Obmen opytom: revmatolog – dermatologu Sovremennaya terapiya psoriaticheskogo artrita

Full Text

Псориатический артрит (ПА) – хроническое системное прогрессирующее заболевание, ассоциированное с псориазом, которое характеризуется преимущественной локализацией патологического процесса в тканях опорно-двигательного аппарата и приводит к развитию эрозивного артрита, костной резорбции, множественных энтезитов и спондилоартрита [1]. Для него характерны многообразные общие и висцеральные проявления, порой выступающие на первый план и определяющие прогноз заболевания и его исходы. ПА является одной из форм воспалительных заболеваний суставов и позвоночника и наряду с анкилозирующим спондилоартритом (болезнь Бехтерева), болезнью Рейтера и другими реактивными артритами составляет основное содержание группы серонегативных спондилоартритов. Как известно, распространенность псориаза в популяции составляет 2–3%. Что же касается распространенности артрита у больных псориазом, то, по данным разных авторов, она колеблется от 13,5 до 47,0% [2]. Такой большой разброс этого показателя объясняется отсутствием общепринятых диагностических критериев ПА. По данным кооперативного международного исследования С.Salvarani и соавт., в котором участвовали ревматологи и дерматологи, распространенность ПА у больных псориазом составляет 36% [3], что свидетельствует о его относительно большой распространенности. Как правило, заболевание начинается в возрасте от 20 до 50 лет, причем мужчины и женщины болеют одинаково часто. Мужской пол и молодой возраст являются предикторами неблагоприятного течения ПА, как и дебют заболевания с суставного, а не с кожного синдрома. При ПА наблюдается увеличение смертности по сравнению с популяционной (у мужчин на 59% и у женщин на 65%) [2]. Основными причинами летальных исходов являются метаболические нарушения и вызванные ими обструктивные заболевания сосудов сердца и мозга, хроническая почечная недостаточность как следствие амилоидной нефропатии, болезни системы дыхания, злокачественные опухоли, а также осложнения проводимой терапии (желудочные кровотечения, гемоцитопении, печеночная недостаточность). В развитии ПА принимают участие многие факторы, включая генетические, иммунологические и внешне-средовые, а патогенетической его основой является активация клеточного иммунитета у лиц с врожденной предрасположенностью. Значение иммунных нарушений находит свое отображение в гиперпродукции циркулирующих иммунных комплексов, содержащих IgA, поликлональной гаммапатии, преобладании СD8+Т-лимфоцитов в пораженных энтезах, тем более что ПА можно рассматривать с позиций генерализованной энтезопатии (табл. 1). Значение иммунных нарушений в реализации псориатического синовита находит свои доказательства в обнаружении фиксированных иммуноглобулинов и комплемента в покровном и подпокровном слоях синовиальной оболочки, инфильтрации синовиальной оболочки СD4+Т-лимфоцитами и другими иммунокомпетентными клетками, высоком уровне провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке, эффективности селективных иммуноактивных препаратов и биологических агентов [4, 5]. Кроме того, имеет место стимуляция пролиферации кератиноцитов Т-лимфоцитами, выделенными из пораженной синовиальной оболочки больных ПА, а также идентичность Т-клеточного рецептора СD8+Т-лимфоцитов при синовите и псориазе, что демонстрирует взаимосвязь кожного и суставного синдромов ПА и нозологическую его самостоятельность. Хотя причина псориаза и ПА неизвестна, имеются доказательства, что воспалительный ответ первично инициируется активированными Т-клетками эпидермиса и дермы, а также синовиальной оболочки. Профиль провоспалительных цитокинов при ПА позволяет рассматривать его как заболевание Th1-типа. При ПА выявляется экспрессия фактора некроза опухоли-a (ФНО-a), интерлейкина (IL)-1b, IL-10. ФНО-a занимает ключевое положение в воспалительном каскаде при псориазе и ПА, что иллюстрирует повышенная его экспрессия в очагах поражения псориазом кожи и воспаленной синовии. Клинические проявления ПА и его течение чрезвычайно многообразны и простираются от моноолигоартрита или изолированного энтезита до генерализованного поражения суставов и позвоночника с яркой внесуставной симптоматикой (табл. 2). Нередко с самого начала заболевание протекает с выраженными экссудативными явлениями в пораженных суставах, максимальной активностью воспалительного процесса, быстро прогрессирующим течением, что приводит к стойкой функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата уже в течение первых двух лет болезни. У 40–57% больных наблюдается эрозивный артрит и полиартикулярный характер поражения (артрит 5 суставов и более). Все это приводит к существенному снижению качества жизни и ранней инвалидизации больных. Основными параметрами патологического процесса ПА являются клинико-анатомический вариант суставного синдрома, характер течения заболевания и характер псориаза, его распространенность и стадия развития. Представляется целесообразным выделять следующие основные варианты суставного синдрома ПА: дистальный, моноолигоартритический, полиартритический, остеолитический и спондилоартритический. Вариант суставного синдрома диагностируется по преобладанию того или иного симптомокомплекса в клинической картине заболевания. При дистальном варианте наблюдается изолированное поражение дистальных межфаланговых суставов или преобладание артрита этой локализации во всей клинической картине. При олигоартритическом варианте воспалительный процесс носит асимметричный характер, чаще локализуется в крупных суставах, прежде всего в коленных, и напоминает картину сходную с клиническими проявлениями интермиттирующего гидрартроза. Полиартритический вариант протекает всегда с вовлечением большого числа крупных и мелких суставов, носит симметричный характер и ближе, чем другие варианты, стоит к ревматоидному артриту – "ревматоидоподобный ПА". При остеолитическом варианте наблюдаются различные варианты костной резорбции – внутрисуставной или акральный остеолиз, истинная костная атрофия. Костная резорбция нередко приводит к обезображивающему "мутилирующему" артриту. Спондилоартритический вариант характеризуется развитием сакроилиита III–IV стадии и анкилозирующего спондилоартрита с функциональной недостаточностью позвоночника. Помимо основных вариантов суставного синдрома ПА выделяют особые его варианты, к которым относятся синдром SAPHO, изолированный энтезит, синдром передней грудной клетки, онихо-пахидермопериостит, спондилодисцит, хронический мультифокальный рецидивирующий остеомиелит [6]. Выраженный полиморфизм относится не только к суставному синдрому. Чрезвычайно многообразно и течение ПА. Мы выделяем тяжелое течение, среднетяжелое и легкое. Характер течения устанавливается на основании комплексной оценки темпов прогрессирования заболевания, выраженности деструктивного процесса в суставах, наличии анкилозирующего спондилоартрита, функциональной способности суставов и позвоночника, выраженности системных проявлений. Выделение клинико-анатомических вариантов суставного синдрома ПА, уточнение диапазона висцеральных проявлений, характера течения и степени активности воспалительного процесса, а также выяснение некоторых патогенетических факторов, имеющих значение в развитии осложненного псориаза, позволило подойти к обоснованию дифференцированной терапии этого заболевания. При остеолитическом и спондилоартритическом вариантах, наиболее тяжелых и неблагоприятных в прогностическом плане, необходимо проведение особенно активной терапии с включением интенсивных методов лечения. Напротив, при олигоартритическом и дистальном вариантах, характеризующихся малопрогрессирующим течением и длительным сохранением функциональной способности опорно-двигательного аппарата, терапия может быть ограничена лишь применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), локальным применением глюкокортикостероидов (ГКС) и назначением сульфасалазина. При яркой висцеральной патологии, которая, как правило, протекает на фоне максимальной лабораторной активности, терапия должна включать системное применение ГКС, высокие дозы цитостатических иммуносупрессоров, комбинированное применение болезнь-модифицирующих препаратов, пульс-терапию большими дозами метотрексата и метилпреднизолона. Чрезвычайно важно применение таких препаратов, которые активно воздействовали бы прежде всего на основные синдромы ПА – суставной и кожный. Это тем более актуально, что между этими синдромами существует тесная взаимосвязь и взаимообусловленность. Параллелизм течения кожного и суставного синдрома является одним из диагностических критериев данного заболевания. Эта взаимобусловленность находит свое выражение в одновременном развитии кожного и суставного синдромов в дебюте заболевания, синхронности обострений этих синдромов, изменении характера дерматоза при возникновении артрита или спондилоартрита, что проявляется как в появлении более распространенных его форм, так и в трансформации ограниченного вульгарного псориаза в распространенный вульгарный или в экссудативный, возникновении торпидных форм дерматоза к ранее эффективной терапии, а также исчезновении четко выраженной сезонности обострений псориаза, наблюдавшейся до поражения суставов. В основе лечебных мероприятий должно лежать не только снижение активности процесса в каждый конкретный момент, но главным образом прерывание или уменьшение дальнейшего прогрессирования заболевания, предупреждение стойкой недостаточности опорно-двигательного аппарата, что по существу и представляет содержание вторичной профилактики (табл. 3). Основу лекарственной терапии ПА составляют симптом-модифицирующие (СМП) и болезнь-модифицирующие (БМП) препараты. Первые из них являются быстро действующими препаратами и направлены на подавление воспаления, боли и ригидности (скованности). СМП не влияют на темпы прогрессирования заболевания, в частности, не задерживают развитие и прогрессирование структурных (рентгенологических) изменений в суставах. БМП, напротив, направлены на подавление иммунного воспаления и являются препаратами патогенетического действия. Они способны индуцировать ремиссию ПА или снизить темпы суставной деструкции. Лечебный эффект болезнь-модифицирующих (базисных) средств наступает спустя 1,5–2 мес и более от начала терапии, что связано с необходимостью их кумуляции в организме. Симптом-модифицирующие препараты Нестероидные противовоспалительные препараты К средствам симптоматического действия в основном относятся НПВП и ГКС. Наиболее широко используются НПВП, являющиеся средствами первой линии терапии. Они способствуют существенному снижению интенсивности боли как в суставах, так и в позвоночнике, а также интенсивности и длительности утренней скованности, уменьшают число болезненных и воспаленных суставов, снижают показатели воспалительной активности. При недостаточной эффективности НПВП, сопровождающейся интенсивными болями в суставах и/или позвоночнике, прибегают к простым анальгетикам, прежде всего к парацетамолу, а при выраженной скованности – к миорелаксантам. К основным представителям миорелаксантов относятся мидокалм, баклофен или сирдалуд. При выборе НПВП и его суточной дозы следует учитывать активность воспалительного процесса, эффективность и переносимость препарата, возможность сочетания с другими видами терапии, наличие сопутствующих заболеваний. НПВП нередко приводят к нежелательным эффектам, спектр которых достаточно широк. Наиболее часто наблюдаются желудочно-кишечные нарушения, которые могут проявляться диспепсией, развитием эрозивного гастрита и дуоденита, образованием язв и их прободением, желудочными кровотечениями. Кроме того, НПВП обладают нефро- и гепатотоксичностью, способствуют задержке жидкости и развитию сердечной недостаточности, артериальной гипертонии, оказывают дистрофогенное действие на миокард, воздействуют на метаболизм клеток мозга. Возможны гематологические нарушения, торможение агрегации тромбоцитов, аллергические реакции и бронхообструктивный синдром ("аспириновая" астма). НПВП способны вызвать обострение кожного псориаза, что связано с их влиянием на продукцию лейкотриенов. При назначении антивоспалительной терапии следует учитывать факторы риска побочных