинических исследованиях продемонстрировано, что после наступления менопаузы на фоне прекращения продукции эстрогенов развиваются изменения сосудистой реактивности: снижается продукция простациклина, повышается уровень эндотелина и нарушаются механизмы эндотелийзависимого тонуса сосудов [1-3]. В последние годы получены данные, касающиеся прямого и непрямого влияния эстрогенов на функцию и структуру сосудов. Открыты специфические эстрогеновые рецепторы в клетках сосудистой стенки и сердечной мышце [4, 5]. Установлено, что применение эстрогенов у женщин с нормальными показателями артериального давления (АД) в перименопаузе защищает их от возрастных изменений функции эндотелия, восстанавливает механизм эндотелийзависимой вазодилатации и увеличивает содержание оксида азота в сосудистой стенке [6]. Вместе с тем данные о влиянии эстрогенов на функцию эндотелия у женщин в постменопаузе с различными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний противоречивы [7-9]. На состояние сосудистой стенки и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний существенное влияние оказывают также синтетические гестагены, входящие в состав препаратов. При наличии у женщины матки гестаген необходим для защиты эндометрия от пролиферативного влияния эстрогена. При этом синтетические гестагены могут изменять сердечно-сосудистые эффекты эстрогенов, так как сами влияют на углеводный и липидный обмен и сосудистый тонус. Характер этого влияния различен у разных гестагенов и зависит от их фармакологических свойств (см. таблицу). Гестагены с остаточной андрогенностью уменьшают благоприятное влияние эстрогенов на липидный профиль крови и ухудшают толерантность к углеводам. Поэтому для длительной ЗГТ рекомендуется использовать гестагены без андрогенных свойств, которые являются "метаболически нейтральными". Влияние гестагенов на сосудистую стенку изучено недостаточно. Имеются данные о том, что прогестерон, медроксипрогестерон, 3- кетодезогестрел стимулируют тромбинзависимую вазоконстрикцию и, таким образом, препятствуют сосудорасширяющему действию эстрадиола. Многие гестагены (в том числе естественный прогестерон) оказывают антиэстрогенный эффект, снижая концентрацию рецепторов к эстрогенам в органах-мишенях и ингибируя действие эстрогенов на молекулярном уровне ("down-regulation"). Обсуждается, что такие гестагены также могут уменьшать сосудорасширяющее действие эстрадиола, которое обусловлено его взаимодействием с эстрогенными рецепторами интимы сосудов. Очевидно, что выбор гормонального препарата для терапии климактерических расстройств в постменопаузе должен проводиться с учетом его потенциального влияния на факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. С этих позиций интересным представляется комбинированный эстроген-гестагенный препарат с антиандрогенным эффектом "Климодиен" (Сlimodien; 28 драже, 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста в каждом драже). В европейских странах, в частности в Германии, климодиен применяется в клинической практике с 1996 г., а в России - с 2002 г. Эстрогенным компонентом климодиена является эстрадиол в форме валерата, преимуществом которого является более стабильная биодоступность при применении per os, чем у микронизированного 17-эстрадиола. При всасывании остаток валериановой кислоты отщепляется в стенке кишечника; в системный кровоток поступает 17-эстрадиол (2 мг эстрадиола валерата примерно соответствуют 1,53 мг эстрадиола). Таким образом, климодиен содержит низкую дозу натурального эстрогена, необходимую и достаточную для женщин в постменопаузе. Гестагенным компонентом климодиена является диеногест - уникальный гестаген нового класса, объединяющий преимущества 19- норстероидов и прогестерона ("гибридный"). Диеногест оказывает сильное антипролиферативное влияние на эндометрий, что обеспечивает полноценную защиту от гиперплазии. Диеногест не имеет остаточной андрогенности и является "метаболически нейтральным", не нарушает углеводный и липидный обмен. Более того, благодаря антиандрогенному эффекту диеногест усиливает благоприятное влияние эстрадиола на липидный профиль крови. С точки зрения долговременной безопасности преимуществами диеногеста является то, что он оказывает антипролиферативное влияние на эпителий молочной железы и не нарушает окислительный метаболизм в печени. Доклинические и клинические исследования доказали отсутствие у диеногеста антиэстрогенной активности [10], что является важным преимуществом при назначении климодиена для лечения менопаузальных симптомов и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Цель нашего исследования: оценить влияние препарата "Климодиен" на