Sovremennye podkhody k povysheniyu klinicheskoy effektivnosti terapii i reabilitatsii detey, bol'nykh atopicheskim dermatitom

Full Text

Атопический дерматит (АД) – одно из наиболее распространенных кожных заболеваний, возникающее, как правило, в первый год жизни ребенка. Рост заболеваемости и увеличение расходов на лечение детей делают АД актуальной проблемой педиатрии, особенно в развитых странах. Предложено немало новых средств и методик лечения АД, однако ведущее место в комплексном лечении болезни занимает наружная терапия. Повышение ее эффективности требует дифференцированного подхода и рационального использования наружных лекарственных средств с целью терапевтического воздействия на патологический кожный процесс. Лекарственные препараты при наружном применении оказывают не только местное, но и общее действие на организм через нервно-рецепторный аппарат путем кожного всасывания. Исчезновение или уменьшение под влиянием наружной терапии проявлений АД благоприятно сказывается на общем и психоэмоциональном состоянии ребенка. Традиционно для наружной терапии применяют различные лекарственные формы: примочки, взбалтываемые смеси, пасты, кремы, мази, компрессы. Вышеперечисленные лекарственные формы, оказывая терапевтическое воздействие благодаря своим физическим свойствам, могут содержать антисептические, вяжущие средства (борная кислота, дерматол), кератопластические средства (осажденная сера, нафталан, метилурацил), редуцирующие средства (деготь, ихтиол), зудоуспокаивающие средства (ментол, димедрол) и т.д. Наиболее выраженный клинический эффект оказывают препараты, содержащие топические глюкокортикостероиды (ГКС), благодаря значительной противовоспалительной, противоаллергической, противозудной активности. В педиатрической практике отдается предпочтение негалогенизированным ГКС-препаратам последнего поколения. Они высокоэффективны и безопасны и применяются 1 раз в сутки, в том числе у детей раннего возраста. Однако при всех достоинствах топических кортикостероидов велика возможность развития местных и системных побочных явлений, особенно при неправильном их применении. К числу местных побочных эффектов наружных ГКС относятся атрофия эпидермиса и дермы, акнеформная сыпь, фолликулиты, угри, периорбитальный или периоральный дерматит, замедленное заживление ран, пурпура, телеангиэктазии и эритема, стрии, гипопигментация, гипертрихоз, усиление дерматофитной инфекции, присоединение (или усиление существующей) вторичной инфекции, контактный дерматит. Возможны, хотя и редко, системные побочные эффекты: подавление функции коры надпочечников, задержка роста, синдром Иценко–Кушинга и др. Все это существенно ограничивает возможность широкого и повсеместного применения топических кортикостероидов в детской дерматологической практике и объясняет неоднозначность мнений о целесообразности назначения препаратов этой фармакологической группы детям, а также определенную “кортикофобию” со стороны некоторых врачей и пациентов. Поэтому на основе многолетнего опыта мы можем рекомендовать только некоторые препараты из числа наружных гормональных средств [1, 2]. В этих условиях фармацевтические компании ведут поиск новых безопасных и высокоэффективных средств для местного лечения АД. Перспективным событием в терапии АД стало применение нестероидных топических иммунодепрессантов. Разработка топических ингибиторов кальциневрина началась после того, как был отмечен положительный эффект системного препарата циклоспорина А, высокоактивного ингибитора Т-клеток, при лечении экзематизированных дерматитов и псориаза. Циклоспорин А как системный иммуносупрессант применяется при многих состояниях, но как топический препарат оказался неэффективным, вероятно, из-за большого размера молекулы, что служило препятствием к проникновению препарата в кожу. Другой высокоактивный иммуносупрессант – такролимус, используемый для предотвращения отторжения трансплантата, показал свою активность и при наружном применении в лечении АД. Он был выпущен на рынок под названием мазь “Протопик” (0,03% для детей 2 лет и старше и 0,1% для взрослых). Специально для лечения воспалительных заболеваний кожи разрабатывался новый высокоактивный клеточно-селективный ингибитор синтеза и высвобождения воспалительных цитокинов – пимекролимус, производное аскомицина, полученный в результате перспективного скрининга сотен химических соединений. Пимекролимус является активным компонентом 1% крема “Элидел”. Разработка пимекролимуса явилась результатом многолетних обширных междисциплинарных научных исследований с целью получения вещества, обладающего избирательным действием в отношении воспалительного процесса в коже и не влияющего на местный и системный иммунологический надзор. Начиная с аскомицина, макроциклического естественного продукта, получаемого из Streptomyces hydroscopicus var. ascomyceticus, было синтезировано более 400 производных, у которых определялись биологические характеристики и взаимосвязь структуры и активности. Однако для дальнейшей разработки был выбран именно пимекролимус из-за его уникальных фармакологических свойств и благоприятного