явлений НПВП, к которым относятся пожилой возраст, патология желудочно-кишечного тракта в анамнезе, сопутствующие заболевания (артериальная гипертония, сердечная недостаточность, заболевания печени и почек), прием высоких доз НПВП, комбинированная терапия НПВП с ГКС или с низкими дозами аспирина. Лучшей переносимостью обладают селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мовалис, нимесулид, целекоксиб), хотя их антивоспалительная активность ниже, чем традиционных НПВП (диклофенака, индометацина, пироксикама). Однако имеется лишь небольшое число работ по сравнительной оценке эффективности и безопасности применения традиционных НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2 при ПА, и сделать конкретные выводы из этих исследований пока трудно. Лечение ГКС ПА имеет ряд особенностей по сравнению с другими ревматическими заболеваниями [7]. Системная и локальная терапия ГКС довольно широко применяется при этом заболевании. Результаты ретроспективного многоцентрового исследования в 10 ревматологических центрах Италии показали, что 24,4% больных ПА принимают ГКС в малых дозах, не превышающих 10 мг. Однако локальная терапия ГКС (внутрисуставно или в пораженные энтезы) подчас оказывает более отчетливое положительное действие, чем их системное применение. Следует иметь в виду, что системная терапия ГКС нередко приводит к дестабилизации псориаза с формированием торпидных к проводимой терапии форм дерматоза, а в редких случаях способствует трансформации относительного благоприятного дерматоза в пустулезный псориаз, который является фактором высокого риска тяжелого течения ПА. Нередко эти препараты назначают и в качестве bridge-терапии на первых этапах базисного (патогенетического) лечения до появления положительного действия от приема метотрексата, циклоспорина или сульфасалазина (табл. 4). Прямым показанием к системному применению ГКС является прежде всего злокачественная форма ПА, при которой ответ на такую терапию во многом определяет дальнейший исход заболевания. Доза преднизолона при этом должна быть не менее 30–40 мг/сут. ГКС обрывают гектическую лихорадку, существенно снижают активность воспалительного процесса в опорно-двигательном аппарате, включая проявления артрита и спондилоартрита, способствуют разрешению общих и системных проявлений, столь характерных для этой формы ПА. Менее эффективно действие ГКС на эритродермический или пустулезный псориаз, закономерно имеющие место при злокачественной форме. Обычно ГКС применяются в комбинации с метотрексатом или циклоспорином А (ЦсА). Доза метотрексата составляет 20–25 мг/нед и при этом его предпочтительнее вводить парентерально. Системное применение ГКС показано также больным с распространенным экссудативным артритом, максимальной лабораторной активностью воспалительного процесса на протяжении 3 мес и более, ярко выраженных висцеритах (аортит, формирующийся порок сердца, диффузный гломерулонефрит, периферическая нейропатия), распространенном вульгарном, экссудативном или тем более пустулезном и эритродермическом псориазе. ГКС могут применяться для лечения и профилактики побочных явлений метотрексата, например при развитии медикаментозного гепатита. Во всяком случае их назначение в малых дозах существенно смягчает токсические проявления цитотоксической терапии. При ПА широко проводится и локальная терапия ГКС. Показанием к внутрисуставному введению кеналога или дипроспана является упорный синовит в ограниченном числе пораженных суставов с высокой местной активностью. Их целесообразно вводить периартикулярно при дактилите, талалгии или энтезитах иной локализации. Локальная терапия этими препаратами активно воздействует не только на местный воспалительный процесс, но обладает и общим действием, который выражается снижением болей и экссудативных явлений и в других суставах, а также снижением острофазовых показателей воспаления. Хотя локальная терапия ГКС также может привести к дестабилизации псориаза и развитию распространенных его вариантов, но это происходит реже, чем при их системном применении. Болезнь-модифицирующие препараты Логическим обоснованием болезнь-модифицирующей терапии ПА явились результаты многочисленных исследований, свидетельствующих об иммунном воспалении как основе тканевых изменений при этом заболевании. Необходимость применения БМП подчеркивает и хроническое течение ПА с неуклонным его прогрессированием, которое не удается прервать или замедлить другими методами лечения. При ПА применяются в основном те БМП, которые нашли широкое применение в ревматологии при хронических воспалительных заболеваниях суставов и позвоночника. Среди них фигурируют не только метотрексат, циклоспорин, сульфасалазин, лефлуномид и препараты биологического действия, но и колхицин, дериваты фумаровой кислоты, микофенолат мофетил, ароматические ретиноиды (тигазон, неотигазон, соматостатин и др. (см. табл. 3). Далеко не все они нашли широкое применение в терапии осложненного псориаза из-за относительно низкой эффективности и возможности развития серьезных побочных реакций при их длительном применении. Сульфасалазин является одним из стандартных препаратов в лечении ПА. Доказана высокая терапевтическая эффективность сульфасалазина при большинстве серонегативных спондилоартритов, включая и ПА. По химическому строению он является азосоединением сульфапиридина (сульфидина) с салициловой кислотой. Антивоспалительные его свойства обусловлены именно сульфапиридином. Механизм действия сульфасалазина полностью не расшифрован. Полагают, что он обладает умеренным антипролиферативным и иммуносупрессивным действием. В частности, является антагонистом фолиевой кислоты, подавляет экспрессию ФНО-a посредством индукции апоптоза макрофагов, ингибирует ядерный фактор транскрипции В, который регулирует транскрипцию генов многих медиаторов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении. Антивоспалительный потенциал сульфасалазина при ПА продемонстрирован как в открытых, так и в многочисленных хорошо контролированных исследованиях. При сравнительном изучении эффективности препаратов базисного действия, таких как