Makrolidy pri obostrenii khronicheskogo obstruktivnogo bronkhita: est' li perspektivy?

Full Text

Как показывают результаты недавно закончившегося широкомасштабного и добротно спланированного фармакоэпидемиологического исследования (n=1121), антибиотики при обострении хронического бронхита (ОХБ) назначаются в 70% случаев, причем чаще всего (39%) “ингибиторзащищенные пенициллины”, респираторные фторхинолоны (23,7%) и макролиды (17,5%) [1]. В нашей стране ситуация прямо противоположная: на первом месте по частоте использования на амбулаторном этапе – ко-тримоксазол, ампициллин, гентамицин [2]. Исследование [2] было проведено несколько лет назад, но есть основания полагать, что ситуация не изменилась либо изменения в сторону оптимизации лечения происходят не совсем так, как этого хотелось бы. Главными причинами этого, как мы полагаем, являются недопонимание врачами роли современных антибиотиков, обладающих противовоспалительным и иммуномодулирующим действием (что важно при таком хроническом заболевании, как бронхит), высокая частота рецидивов после лечения, проведенного неадекватно назначенными средствами, а также увлечение ингаляционными стероидами и бронходилататорами. Определенную сумятицу вносит и активное позиционирование “респираторных” фторхинолонов фармацевтическими компаниями. Не отрицая заслуженных свойств этих противомикробных средств, заметим, что есть два важных момента, не позволяющих высказаться за стартовую эмпирическую терапию левофлоксацином и моксифлоксацином у подавляющего числа больных. Во-первых, чрезмерно широкий спектр этих фторхинолонов в условиях ограниченного набора патогенов ОХБ, эрадикация которых в амбулаторных условиях (при невысоких степенях бронхиальной обструкции) возможна при использовании других, “менее затратных” антибиотиков. Во-вторых, неоправданно широкое назначение препаратов этой группы может теоретически приводить при неминуемом новом обострении к отсутствию эффекта как от других, менее активных антибиотиков, так и от самих фторхинолонов [3, 4]. В зависимости от степени бронхиальных повреждений и выявляемых при этом нарушений функции внешнего дыхания распространенность патогенов можно представить следующим образом [5]: при легких и умеренных нарушениях, что чаще встречается на амбулаторном этапе, выявляются пневмококк, гемофильная палочка и моракселла катарралис, по мере утяжеления состояния преобладают энтеробактерии, а этиологическая роль вышеприведенных микроорганизмов снижается (см. рисунок). Фармакоэпидемиологическая картина в целом показывает, что во многих странах предпочтение отдается амоксициллин/клавуланату вследствие его эффективности и приемлемой стоимости [6]. Добавление ингибитора бета-лактамаз к обычному амоксициллину делает эффективной эрадикацию бета-лактамазопродуцирующих штаммов H.Influenzae и M.catarrhalis. Кроме того, амоксициллин/клавуланат обладает и пост-бета-лактамазотормозным эффектом, т. е. не только связывается с бета-лактамазами, но и препятствует выработке новых порций этих энзимов [7]. В этих условиях эрадикационная активность аминопенициллинов возрастает в несколько раз. Повышению эффективности способствует и внедрение новых форм с повышенным содержанием амоксициллина и уменьшенным, но достаточным для борьбы с бета-лактамазами – клавуланата (суточная доза). Таким образом преодолевается основное негативное свойство амоксициллин/клавуланата – диарейный синдром, напрямую связанный с клавулановой кислотой. Казалось бы, проблема лечения ОХБ успешно решается, стоит только назначать нужный антибиотик в нужной дозировке достаточное время. Однако возникают новые обстоятельства, не позволяющие считать, что врач обеспечен надежным средством противомикробной терапии. В последнее время появились сообщения о том, что хроническая инфекция C.pneumoniae может играть заметную роль в ОХБ и приводить к дальнейшему ухудшению показателей функции дыхания с каждым обострением [8]. Это новое обстоятельство уже позволило ряду авторов рассматривать средства, обладающие действием на внутриклеточные патогены, в частности макролиды, как антибиотики первого ряда в лечении ОХБ [9]. Особое внимание должно быть уделено больным пожилого возраста, поскольку именно у них наблюдается высокий уровень маркеров хламидийной инфекции (у 96,1% больных с ОХБ выявлен высокий титр специфических IgG, IgA, IgM, снижающийся после лечения макролидами) [10]. Амоксициллин/клавуланат не действует на внутриклеточно расположенные патогены, не обладает позитивным иммуномодулирующим и противовоспалительным свойствами. Не с этим ли связана все еще недостаточная удовлетворенность лечением, прежде всего из-за рецидивирования ОХБ? Определенную надежду на продвижение в оптимизации антибактериальной терапии дают современные макролиды. Мы, кажется, уже прошли путь от скептицизма по поводу их эрадикационной активности на внеклеточно расположенные патогены до признания того факта, что их уникальная фармакокинетика in vivo позволяет добиться истинно