Protivovospalitel'naya terapiya fenspiridom bol'nykh khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh

Abstract

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) как причина смертности в возрастной группе старше 45 лет занимает 4-е место в мире и является единственной болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться.Таким образом, распространенность ХОБЛ очень высока и имеет тенденцию к росту, экономический ущерб от этого заболевания чрезвычайно велик. Приведенные факты свидетельствуют о нерешенности основных проблем ХОБЛ, что проявляется малой эффективностью существующих программ диагностики, профилактики и лечения этого заболевания.

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) как причина смертности в возрастной группе старше 45 лет занимает 4-е место в мире и является единственной болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться. Экономические потери от ХОБЛ, рассчитанные в 1996 г. в Великобритании, составляют 4090 млн дол. США в год, в США этот показатель равен 23 900 млн дол. США. Расходы на 1 больного, связанные с ХОБЛ, в 3 раза выше, чем при бронхиальной астме, и составляют 1522 дол. США в год. В США общие расходы на ХОБЛ в структуре легочных заболеваний занимают 2-е место после рака легких и 1-е место по прямым затратам, превышая прямые расходы на бронхиальную астму в 1,9 раза. Немногочисленные сообщения о прямых медицинских расходах при ХОБЛ свидетельствуют о том, что более 80% затрат приходится на стационарную помощь больным и менее 20% – на амбулаторную. Установлено, что 73% расходов при ХОБЛ приходится на 10% больных с тяжелым течением заболевания. Таким образом, распространенность ХОБЛ очень высока и имеет тенденцию к росту, экономический ущерб от этого заболевания чрезвычайно велик. Приведенные факты свидетельствуют о нерешенности основных проблем ХОБЛ, что проявляется малой эффективностью существующих программ диагностики, профилактики и лечения этого заболевания. Обсуждая патогенез ХОБЛ, в первую очередь следует определить место воспаления в сложной иерархии причинно-следственных отношений при этом заболевании. Обратимся к современной формулировке понятия ХОБЛ: “хроническая обструктивная болезнь легких – хроническое экологически опосредованное воспалительное заболеваниереспираторной системы с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и легочной паренхимы с развитием эмфиземы, проявляющееся частично обратимой бронхиальной обструкцией, характеризующееся прогрессированием и нарастающими явлениями хронической дыхательной недостаточности”. Главные положения формулировки определяют ХОБЛ как воспалительное заболевание, связанное с воздействием неблагоприятных факторов внешней среды. При этом воспаление захватывает все легочные структуры, в том числе и паренхиму, поэтому болезнь и называют хронической обструктивной болезнью легких, а не хроническим бронхитом. Еще одной особенностью ХОБЛ, связанной с воспалением, является неуклонное прогрессирование болезни, ведущее к нарастанию главного признака заболевания – хронической дыхательной недостаточности. Все сказанное дает основание считатьвоспаление ключевым элементом ХОБЛ. Известно, что практически всегда при формировании ХОБЛ происходит интеграция внешних (экологическая агрессия) и внутренних (генетическая предрасположенность) факторов риска. Разнообразие вариантов течения ХОБЛ, вероятно, и определяется различиями вклада внешних и внутренних факторов в формирование болезни у конкретного индивидуума. Вследствие суммации факторов риска окружающей среды и генетической предрасположенности развивается хронический воспалительный процесс, в который вовлекаются все морфологические структуры бронхов разного калибра, интерстициальная (перибронхиальная) ткань и альвеолы. Хроническому воспалению принадлежит особая роль в ХОБЛ. С одной стороны, это универсальная реакция воздействия всех известных (и предполагаемых) факторов риска, с другой – хроническое воспаление является главной причиной всех функциональных и морфологических проявлений ХОБЛ. Итак, хроническое воспаление – важнейший компонент патогенеза ХОБЛ. Воспаление при ХОБЛ имеет свои отличительные черты и определяет весь каскад патологических процессов, протекающих у этих больных. Перспективы успешного контроля прогрессирования ХОБЛ напрямую связаны с решением проблемы контроля хронического воспаления при этом заболевании. Совершенствование наших представлений о сущности заболевания – патогенезе ХОБЛ – является важнейшим инструментом, влияющим на основные стратегические положения классификации ХОБЛ, способов слежения за течением болезни, проблем профилактики и лечения. Условно основные механизмы патогенеза ХОБЛ можно разделить на 5 частей, взаимно дополняющих друг друга, при этом воспалению придается ведущая роль (табл. 1). Перечисленные механизмы не исчерпывают всей сложной иерархии патогенеза ХОБЛ, а скорее представляют объекты проводимых в настоящее время фундаментальных и клинических исследований, а также потенциальные “точки” приложения методов диагностики и лечения. При этом следует подчеркнуть, что по мере прогрессирования ХОБЛ, нарастания эмфиземы и ремоделирования периферических бронхов, болезнь приобретает качественно новый характер, проявляющийся снижением эффективности фармакотерапии (бронходилататоры) и нарастанием дыхательной недостаточности. Эффективность лечебных мер по прекращению прогрессирования ХОБЛ в полной мере зависит от возможностей лечения хронического воспаления как главного звена в патогенезе ХОБЛ. В то же время главными препаратами в лечении стабильной ХОБЛ являются бронходилататоры (GOLD), не обладающие прямым противовоспалительным действием. При этом констатируется, что классическая терапия ХОБЛ в настоящее время не располагает методами, способными тормозить прогрессирование заболевания. В связи с эти уместно привести цитату из GOLD (2000): “Исследование клеточных и молекулярных механизмов воспаления для поиска лекарственных средств, способных тормозить воспаление, лежащее в основе ХОБЛ, – одно из важнейших направлений исследований по проблеме ХОБЛ”. Перечень возможностей традиционных методов противовоспалительной терапии: Ограничение действия факторов риска – антисмокинговые программы. Ингибиция колонизации микроорганизмов – вакцины, антисмокинговые программы. Торможение миграции в респираторную систему клеток-эффекторов воспаления – кортикостероиды. Торможение продукции медиаторов воспаления и рецепторов к ним – кортикостероиды. Из всех применяемых при ХОБЛ противовоспалительных средств наиболее мощный противовоспалительный потенциал у кортикостероидов. Кортикостероиды (КС) имеют, пожалуй, самый широкий спектр противовоспалительного действия из всех известных противовоспалительных препаратов. КС снижают содержание провоспалительных клеток в легких, тормозят их активацию, уменьшают уровень основных провоспалительных медиаторов в респираторной системе и обладают антиоксидантным действием. Эффективность КС в качестве средства, уменьшающего выраженность бронхиальной обструкции, у больных ХОБЛ неодинакова. Лишь у 10–30% пациентов происходит существенное улучшение при их применении. Существенно повышается эффективность ингаляционных КС при их фиксированной комбинации с пролонгированными b2-агонистами. Лечебный эффект глюкокортикостероидов при ХОБЛ выражен значительно менее, чем при бронхиальной астме, поэтому их применение при ХОБЛ ограничено очень специфическими показаниями: • При стабильной ХОБЛ – ингаляционные КС. Частые обострения, требующие назначения антибиотиков и пероральных глюкокортикостероидов, при ОФВ1<50% от должных величин. • При обострениях – системные КС. При снижении ОФВ1<50% от должных величин. Длительное системное назначение КС влечет за собой множество системных побочных эффектов и не рекомендуется (А). Среди хорошо известных побочных эффектов КС важное место принадлежит стероидной миопатии, усугубляющей синдром утомления дыхательной мускулатуры и ведущей к нарастанию дыхательной недостаточности. Многочисленные многоцентровые исследования (Copenhagen City Heart Study, EUROSCOP, Lung Health Study II, ISOLDE) эффективности ингаляционных КС при стабильной ХОБЛ показали возможность снижения числа обострений на 25% (ISOLDE), 53% (TRISTAN) при трехгодичном применении. Следует подчеркнуть, что даже ингаляционное длительное применение глюкокортикостероидов не снижает темпы ежегодного снижения ОФВ1. Большие надежды возлагаются на новое поколение ингибиторов провоспалительных медиаторов или рецепторов к ним в качестве средства противовоспалительной терапии для длительного применения у больных ХОБЛ. Одним из таких препаратов является фенспирид (Ф). Противовоспалительное действие фенспирида при хроническом воспалении проявляется на различных уровнях дыхательного тракта. В верхних дыхательных путях, трахее и дистальных отделах фенспирид снижает гиперплазию бокаловидных клеток, секретирующих