сульфасалазин, ауронафин, ауротиомалат, этретинат, фумаровая кислота, колхицин, азатиоприн, метотрексат, у 1022 больных ПА по материалам, представленным в Medline и Eхcerpta Medica, наиболее выраженная положительная динамика отдельных параметров патологического процесса отмечена при лечении сульфасалазином и высокими дозами метотрексата [8]. Проведено несколько двойных слепых рандомизированных плацебо-контролированных исследований, в которых была доказана эффективность сульфасалазина при ПА, особенно у больных с активным периферическим артритом. За 36-недельный период лечения сульфасалазином в дозе 2000 мг/сут статистически достоверно уменьшалась общая активность заболевания как по оценке врача, так и больного, боль в суставах, скованность, число воспаленных суставах [9]. Этот препарат активно воздействует на проявления периферического артрита и практически не влияет на воспалительный процесс в осевом скелете. Сульфасалазин не вызывает обострение дерматоза, а у части больных способствует разрешению псориатических эффлоресценций. В повседневной практике сульфасалазин применяют в нарастающей дозе. Обычно начинают с 500 мг/сут, еженедельно прибавляя по 500 мг. Лечебная доза препарата составляет 2 г/сут. Его действие начинается спустя 6–8 нед, и наибольшая эффективность наступает спустя 12–16 нед. О рефрактерности к препарату можно говорить только к концу 4–6 мес непрерывного его приема. При неэффективности 2 г/сут целесообразно перевести больного на дозу 3 г/сут. При приеме сульфасалазина наблюдаются разнообразные нежелательные реакции, хотя в целом его переносимость является удовлетворительной. Побочные реакции включают прежде всего желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в верхней половине живота), которые можно избежать, используя сульфасалазин со специальным покрытием (сульфасалазин EН), и который способствует высвобождению его в кишечнике. Гиперчувствительность на сульфасалазин встречается редко, но характеризуется серьезными последствиями и проявляется эпидермальным некролизом, синдромом Стивенса – Джонсона, гепатотоксичностью, гематологическими цитопениями, мегалобластной анемией. В некоторых случаях развивается олигоспермия. Терапия БМП ПА представлена и препаратами золота (ПЗ). Мишенью для них являются макрофаги и эндотелиальные клетки. ПЗ тормозят экспрессию цитокинов, в частности ИЛ-1 и ИЛ-8, усиливают функциональную активность нейтрофилов и моноцитов, ингибируют презентацию антигена Т-клеткам, уменьшают инфильтрацию Т- и В-лимфоцитами синовиальной оболочки и пораженной псориазом кожи, тормозят дифференциацию макрофагов. Впервые о положительном действии солей золота при ПА было сообщено в 1973 г. В последующем во многих работах была показана высокая эффективность ауротерапии при осложненном псориазе, позволяющая активно влиять на многие параметры суставного синдрома и контролировать воспалительную активность. M.Pioro и J.Cash [10] провели анализ опубликованных открытых исследований по изучению эффективности и переносимости ауротиомалата натрия. Достоверное улучшение, по данным различных авторов, наблюдалось у 63–82% больных, принимающих препарат в течение 12 мес, что позволило рассматривать ауротиомалат натрия как альтернативу при рефрактерном течении ПА. В дальнейшем были проведены многоцентровые двойные слепые плацебо-контролированные исследования, в которых также был доказан терапевтический эффект ПЗ, при этом наблюдалось достоверное снижение суставного индекса Ричи, интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале и СОЭ. Такой эффект наблюдался при лечении как ауротиомалатом, так и ауранофином, хотя более высокий эффект был получен при парентеральном введении солей золота. Чаще всего для проведения ауротерапии используется тауредон. Его вводят внутримышечно по 50 мг 1 раз в нед. В 50 мг тауредона содержится 25 мг металлического золота. До получения больным 1 г металлического золота препарат вводят еженедельно, а позже его можно вводить 1 раз в 2 нед (и даже 1 раз в 3 нед). При индуцировании полной или частичной клинико-лабораторной ремиссии ауротерапию следует проводить неопределенно долго, как и другие БМП. Одним из обстоятельств, затрудняющих широкое внедрение ПЗ в комплексную терапию ПА, является их способность вызывать обострение псориаза. Обычно оно наступает на 5–16-й неделе от начала терапии, хотя возможно появление кожных элементов уже после первой инъекции препарата. Однако риск обострения псориаза несомненно завышен. Многие исследователи не наблюдали ухудшение течения кожного синдрома при длительном применении солей золота, а в некоторых случаях регистрировали его положительную динамику. Таким образом, имеющиеся данные позволяют дать высокую оценку ауротерапии в лечении ПА. Она позволяет контролировать течение заболевания, воздействует на симптоматику поражения периферических суставов и осевого скелета, уменьшает число рецидивов суставного синдрома, снижает клиническую и лабораторную активность заболевания. ПЗ могут быть назначены при любом варианте суставного синдрома (кроме спондилоартритического), быстро прогрессирующем течении, низкой эффективности или плохой переносимости метотрексата и сульфасалазина, отсутствии выраженных системных проявлений, а также при стационарной или регрессирующей, но не прогрессирующей, стадии вульгарного псориаза. Болезнь-модифицирующие свойства метотрексата при ПА являются общепризнанным фактом. Этот препарат отличает наиболее выгодное соотношение эффективности и переносимости по сравнению с другими цитотоксическими препаратами. Как известно, метотрексат для лечения псориаза и ПА впервые был применен в 1951 г. и с того времени не потерял своей значимости. Он обладает высокой активностью при лечении генерализованного экссудативного, пустулезного и эритродермического псориаза, т.