выраженность климактерических расстройств и функцию эндотелия у женщин в постменопаузе, страдающих ГБ. Материалы и методы Обследованы 30 женщин в возрасте 45-57 лет (средний возраст 52,1±1 год) с менопаузальным синдромом, страдающих ГБ. Продолжительность менопаузы на момент исследования составила от 2 до 8 лет. Средний возраст наступления менопаузы 47,2±0,7 года, средняя длительность ее 4,3±1 год. У 5 пациенток менопауза наступила в возрасте до 45 лет. Фармакологический профиль синтетических гестагенов Гестаген Эффекты гестагенны антиэстрогенн анд й ый й рогенны антиан ый Прогестерон + + + +/- Ципротерона ацетат + + - + Дидрогестерон + + - - Медроксипрогестеро + на ацетат + (+) + Норэтистерона + ацетат + + - Левоноргестрел + + + - Тиболон + - + - Диеногест + - - + дрогенн Дроспиренон + - - + Рис. 1. Динамика индекса Куппермана у женщин с ГБ в постменопаузе до и на фоне лечения климодиеном. Рис. 2. Динамика самооценки в баллах у женщин с ГБ в постменопаузе до и на фоне лечения климодиеном. Рис. 3. Динамика эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой функции эндотелия у женщин c ГБ в постменопаузе до и на фоне лечения климодиеном. а - в группе с исходно нарушенной функцией эндотелия (группа 1); б - в группе с исходно ненарушенной функцией (группа 2). Рис. 4. Динамика показателя дисфункции эндотелия у женщин c ГБ в постменопаузе до и на фоне лечения климодиеном. ГБ I стадии диагностирована у 19 пациенток, II стадии - у 11. Средняя длительность заболевания составила 2,8±0,78 года. Средние показатели систолического АД 153,2±4,97 мм рт. ст., диастолического - 95,7±1,9 мм рт. ст. Индекс массы тела (ИМТ), являющийся одним из объективных показателей тяжести метаболического постменопаузального синдрома и риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, равнялся в среднем 28,44±2,13 кг/м2. Нормальные показатели - до 25 кг/м2 - были отмечены лишь у 12 (40%) пациенток, у остальных этот показатель превышал 26 кг/м2, в том числе у 13 (43,33%) больных составлял 26-30 кг/м2, у 5 (13,3%) - 30-40 кг/м2. Причем у 4 из этих 5 пациенток с наиболее высоким ИМТ отмечено более раннее начало менопаузы (44,4±1,2 года). Гипертрофия левого желудочка по данным ЭхоКГ выявлена у 3 женщин. У 24 женщин показатели холестерина сыворотки крови были в норме. Уровень холестерина выше 5,2 ммоль/л зарегистрирован у 6 пациенток. Среднее значение этого показателя составило 5,21±0,35 ммоль/л. Содержание эстрадиола в периферической крови колебалось от 11,4 до 84 пмоль/л, в среднем 36,51±2,50 пмоль/л. Степень тяжести климактерических расстройств оценивали по модифицированному менопаузальному индексу Куппермана. У 18 (60%) женщин диагностирован климактерический синдром (КС) легкой степени тяжести (18-34 балла). У 12 (40%) - отмечено среднетяжелое течение заболевания (35-50 баллов). Перед началом терапии, по истечении 3 мес и в конце исследования женщины субъективно оценивали свое состояние при помощи "Дневника наблюдения", давали оценку эффективности и переносимости препарата. Обследование проводили непосредственно перед лечением и через 6 мес приема климодиена в непрерывном режиме. Выполняли общеклиническое исследование сердечно-сосудистой системы, ЭКГ, ЭхоКГ; определяли уровни общего холестерина и 17-эстрадиола в сыворотке крови. Все женщины консультированы гинекологом (сбор анамнеза с учетом всех имеющихся противопоказаний к ЗГТ, УЗИ матки, придатков и молочных желез, онкоцитологическое исследование). Функцию эндотелия оценивали по методике D.Celermajer [11] с помощью ультразвукового аппарата "Аloka-1400" линейным датчиком с частотой 7 МГц. В режиме двухмерного сканирования измеряли диаметр плечевой артерии в покое и через 15 с после пробы с реактивной гиперемией. Эндотелийзависимую реакцию вычисляли как отношение изменения диаметра плечевой артерии после реактивной гиперемии к ее диаметру в покое. Нормальной реакцией плечевой артерии принято считать ее расширение на фоне реактивной гиперемии на 10% и более от исходного диаметра. Эндотелийнезависимый ответ изучали на фоне сублингвального приема нитроглицерина (1 доза ингаляционного аэрозоля). Вычисленную разницу между реакцией на нитроглицерин и реактивную гиперемию использовали в качестве "показателя дисфункции" [12]. Одновременно 9 из 11 больных ГБ II стадии систематически получали гипотензивную терапию энапом в дозе 5 мг/сут или атенололом 50 мг/сут, остальные больные принимали эти препараты нерегулярно. Статистическая обработка результатов включала определение корреляционной зависимости методом расчета непараметрического критерия Спирмана. Результаты исследования На фоне применения климодиена у всех