бактерицидного воздействия на вне- и внутриклеточных возбудителей [11]. Так, согласно результатам недавно завершившегося многоцентрового сравнительного исследования эрадикационная активность кларитромицина в отношении выделенных у больных ОХБ Str.pneumoniae, H.Influenzae, M.catarrhalis составляет 77,8; 87,5 и 80% соответственно [12]. В настоящее время можно считать доказанным фактом, что при ОХБ достаточно применять кларитромицин коротким (5–7-дневным) курсом, что существенно расширяет практические возможности назначения высокотехнологичных его форм, в частности кларитромицина в форме с замедленным высвобождением, в нашей стране. Убедительные данные получены в рандомизированном исследовании [13], включавшем 772 пациента, 382 из которых получали кларитромицин замедленного высвобождения, 245 – обычную форму препарата, а остальные 145 – амоксициллин/клавуланат. Дозы кларитромицина составляли 1,0 г в сутки (кларитромицин в форме с замедленным высвобождением – 1 раз в день, кларитромицин в форме с быстрым высвобождением – по 500 мг 2 раза в сутки), бета-лактама – по 1,0 г 2 раза в сутки. Обратим внимание на различную продолжительность антибиотикотерапии в группах: 5–7 дней – в 1-й, 7 дней – во 2-й и 10 дней – в 3-й. Это представляется важным, поскольку результаты лечения и бактериологическая эффективность оказались сопоставимыми и составили 85 и 89% соответственно. За счет меньшей продолжительности лечения антибиотиками следовало ожидать и меньшего числа нежелательных эффектов, что и было продемонстрировано: при приеме кларитромицина в форме с замедленным высвобождением в 1,3 раза реже отмечались гастроинтестинальные нарушения. Несомненное практическое значение имеет статистически достоверное уменьшение количества отделяемой мокроты и улучшение ее реологии при лечении кларитромицином по сравнению с аминопенициллином. За рубежом постепенно входит в клиническую практику телитромицин (антибиотик кетолидного ряда), специально разработанный на основе структуры 14-членных макролидов для лечения инфекций респираторного тракта. Несмотря на модификацию молекулы кларитромицина, что должно было бы привести к повышению как микробиологической, так и клинической отдачи от лечения, при ОХБ преимуществ телитромицина пока не выявлено. В сравнительном рандомизированном исследовании у 362 пожилых больных с ОХБ эффективность кларитромицина в форме с замедленным высвобождением в дозе 1,0 г в сутки и телитромицина в дозе 800 мг в сутки (оба антибиотика назначали 1 раз в день) при продолжительности лечения 5 дней была одинаковой и составила 97% [14]. Обращает на себя внимание и тот факт, что частота рецидива ОХБ в группе, где применялся кларитромицин, была ниже, а длительность ремиссии – больше, что, возможно, объясняется выраженными противовоспалительными свойствами этого макролида, поскольку эрадикационный рейтинг обоих антибиотиков в отношении выявленных H.Influenzae, Str.pneumoniae и M.catarrhalis был равновысоким [15]. Приведенные данные двух доказательных исследований позволяют заключить, что кларитромицин в форме препарата с замедленным высвобождением может назначаться при ОХБ, сопровождающемся нетяжелыми респираторными нарушениями, в течение 5 дней. Явно реализуемые преимущества – однократный прием в сутки, короткий курс, высокая эрадикационная активность в отношении актуальных и проблемных (хламидии) микроорганизмов, редкое проявление легко протекающих нежелательных реакций. Уместно в связи с этим напомнить основные свойства кларитромицина: это 14-членный полусинтетический макролид, активный в отношении всех актуальных респираторных патогенов, встречающихся у амбулаторных пациентов, хотя его действенность в отношении H.Influenzae in vitro меньше, чем у азитромицина [16]. Реальный антигемофильный эффект дает метаболит кларитромицина – 14-гидроксикларитромицин, причем одновременное действие этих компонентов дает эффект потенцирования: минимальная подавляющая концентрация (МПК90) 1 мкг/мл, в то время как МПК90 кларитромицина 8 мкг/мл, а метаболита – 2 мкг/мл. Значение метаболита немаловажно и для увеличения антипневмококковой активности кларитромицина, которая уже считается наивысшей в группе макролидов [17]. Не следует, однако, абсолютизировать эти факты, поскольку в реальных клинических условиях азитромицин и кларитромицин демонстрируют примерно равные лечебные возможности при бактериальных инфекциях как верхних, так и нижних дыхательных путей у детей и взрослых [18]. Инфекционная этиология обострения хронического бронхита. В последнее время принято рассматривать прогноз эффективности терапии антибиотиками в неразрывной связи с их фармакодинамикой и фармакокинетикой, что справедливо и для макролидов [19]. Кларитромицин немедленного высвобождения и рокситромицин можно отнести к антибиотикам, в действии которых определяющим является поддержание оптимальных концентраций в диапазоне не менее 40% от междозового интервала. Для прогнозирования эффективности макролидов длительного действия (кларитромицина с замедленным высвобождением и азитромицина) можно использовать иной подход – отношение площади под фармакокинетической кривой (AUC) к МПК90 [20]. Расчетное отношение должно составлять не менее 30. С этой точки зрения даже после однократного применения кларитромицина в форме с замедленным высвобождением и азитромицина создаются оптимальные возможности для эрадикации патогенов. Некоторые авторы предлагают для прогнозирования эффективности использовать так называемый бактерицидный индекс [21]. Основная идея заключается в том, что препараты с бактерицидной активностью должны обладать не только более высокой скоростью эффекта, но и предупреждать появление штаммов с устойчивостью к антибиотикам. В этом отношении кларитромицин обладает большим, чем азитромицин и эритромицин, “киллинговым” индексом – 40; 1; 4 соответственно. Это может быть связано с тем, что абсолютные концентрации кларитромицина в альвеолярных макрофагах и жидкости, выстилающей эпителий, выше, чем у азитромицина, хотя отношение концентрации азитромицина в альвеолярных макрофагах к его концентрации в плазме выше, чем у кларитромицина [27]. Более высокие концентрации кларитромицина в сравнении с азитромицином в жидкости, выстилающей эпителий, отмечены и другими исследователями [28, 29]. Указанные особенности фармакокинетики кларитромицина, а также способность этого антибиотика повышать чувствительность S.pneumonia к бактерицидному действию полиморфно-ядерных гранулоцитов [30] обеспечивали эрадикацию штаммов S.pneumonia с эффлюксным механизмом резистентности (при МПК90 8 мкг/мл). Заслуживает внимания обсуждающийся в последнее время вопрос об иммуномодулирующем действии макролидов, которое, как полагают, будет приобретать все большее значение и даст этим антибиотикам “второе дыхание” [22]. Влияние на иммунную систему проявляется в диапазоне обычных доз рокситромицина, кларитромицина и азитромицина. Различные результаты по влиянию разных концентраций этих антибиотиков на отдельные звенья воспалительных реакций, полученные в лабораторных условиях, клинического значения не имеют, а данные по стандартным курсам представляют несомненный интерес. Кларитромицин способен подавлять процессы перекисного окисления липидов и образование провоспалительных цитокинов, а также, в отличие от других макролидов, уменьшать образование лейкотриена В4, ответственного за хемотаксис нейтрофилов, приводящий к инициации воспаления [23]. Этот факт может иметь особую значимость при ОХБ. Следует также отметить, что кларитромицин может потенцировать противовоспалительные эффекты ингаляционных стероидов, поскольку направленность подавляющего действия на провоспалительные факторы у них общая, хотя и реализуется разными механизмами [24]. Противовоспалительный эффект кларитромицина, безусловно, реализуется и в форме его пролонгированного действия [25]. Азитромицин при стандартном приеме по 500 мг в день последовательно в течение 3 дней проявляет двухфазность действия, которую в общем виде можно сформулировать следующим образом. Ранняя реакция – стимуляция функций нейтрофилов, совпадающая по времени с пиком концентрации антибиотика в плазме крови. При этом наблюдается повышение потребления кислорода нейтрофилами ("оксидативный" взрыв), что свидетельствует об активизации защитных функций лейкоцитов. Поздняя реакция (оценивалась через 4 нед после приема последней дозы): снижение содержания интерлейкина-6 и некоторых других провоспалительных факторов, усиление апоптоза нейтрофилов – уменьшение признаков воспаления [26]. В подавляющем большинстве случаев умеренных нарушений функции легких при амбулаторном лечении макролиды имеют не только право на существование, но и могут рассматриваться в качестве средств первой линии вследствие совокупности эрадикационных свойств и внеантибиотических эффектов. Пульмонологическая практика должна повернуться лицом к препаратам, эффективные дозы которых, как и собственно продолжительность терапии, минимальны. С этой точки зрения использование форм с замедленным высвобождением активного компонента имеет приоритет, поскольку стабилизация состояния больного достигается при однократном приеме препарата в сутки, что повышает уверенность врача в том, что больной полностью выполняет предписанный режим антибиотикотерапии. Уровень истинной резистентности патогенов, принимающих участие в развитии ОХБ, в нашей стране достаточно низкий, что позволяет надеяться на то, что расширение назначения макролидов с замедленным высвобождением субстанции будет приносить ощутимую клиническую пользу в течение длительного промежутка времени. Мы должны задумываться и об улучшении качества жизни больных бронхитом, реальное повышение которого достигается с уменьшением воспаления бронхов. Как мы полагаем, пора от слов о необходимости иммуномодуляции переходить к реальному воплощению достижений клинической фармакологии современных макролидов в лечебный процесс.

About the authors

O. I Karpov

References

Supplementary files