е. наиболее тяжелых вариантов этого дерматоза, которые, как правило, протекают с системными проявлениями и часто способствуют развитию артрита и/или спондилита. Метотрексат, являясь структурным аналогом фолиевой кислоты, тормозит синтез нуклеиновых кислот, активно вмешивается в репродукцию клеток и этим самым угнетает ускоренный эпидермопоэз. При ПА доказано положительное влияние метотрексата на ряд параметров суставного синдрома и активность воспалительного процесса, включая больных, ранее рефрактерных к другим базисным препаратам [10]. В многоцентровом двойном слепом 6-месячном испытании он оказался в 8,9 раза более эффективным, чем ауротиомалат при существенно меньшем числе побочных эффектов [11]. Положительное влияние метотрексата на суставной синдром у больных осложненным псориазом связано с его высокой концентрацией в синовиальной жидкости и воспаленных энтезах. Мы наблюдали высокую эффективность метотрексата при лечении 100 больных ПА. Длительность терапии составила 12 мес. Программу лечения строили индивидуально. Первоначальная доза составляла 10–15 мг/нед, позже при необходимости она могла быть увеличена до 30 мг/нед. Метотрексат назначали как внутрь, так и парентерально. После достижения терапевтического эффекта дозу постепенно уменьшали до поддерживающей, обычно не превышающей 10 мг/нед. Существенный положительный эффект наблюдали уже через 3–4 нед от начала терапии. К концу 2-го месяца лечения все показатели суставного синдрома снизились в 2–3 раза. Особенно отчетливую динамику претерпели такие показатели, как продолжительность и интенсивность утренней скованности, суставной индекс. За этот же период у каждого 4-го больного полностью купировалась ригидность, а у некоторых – боль в суставах и позвоночнике. Максимальная активность, которая была до лечения у 45% больных, после 2 мес терапии определялась только у 19%. После 6 мес терапии отмечено дальнейшее подавление воспалительного процесса в суставах и позвоночнике, о чем свидетельствует снижение ряда параметров суставного синдрома (табл. 5). У 18,4% больных удалось получить полную ремиссию и у 63,2% – частичную. За это время существенная положительная динамика дерматоза отмечена у 91% больных. Число больных с высокой лабораторной активностью уменьшилось почти в 3 раза по сравнению с аналогичным показателем до лечения. Непрерывная терапия метотрексатом в течение 12 мес вела к дальнейшему снижению воспалительного процесса, что выражалось в положительной динамике практически всех показателей, характеризующих суставной синдром, а также степени активности, хотя темпы этого снижения были и менее впечатляющие по сравнению с первым полугодием. Длительный на протяжении ряда лет прием метотрексата существенно влиял на течение ПА, обеспечивая низкие значения лабораторных показателей воспалительного процесса. У 1/3 больных наблюдали клиническую и лабораторную ремиссию, а у остальных имела место небольшая субъективная симптоматика и слабо выраженные экссудативные явления в пораженных суставах. На фоне терапии метотрексатом нежелательные явления возникают нередко, что обусловлено небольшим разрывом между его токсической и лечебной дозой. Метотрексат был отменен у 9 из 100 больных в связи с развитием стойкого эрозивного стоматита и кишечной диспепсии, геморрагического энтероколита, токсического гепатита с печеночно-клеточной недостаточностью, значительной лейкопении, аллергической реакции с преимущественным поражением кожи. Но все же токсичность метотрексата не превышает токсичность других БМП. Тщательное обследование больных, отобранных для такой терапии, постоянный контроль за возникновением побочных эффектов с регулярным исследованием лабораторных тестов, своевременное проведение мероприятий, направленных на ликвидацию возникших осложнений, позволяет с успехом проводить лечение метотрексатом на протяжении ряда лет. В большинстве случаев побочные реакции удается полностью ликвидировать изменением программы терапии с уменьшением суточной и/или еженедельной дозы препарата и переходом на одноразовый его прием на протяжении 1 нед, изменением пути введения препарата, назначением кортикостероидов в малых дозах или гепатопроекторов, а также фолиевой или фолиновой кислот. Конкретными показаниями к проведению базисной терапии метотрексатом являются злокачественная форма ПА, быстро прогрессирующее течение заболевания, генерализованное поражение суставов, высокая лабораторная активность на протяжении 3 мес и более, экссудативный, пустулезный или эритродермический псориаз, выраженные трофические нарушения, упорный диффузный гломерулонефрит. С учетом современных представлений показания к иммуносупрессивной терапии могут быть расширены. Ее следует начинать в ранней стадии заболевания, особенно при тяжелых формах, еще до появления деструктивных изменений в костно-суставном аппарате. Другим иммунодепрессивным препаратом является циклоспорин А (ЦсА). Он с успехом применяется при тяжелых вариантах псориаза. При ПА ЦсА используется реже, что связано с серьезными нежелательными реакциями, которые возникают на фоне его приема, в частности его нефротоксичностью с падением клубочковой фильтрации и повышением сывороточного креатинина, а также развитием артериальной гипертензии. В проспективном контролированном исследовании, в котором сравнивали эффективность ЦсА (3 мг/кг/сут) и метотрексата (7,5 мг/нед), оказалось, что она почти одинаковая [12]. Однако лечение ЦсА существенно чаще прерывали из-за развития серьезных побочных реакций. В целом ЦсА не имеет преимуществ перед метотрексатом в плане подавления воспалительного процесса в опорно-двигательном аппарате у больных ПА. С целью повышения эффективности метотрексата и ЦсА при рефрактерном течении заболевания возможна комбинированная терапия этими иммуноактивными препаратами. Большой интерес представляет новый иммунодепрессант метаболического действия – лефлуномид, который был первоначально разработан для лечения ревматоидного артрита. Как известно, лефлуномид является новым классом БМП с уникальным механизмом действия (табл. 6). Он селективно ингибирует синтез пиримидина и в основном в пролиферирующих Т-лимфоцитах, а также блокирует стимулирующее действие провоспалительных цитокинов на пролиферацию иммунокомпетентных клеток. Его положительное действие при ПА связано с экспрессией HLA-DR-позитивных Т-лимфоцитов, торможением пролиферации Т-лимфоцитов в синовии и воспаленных