профиля безопасности. В условиях in vitro было показано, что пимекролимус, избирательно воздействуя на Т-клетки, связывается с цитозольным рецептором – белком макрофилином-12 – и ингибирует кальциневрин – фосфатазу, необходимую для транслокации нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов (NF-AT) в ядро. Это предотвращает образование и высвобождение из активированных Т-лимфоцитов воспалительных цитокинов IL-2, IL-3, IL-4, IL-8, IL-10, g-INF, TNF-a и пролиферацию Т-лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию Т-клеточных рецепторов. Кроме того, он также препятствует высвобождению из активированных тучных клеток таких медиаторов воспаления, как гистамин, триптаза, TNF-a и др. Таким образом, пимекролимус селективно угнетает продукцию воспалительных цитокинов, играющих ключевую роль в патогенезе АД и вызывающих покраснение и зуд кожи, типичные для данного заболевания. В исследованиях in vivo установлено, что пимекролимус высокоэффективен на моделях воспаления кожи, не влияет на кератиноциты, фибробласты, эндотелиальные клетки и клетки Лангерганса, значительно слабее всасывается через кожу, чем топические кортикостероиды, не вызывает атрофию кожи, обладает незначительной активностью на моделях системной иммуносупрессии [1–3]. В отличие от местных кортикостероидов пимекролимус в гораздо меньшей степени проникает через кожу, не вызывает в ней истощения клеток Лангерганса и атрофии даже при длительном применении в таких чувствительных областях, как лицо, шея, кожные складки [4–6]. Детальное изучение зарубежной литературы о результатах доклинических исследований крема “Пимекролимус” за последние годы позволяет сделать следующие выводы: • пимекролимус – это новый нестероидный ингибитор воспалительных цитокинов, разработанный специально для лечения кожных воспалительных заболеваний, а именно АД; • пимекролимус обладает уникальной молекулярной структурой, которая придает молекуле липофильные свойства и обусловливает высокое сродство пимекролимуса к коже и кожную селективность его противовоспалительного действия; • пимекролимус селективно ингибирует синтез и высвобождение воспалительных цитокинов Т-лимфоцитами и тучными клетками; • пимекролимус соединяет в себе высокую противовоспалительную активность в коже и низкий потенциал воздействия на местный и системный иммунный надзор; • пимекролимус отличается от кортикостероидов избирательностью своего действия на Т-лимфоциты, отсутствием влияния на клетки Лангерганса, отсутствием атрофогенного потенциала, значительно меньшей способностью проникать через кожу; • пимекролимус отличается от такролимуса специфической направленностью действия на воспалительный процесс в коже, меньшей проникающей через кожу способностью и значительно меньшим влиянием (в исследованиях на моделях) на системный иммунный ответ. Таблица 1. Распределение больных АД на группы в зависимости от значения коэффициента SCORAD (кS) Группа Число больных Степень тяжести заболевания Среднее значение кS 1-я 38 Легкая (0–20) 17,9 2-я 90 Средняя (20–40) 31,4 Примечание. В скобках – диапазон значений kS. Рисунок. Динамика kS в процессе применения 1% крема "Пимекролимус" при атопическом дерматите у детей. Таблица 2. Оценка клинической эффективности 6-месячного применения 1% крема "Пимекролимус" у детей с легким и среднетяжелым течением АД Результат лечения Степень тяжести АД Число детей легкая (n=38) средняя (n=90) Клиническая ремиссия 38 31 69 Значительное улучшение - 29 29 Улучшение - 30 30 Без эффекта - - - Ухудшение - - - Учитывая вышеизложенное и тот факт, что активация Т-клеток с последующим высвобождением воспалительных цитокинов и выбросом биологически активных веществ (гистамина, серотонина, лейкотриенов, простагландинов и др.) из тучных клеток и базофилов играет ключевую роль в патогенезе АД, использование пимекролимуса в наружной терапии заболевания представляется обоснованным. В последние годы более двух с половиной тысяч взрослых и детей с АД в 10 дерматологических центрах Европы применяли крем “Пимекролимус”. Лечение проводилось как двойным слепым, так и открытым методами, а его длительность составляла от 3 нед до 2 лет [11]. Исследование убедительно показало высокую терапевтическую эффективность и безопасность крема [7–10], и с 2001 г. 1% крем “Пимекролимус” разрешен к применению и уже продается в аптеках с 2001 г. более чем в 80 странах мира. Мы применяли крем “Пимекролимус” в лечении 128 детей в возрасте от 3 мес до 15 лет с АД легкой и средней степени тяжести. Все больные получали терапию на клинической базе кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета РГМУ в отделении дерматоаллергологии Российской детской клинической больницы. Предшествующее наружное лечение у всех пациентов, в том числе и у 3-месячного мальчика, включало в себя разной степени длительности применение топических кортикостероидов в чистом виде и разбавленными индифферентными кремами. Для объективной оценки степени тяжести заболевания и эффективности терапии 1% кремом “Элидел” мы использовали коэффициент SCORAD (kS). Этот коэффициент объединяет площадь поражения кожи, степень