пациенток отмечено исчезновение или уменьшение выраженности климактерических расстройств. У женщин с легкой степенью тяжести КС жалобы исчезали уже после 3 мес лечения климодиеном. У больных со средней степенью тяжести КС самочувствие нормализовалось через полгода терапии. Лишь у 2 из них оставались приливы незначительной интенсивности не чаще 2 раз в неделю. Снижение модифицированного менопаузального индекса произошло у всех пациенток. Его среднее значение уменьшилось в 2,5 раза через 3 мес и в 7 раз после 6 мес приема климодиена (рис. 1). Все больные отмечали хорошую переносимость климодиена. Наиболее высока была эффективность препарата по отношению к нейровегетативным и психоэмоциональным симптомам. Наблюдалось исчезновение "приливов", потливости, головокружений. У 28(93,3%) женщин улучшился сон, настроение, повысилась работоспособность. Почти у половины (42,9%) женщин, страдавших диспареунией, исчезли жалобы на эти расстройства. На рис. 2 показана динамика субъективной оценки своего состояния на фоне приема климодиена - через 3 и 6 мес после начала лечения. Эффективность препарата пациентками и врачом оценена одинаково: у 25 (83,3%) женщин климодиен был высокоэффективен, у 5 (16,7%) - эффективен (в зависимости от скорости исчезновения субъективных симптомов). После 6-месячного курса ЗГТ практически у всех женщин значительно увеличился уровень 17-эстрадиола в сыворотке крови (с 36,5 до 59,2 пмоль/л). Среднее значение этого показателя возросло на 61,2%. ИМТ достоверно за время исследования не изменился. У 28 (93,3%) женщин на фоне приема климодиена отмечено снижение показателей АД. Средние цифры систолического АД уменьшились на 12,8 мм рт. ст., а диастолического АД - на 5,6 мм рт. ст. В том числе у 24 (80%) больных АД нормализовалось. Толщина миокарда левого желудочка по данным ЭхоКГ за время исследования не изменилась. Выявлена тенденция к нормализации липидного спектра крови после 6- месячного приема препарата, что проявлялось в снижении уровня общего холестерина на 8,8% (с 5,2±1,1 до 4,7±0,9 ммоль/л). Подробно была изучена и оценена функция эндотелия сосудов. Исходно эндотелиальная дисфункция выявлена у 20 (66,7%) из 30 больных. В зависимости от наличия нарушения функции эндотелия женщины были разделены на 2 группы. Динамика показателей эндотелиальной дисфункции в 1-й группе на фоне лечения климодиеном приведена на рис. 3, а. После лечения отмечено достоверное (р<0,04) увеличение процента прироста диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (с 3,86 до 9,7%). Четкой динамики эндотелийнезависимой реакции (прироста диаметра плечевой артерии в пробе с нитроглицерином) не отмечено. Во второй группе, с исходно не нарушенной функцией эндотелия, различия прироста диаметра в обеих пробах были недостоверны (рис. 3, б). Для уточнения состояния эндотелия в каждой группе рассчитывали "показатель дисфункции". Динамика показателя эндотелиальной дисфункции представлена на рис. В общей группе среднее значение показателя дисфункции после лечения уменьшилось в 2 раза, в 1-й группе - в 2,5 раза; во 2-й группе также отмечена тенденция к снижению этого показателя на 41,92%. После лечения нарушение функции эндотелия сохранилось лишь у 7 из 20 больных 1-й группы. У 13 женщин отмечено исчезновение эндотелиальной дисфункции. Таким образом, выявлено отчетливое положительное влияние климодиена на функцию эндотелия. Установлена корреляционная зависимость между динамикой показателя дисфункции эндотелия и изменением уровня 17-эстрадиола в сыворотке крови на фоне применения ЗГТ (r=0,35; р<0,05). Кроме того, на динамику показателя дисфункции оказывает влияние снижение менопаузального индекса Куппермана (r=0,40; р<0,05) и динамика уровня систолического АД (r=0,25; р<0,05). Следовательно, ЗГТ оказывает положительный терапевтический эффект на функциональное состояние сосудов у женщин с ГБ в постменопаузе. За весь период наблюдения ни одна пациентка не отказалась от применения препарата. На фоне приема 2-го блистера препарата умеренные менструальноподобные выделения (до 5 дней) отметили 6 (20,0%) пациенток. Дополнительных назначений для прекращения кровянистых выделений не потребовалось. У 5 (16,7%) пациенток было отмечено нагрубание молочных желез во время 1-го месяца терапии климодиеном, которое самостоятельно исчезло в дальнейшем. Заключение Результаты исследования показали, что климодиен является эффективным и безопасным препаратом для лечения КС и оказывает благоприятное действие на состояние сосудистой системы у женщин с ГБ в постменопаузе.

About the authors

I. B Kovaleva

S. E Myasoedova

I. K Bogatova

E. A Bukina

References

Supplementary files