энтезах, снижением активности провоспалительных цитокинов (ФНО-a, IL-1) в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости, уменьшением деградации хряща и кости металлопротеиназами. В исследованиях, проведенных при неосложненном псориазе и ПА, показано, что лефлуномид у преобладающего большинства больных способствует обратному развитию дерматоза. Он оказался эффективным как у больных, рефрактерных к активной мазевой терапии, так и у больных с наиболее тяжелым атипичным псориазом, например пустулезным, а положительный эффект при его назначении наблюдался в преобладающем большинстве случаев. В 2003 г. были опубликованы результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролированного исследования по изучению эффективности и переносимости лефлуномида, в котором участвовали 190 больных с активным ПА и прогрессирующей стадией псориаза (Treatment of Psoriatic Arthritis Study – TOPAS) [13]. Длительность терапии составляла 24 нед. Эффективность оценивали по критерию ответа больных на проводимую терапию – Psoriasis Arthritis Response Criteria (PsARC), ACR 20, индексу тяжести и площади поражения кожи псориазом (PASI). Для суждения о влиянии лефлуномида на патологический процесс также использовали индекс качества жизни (HAQ) и индекс качества жизни дерматологических больных (Dermatology Life Quality Indeх – DLQI). К концу 6 мес терапии процент больных, соответствующих PsARC, был почти в 2 раза выше на фоне приема иммуноактивного препарата, чем в контрольной группе (табл.7). Существенно больше было больных, отвечающих критериям ACR20. Эти сдвиги привели к улучшению качества жизни больных ПА по показателю как HAQ, так и DLQI. Положительную динамику патологических проявлений наблюдали не только в опорно-двигательном аппарате, но и в коже. Так, если при лечении лефлуномидом уменьшение площади высыпаний и воспалительный компонент дерматоза наблюдали у каждого четвертого больного, то в группе плацебо такая динамика не была выявлена ни у одного больного. Следует отметить и хорошую переносимость лефлуномида. Нежелательные реакции, которые привели к прерыванию лечения, имели место у 15% больных, принимающих лефлуномид, и у 12% – плацебо. Наиболее часто наблюдались желудочная и кишечная диспепсия и реже – повышение АЛТ, головная боль, утомляемость, кожные проявления (сыпь, зуд). Лефлуномид обладает не только симптом-модифицирующим действием, но и болезнь-модифицирующим. M.Cuchacovich и L.Sato [14] при лечении больных ПА лефлуномидом наблюдали обратное развитие кистовидных просветлений костной ткани и деструкции суставных поверхностей, а также нарастание ширины суставной щели. Эти данные свидетельствуют о лефлуномиде как базисном препарате, способным активно влиять на темпы прогрессирования заболевания и его исходы, что представляется особенно актуальным. В качестве препаратов патогенетического действия при ПА идут поиски и других средств. В этом плане заслуживает внимания колхицин. Он представляет собой алкалоид, который преимущественно тормозит хемотаксис нейтрофилов. Пока проведены лишь единичные клинические испытания по изучению его эффективности и безопасности. Назначение его в течение 23 нед не привело к существенным сдвигам показателей суставного и кожного синдромов [15]. Возможно он способен задерживать прогрессирование внутрисуставного остеолиза. Но определенно его следует назначать больным ПА с вторичным реактивным амилоидозом, при этом колхицин будет действовать не только на все этапы образования и отложения в тканях эозинофильного белка, но и на амилоидогенный стимул. То же самое относится и к ароматическим ретиноидам. Они обладают высокой эффективностью при различных клинических вариантах псориаза. Сообщалось, что лечение дериватами витамина А приводит к уменьшению числа воспаленных суставов, снижению или купированию утренней скованности и нормализации СОЭ. Однако необходимы дальнейшие наблюдения для получения дополнительных данных о терапевтическом действии этих препаратов. Актуальным направлением в лечении хронических воспалительных заболеваний суставов и позвоночника является терапия биологическими агентами, которая по праву рассматривается как терапия ХХI века. В каскаде провоспалительных цитокинов ключевое значение имеет ФНО-a, обладающий воспалительной и иммунорегуляторной активностью. Он способствует деструкции суставных поверхностей, принимает активное участие в костном ремодулировании и в развитии внутрисуставного остеолиза, активирует лимфоциты и пролиферацию фибробластов, стимулирует синтез простагландинов и матриксных металлопротеиназ, включая коллагеназу и простагландин Е2, активирует остеoкласты, регулирует продукцию многих хемокинов. Этот цитокин повышает экспрессию клеточных молекул адгезии-1 и сосудистых молекул адгезии-1, которые участвуют в миграции лимфоцитов в зону воспаления, а путем активации ядерного фактора кВ индуцирует синтез различных цитокинов, включая интерлейкин-8, интерлейкин-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон-g. Признание важной роли ФНО-a в патогенезе псориаза и ПА привело к разработке ингибиторов этого цитокина, которые начали применяться с 1990 г. [16]. Наибольшее распространение получили этанерсепт и инфликсимаб. Этанерсепт является синтетическим протеином, сочетающим экстрацеллюлярную часть связанного с поверхностью клетки рецептора ФНО р75 и Fc-фрагмента молекулы IgG. При введении в организм (препарат вводится подкожно по 25 мг 2 раза в неделю) он связывается со свободным ФНО-a и лимфотоксином-a, блокируя активацию рецепторов ФНО-a. Что касается инфликсимаба (ремикейд, Shering-Plough), то он представляет собой IgG1 химерные моноклональные антитела, которые состоят на 75% из человеческого белка и на 25% из мышиного. Эти антитела, полученные генно-инженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связываются с ФНО-a и этим самым инактивируют его провоспалительную активность. Терапию инфликсимабом обычно проводят в комбинации с метотрексатом или лефлуномидом для нейтрализации антител к вводимому чужеродному белку, но при ПА он назначается и в качестве монотерапии. В настоящее время изучается