выраженности объективных (эритема, образование папул/везикул, мокнутие, экскориации, лихенификация, сухость кожи) и субъективных (зуд кожи и/или нарушение сна) симптомов. Эффективность терапии оценивали по параметрам (клиническая ремиссия, значительное улучшение, улучшение, без эффекта, ухудшение) и отражали в виде графика изменения значения SCORAD во времени по истечении 1-, 2- и 3-го мес от начала исследования. В соответствии с полученными значениями коэффициента SCORAD мы разделили всех детей с АД (n=128) на 2 группы по степени тяжести течения кожного процесса (табл. 1). Первую группу больных (с легкой степенью тяжести заболевания) составили 38 пациентов, со средним значением кS по группе 18,2. Во 2-ю группу вошли 90 больных со средней степенью тяжести кожного процесса. Среднее значение kS в среднем по группе было равно 32,6. Клиническая картина АД у больных 1-й группы характеризовалась ограниченной площадью поражения кожных покровов. Патологический процесс локализовался на локтевых сгибах, подколенных ямках, периоральной области и был представлен слабо выраженной эритемой, единичными мелкими папулезными элементами, экскориациями, мелкопластинчатым шелушением. Кроме того, отмечался умеренно выраженный зуд кожи и лихенификация в очагах поражения. Среди преобладающих симптомов у пациентов 2-й группы мы выделили более интенсивный зуд кожи по сравнению с 1-й группой больных, в ряде случаев сопровождающийся нарушением сна. Кожный процесс был более распространенным и локализовался на коже лица (периорбитальная и периоральная области), передней поверхности шеи, локтевых сгибах, сгибательной и разгибательной поверхностях лучезапястных суставов, подколенных ямках. Отмечалась более выраженная острота воспалительной реакции: умеренно выраженные эритема и отек, папулезные элементы ярко-красного цвета на фоне очагов лихенификации, сухости кожи и значительного шелушения. Всем пациентам наносили на очаги поражения 1% крем “Пимекролимус” дважды в день (утром и вечером) до полного исчезновения проявлений АД. На фоне лечения пимекролимусом разрешалось использовать медикаментозную терапию (кроме системных кортикостероидов, цитостатиков и иммуносупрессантов) по поводу АД, так и других сопутствующих заболеваний. При резко выраженной воспалительной реакции кожи, не купирующейся пимекролимусом, допускалось кратковременное (не более 5–7 дней) применение топических кортикостероидов, с последующим переходом на 1% крем “Пимекролимус” по мере уменьшения островоспалительных явлений. Для устранения сухости кожных покровов в очагах и вне очагов поражения разрешалось наносить любые увлажняющие средства так часто, как этого требовало состояние кожи. В процессе лечения пимекролимусом все больные получали антигистаминные препараты, седативную микстуру, витаминотерапию (В1, В5). На участки сухой кожи без признаков воспаления наносили смягчающие и увлажняющие кремы: “Унна”, “Видестим” с витамином А, “Тик-Так”. Другие медикаментозные средства, а также топические стероиды на всем протяжении исследования не использовались. Применение 1% крема “Пимекролимус” от 1 до 3 мес было высокоэффективным у всех пациентов (см. рисунок). В процессе терапии пимекролимусом среднее значение индекса SCORAD у детей со средней степенью тяжести АД (n=90), составлявшее к началу лечения 31,4, к 1-му месяцу от начала терапии снизилось до 22,3, ко 2-му – до 14,8, а к 3-му – до 3,1. У 38 пациентов с легким течением АД индекс SCORAD уменьшился с 17,9 до 5,3 к 1-му месяцу от начала лечения, а ко 2–3-му месяцу применения крема “Пимекролимус” стал равен 0. В процессе использования крема “Пимекролимус” мы оценивали динамику основных клинических симптомов АД (эритема, отек, папулы/лихенификация, шелушение, зуд, сухость кожи и др.) у пациентов. Зуд значительно уменьшался к 5-му и полностью исчезал к 11–14-му дню лечения при средней степени тяжести АД, а при легкой исчезал на 5–7-й день. Сухость кожных покровов и шелушение исчезали при среднетяжелом течении на 2–3-м месяце от начала лечения. При легком течении АД к концу 1-го месяца терапии у всех больных регистрировали нормальную влажность кожных покровов. Отек и эритема у этих пациентов полностью исчезали на 3–5-й день, а у больных со среднетяжелым течением – на 7–10-й день от начала лечения. Папулезная инфильтрация разрешалась при легком течении АД к концу 1-го месяца, а при среднетяжелом течении – на 2–3-м месяце от начала терапии. Результаты оценки клинической эффективности 3-месячного использования 1% крема “Пимекролимус” у детей с АД представлены в табл. 2. Таким образом, лечение 128 детей с АД в возрасте от 3 мес до 15 лет показало, что 1% крем “Пимекролимус” обладает выраженным терапевтическим эффектом, патогенетически и клинически обоснован как средство выбора для наружного применения у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания и способен не только абортировать течение заболевания в любой стадии, но и значительно снизить или полностью исключить необходимость применения топических кортикостероидов.

About the authors

N. G Korotkiy

B. N Gamayunov

References

Supplementary files