целый ряд других ингибиторов этого провоспалительного цитокина, например полиэтилен гликоль TNF-R, D2E7 (адалимумаб), содержащий полностью гуманизированные моноклональные антитела, онерсепт, алефасепт, эфализумаб, абатацепт и др. Таблица 1. Доказательства иммунопатологических нарушений при ПА • Гиперпродукция циркулирующих иммунных комплексов • Депозиты иммуноглобулинов в синовии и пораженной коже • Поликлональная гаммапатия • Выраженная инфильтрация синовии и кожи CD4+Т-лимфоцитами, макрофагами и плазматическими клетками • Выраженная инфильтрация CD8+Т-лимфоцитами воспаленных энтезов • Стимуляция пролиферации кератиноцитов Т-лимфоцитами, выделенными из синовиальной оболочки • Идентичность Т-клеточного рецептора CD8+Т-лимфоцитов кожи и синовии • Высокий уровень провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке • Эффективность селективных иммуносупрессантов • Эффективность моноклональных антител к цитокинам и их рецепторам Таблица 2. Клинические проявления ПА Артрит дистальных межфаланговых суставов Паравертебральные оссификаты Асимметричный артрит Костная резорбция Сосискообразные пальцы Параартикулярные явления Эрозивный артрит без остеопении Параллелизм течения кожного и суставного синдромов Сакроилеит, часто асимметричный Отсутствие ревматоидных узлов Синдесмофиты Серонегативность по ревматоидному фактору Таблица 3. Медикаментозная терапия ПА СМП: • НПВП • Глюкокортикостероиды • Простые анальгетики • Миорелаксанты БМП: • Цитотоксические иммуносупрессанты (метотрексат, циклоспорин А, азатиоприн, 6-меркаптопурин) • Сульфасалазин • Препараты золота • Лефлуномид • Колхицин • Ароматические ретиноиды (изотретиноин, этретинат) • Дериваты фумаровой кислоты • Микофенолат мофетил • Соматостатин Препараты биологического действия: • Моноклональные антитела к ФНО-a и к его растворимому рецептору (инфликсимаб/ремикейд, адалимумаб, этанерцепт) • Другие биологические агенты (анакинра, алефацепт, эфализумаб, абатацепт) Таблица 4. Показания к системной терапии ГКС ПА Генерализованный артрит с выраженным экссудативным компонентом Ярко выраженные общие и органные проявления Злокачественная форма Пустулезный псориаз, универсальная эритродермия или распространенный экссудативный псориаз Высокая активность воспалительного процесса на протяжении 3 мес и более, резистентная к НПВП Непереносимость базисной терапии В качестве bridge-терапии в первые 2–3 мес проведения болезнь-модифицирующей терапии Таблица 5. Динамика суставного синдрома за 6 и 12 мес непрерывной терапии метотрексатом Показатель До лечения (М±m) Длительность терапии 6 мес (n=74) 12 мес (n=61) М±m p* М±m p* Боль в суставах, баллы 2,2±0,1 1,1±0,08 <0,01 0,9±0,08 <0,01 Боль в позвоночнике, баллы 1,7±0,1 0,7±0,08 <0,01 0,6±0,1 <0,01 Утренняя скованность, баллы 2,1±0,1 0,6±0,08 <0,01 0,7±0,1 <0,01 Утренняя скованность, мин 158±1,0 39,0±4,0 <0,01 49,0±6,0 <0,01 Число воспаленных суставов 16,5±0,5 11,2±0,5 <0,01 8,5±0,6 <0,01 Суставной индекс, баллы 34,7±0,8 17,8±0,6 <0,01 15,3±0,8 <0,01 Функциональный индекс, баллы 27,9±0,8 12,4±0,5 <0,01 11,8±0,6 <0,01 *Использован критерий Ньюмена–Кейлса. Таблица 6. Биологическая активность лефлуномида • Селективно ингибирует синтез пиримидина de novo в быстро пролиферирующих клетках, включая активированные Т-лимфоциты • Экспрессирует HLA-DR+Т-лимфоциты • Обладает иммуномодулирующим антипролиферативным эффектом посредством торможения клеточного цикла Т-лимфоцитов, включая пролиферацию Т-лимфоцитов в синовии и воспаленных энтезах • Блокирует стимулирующее действие цитокинов на пролиферацию лимфоцитов • Уменьшает повреждающее действие металлопротеиназ Таблица 7. Эффективность лефлуномида при ПА Критерий ответа Лефлуномид (n=95) Плацебо (n=91) p % PsARC 59,0 29,7 0,001 ACR20 36,3 20,0 0,0138 PASI -23,8 0,0 0,0030 HAQ -0,19 -0,05 0,027 Эффективность этанерцепта у больных ПА показана в рандомизированном плацебо-контролированном исследовании, в котором 60 больных ПА принимали этанерсепт или плацебо в течение 12 нед. Препарат вводили подкожно 2 раза в неделю в дозе 25 мг. Оценивали параметры основных синдромов заболевания. Индекс тяжести и распространенности псориаза (PASI) снизился до 46% в основной группе и до 9% – в контрольной. К 12-й неделе у 23% больных полностью разрешились экссудативные явления в пораженных суставах. К концу наблюдения 87% больных, принимающих этанерсепт, соответствовали критериям ответа на терапию PsARC по сравнению с 23% из группы плацебо. За этот же период процент больных с терапевтическим эффектом по критериям Американской ревматологической ассоциации, а именно АСR20, ACR50 и AСR70 составил 73, 50 и 13% соответственно, а в контрольной группе только 13, 3 и 0%. В другом большом многоцентровом исследовании этанерсепта, основанного на изучении 205 больных ПА, половина из которых была резистентна к предшествующей терапии метотрексатом, оценивали не только симптом-модифицирующий, но и болезнь-модифицирующий эффекты препарата. Первая часть исследования, продолжавшаяся 6 мес, была плацебо-контролированной, а вторая – открытой, при этом длительность терапии составляла 24 мес. Спустя 3 мес от начала терапии положительный ответ, соответствующий АСК20, был выявлен у 59% больных, получающих этанерсепт, и только у 15% – в группе плацебо, а ответ по критериям PsARC – у 72 и 31% соответственно. Достоверно улучшилось и качество жизни, оцениваемое по показателю HAQ. Но наиболее интересным в этом исследовании явилась оценка рентгенограмм по методу Шарпа. Оказалось, что у больных контрольной группы прогрессирование костной и хрящевой деструкции достоверно превышало аналогичный показатель, имеющий место в основной группе. За 48 нед непрерывной терапии этанерсептом не отмечено и отрицательной динамики таких наиболее характерных для ПА рентгенологических симптомов, как внутрисуставного остеолиза и периоститов. Более широкое применение получил другой ингибитор ФНО-a – инфликсимаб. При ПА он применяется по такой же схеме и в той же дозировке, что и при РА. U. Chaudhari и соавт. провели первое многоцентровое, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное клиническое исследование эффективности и безопасности монотерапии инфликсимаба у 33 больных со среднетяжелым и тяжелым течением вульгарного псориаза, торпидного к локальным кортикостероидам. Всего проводили 3 инфузии инфликсимаба (исходно, через 2 и 6 нед). После проведенного лечения больных продолжали наблюдать еще в течение 26 нед. К 10-й неделе хороший и отличный эффект, вплоть до полного разрешения кожных высыпаний, получен у 82% больных, принимавших инфликсимаб в дозе 5 мг/кг, у 91% – 10 мг/кг и только у 18% – в группе плацебо. За этот же период средние показатели индекса PASI достоверно снизились по сравнению с плацебо (р<0,0003), что наблюдалось уже к концу 2-й недели после первой инфузии инфликсимаба. К концу наблюдения у 55% больных сохранялось снижение PASI на 50% и у 48% – на 75%. В этом исследовании монотерапия инфликсимабом обеспечивала выраженный и быстрый клинический эффект, что подтверждает точку зрения о ФНО-a как цитокине, занимающего ключевое положение в патогенезе псориаза. Убедительные результаты, свидетельствующие о высокой терапевтической активности инфликсимаба, получены и при лечении ПА. В нескольких открытых испытаниях продемонстрировано заметное снижение активности воспаления у больных, которые получали препарат в дозе 3–5 мг/кг на 0, 2 и 6-й неделе терапии. Значительный (“драматический”) результат наблюдался уже в течение 7 дней после первой инфузии инфликсимаба. При ретроспективном 12-месячном наблюдении за больными, у которых после 3 инфузий инфликсимаба была получена полная или частичная клинико-лабораторная ремиссия, сохранявшаяся в течение всего периода наблюдения. Наиболее интересным представляется многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование IMPACT (The Infliхimab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial) [17]. Эффективность инфликсимаба была оценена у 102 больных активным ПА, у которых было 5 и более воспаленных суставов. Больные основной группы принимали инфликсимаб (5 мг/кг), а контрольной – плацебо. Длительность терапии составляла 50 нед. Первые 16 нед оно было двойным слепым, а затем до конца лечения – открытым. В основной группе АСR20, АCR50 и АCR70 достигли 69, 49 и 29% больных соответственно, а во второй – 8, 0 и 0%. Положительная динамика индекса PASI в основной группе наблюдалась у 80,7% больных, в то время как в контрольной этот показатель, напротив, ухудшился у 36%. Инфликсимаб активно воздействовал не только на основные проявления ПА – синовит и дерматит, но и на энтезит и дактилит. Это тем более важно, что ПА некоторыми авторами рассматривается с позиций генерализованной энтезопатии. Интересно, что результаты терапии статистически не отличались у больных, которые получали сочетанную терапию инфликсимабом и метотрексатом и которым метотрексат не вводили. В исследовании IMPACT II проводилось лечение инфликсимабом 200 больных ПА, которые прекратили терапию метотрексатом, но продолжали принимать какой-либо другой болезнь-модифицирующий препарат. На фоне антицитокиновой терапии снижение показателя PsARC наблюдалось у 77% больных и только у 27% – в группе, принимавшей плацебо, а PASI75 зарегистрировано у 65 и 2% соответственно. Эти данные свидетельствуют о высокой эффективности инфликсимаба у больных ПА, направленного на подавление воспалительного процесса в суставах и позвоночнике. Рентгенологический контроль показал, что инфликсимаб приостанавливает прогрессирование структурных изменений в суставах, что было показано модифицированным методом Шарпа, специально разработанным для ПА. Нежелательные реакции, зарегистрированные в этом исследовании, были аналогичны таковым, которые наблюдаются при лечении этим препаратом и ревматоидного артрита. Наибольший интерес вызывают исследования, в которых анализируется эффективность инфликсимаба при его длительном (многомесячном) применении. В открытом 24-месячном исследовании, в котором больные получали инфузии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг, оценивали многие параметры патологического процесса, включая рентгенологическое прогрессирование по модифицированному методу Шарпа. К 26-й неделе наблюдалось значительное улучшение практически всех параметров патологического процесса. К концу первого года непрерывной терапии критериям АСR70 соответствовали 66% больных, а к завершению исследования – 88,7%. Спустя 2 года от начала терапии у преобладающего большинства больных (62,5%) не наблюдалось прироста эрозий или нарастание сужения суставной щели. Результаты этого исследования продемонстрировали, что инфликсимаб способен не только контролировать течение заболевания, но и приостанавливать рентгенологическое его прогрессирование. Ингибиторы ФНО-a отличаются от болезнь-модифицирующих препаратов, которые используются в ревматологии для подавления воспалительного процесса, многими своими особенностями. Во-первых, диапазон их биологического действия намного шире, а их лечебный потенциал выше, чем у болезнь-модифицирующих препаратов. Существенным отличием препаратов биологического действия является быстро наступающий эффект, сопоставимый с аналогичным эффектом кортикостероидов. Но в отличие от кортикостероидов антиФНО-препараты способны не только активно воздействовать на клинические проявления основных синдромов или контролировать течение ПА, но и тормозить его рентгенологическое прогрессирование. Приведенные данные позволяют с оптимизмом смотреть на медикаментозную терапию такого своеобразного заболевания, каковым является ПА. При разработке программ лечения в каждом конкретном случае следует учитывать клинико-анатомический вариант суставного синдрома, активность заболевания, наличие системных проявлений, эффективность и переносимость ранее проводимой терапии и особенностей псориаза. Применение симптом-модифицирующих и болезнь-модифицирующих препаратов на протяжении ряда месяцев и даже лет позволяет контролировать активность ПА и течение основных его синдромов, замедлять темпы прогрессирования заболевания, способствовать сохранению трудоспособности больных и улучшать качество их жизни.

About the authors

V. V Badokin

References

Supplementary files