муцин, уменьшает объем секреции и содержание в секрете гексозы и фруктозы. С фармакологической точки зрения по механизму действия фенспирид, как и стероиды, оказывает ингибирующее действие на активность фосфолипазы А2 (ФЛА2), при этом если кортикостероиды ингибируют активность ФЛА2 через индукцию синтеза специального белка-ингибитора, то фенспирид блокирует транспорт ионов Са2+, необходимых для активации ФЛА2. Следовательно, по точке приложения противовоспалительного действия и эффективности каскада арахидоновой кислоты фенспирид сопоставим с КС и, подобно им, прерывает формирование как простагландинов и тромбоксана, так и лейкотриенов. Однако фенспирид не является стероидным гормоном, поэтому его применение не сопровождается характерными для стероидов побочными эффектами. К настоящему времени механизм действия фенспирида изучен также в отношении его антигистаминного эффекта (блокирует Н1-гистаминовые рецепторы) и влияния на свободные радикалы. Препарат снижает образование перекиси водорода примерно на 30% и подавляет продукцию малонового диальдегида на 43%. При этом, вероятно, фенспирид воздействует на раннюю стадию клеточной продукции свободных радикалов. Отмечено также бронхолитическое действие этого препарата, которое объясняется тем, что фенспирид является a1-адренолитиком и вызывает специфическую ингибицию фосфодиэстеразы – фермента, участвующего в катаболизме цАМФ, а также предотвращает сокращение гладкой мускулатуры, вызываемой ацетилхолином, серотонином, субстанцией Р, нейрокинами, лейкотриеном D4, причем воздействие это носит неспецифический характер и относится ко всем контрактильным агентам. В экспериментальных моделях in vitro и in vivo изучено влияние фенспирида на высвобождение тромбоксана В, простагландинов (PG D2 и 9a11b, PGFa2) и лейкотриенов (LTC4, LTD4), а также синтез дериватов арахидоновой кислоты. Данные исследований суммировались авторами следующим образом: фенспирид снижает образование метаболитов простациклина и уровень тромбоксана в комплексе с простагландином Е. Таким образом, фенспирид обладает уникальным фармакологическим действием в отношении воспалительных процессов, протекающих в органах дыхания, отличающимся от действия КС. Приведенные достоинства противовоспалительного действия фенспирида дают основание для его широкого применения в клинической практике. Фенспирид, в связи с опосредованностью своего противовоспалительного действия, не относится к средствам неотложной помощи, действующим моментально, как, например, b2-агонисты при астме или нитраты при стенокардии. Уменьшение выраженности основных клинических проявлений хронического воспаления при ХОБЛ: кашля, выделения мокроты, одышки под влиянием фенспирида происходит постепенно. При этом следует учитывать, что в III–IV стадиях ХОБЛ респираторная симптоматика определяется не только и не столько хроническим воспалением (хотя оно, конечно, присутствует), но в большей мере структурными изменениями: эмфизема, перибронхиальный фиброз, слабость дыхательной мускулатуры и др., на что уже не в состоянии повлиять никакое противовоспалительное средство. Поэтому для объективизации эффективности фенспирида следует учитывать и стадию ХОБЛ и наличие сопутствующих болезней и особенности его лечебного действия. В двойном слепом многоцентровом шестимесячном исследовании (G. Akoun и соавт., 1991) изучалось влияние фенспирида на функцию дыхания и показатели газообмена у 212 больных ХОБЛ средней тяжести. Анализ авторами полученных данных показал, что различия в ОФВ1 между группой фенспирида и группой плацебо были статистически достоверны. В группе получавших фенспирид через 6 мес ОФВ1 увеличилась на 4,4% (с 56,7±1,9 до 61,1±2,5; р<0,01), также было отмечено существенное увеличение РаО2, по сравнению с группой плацебо. Кроме положительного влияния на показатели ФВД, авторами было установлено и значительное улучшение в клинической картине, выражавшееся в изменении характера и уменьшении количества выделяемой мокроты, а также снижении интенсивности кашля у больных, получавших фенспирид по сравнению с плацебо. Особенности прогрессирования и метаморфозы ХОБЛ представили заманчивым изучение возможностей противовоспалительной терапии ранних (I–II) стадий этого заболевания с помощью фенспирида. Такое исследование было выполнено (Ю.Л.Куницина, Е.И. Шмелев, 2003) и основными его задачами были: 1) установление закономерности клинического действия фенспирида и КС на больных I–II стадий ХОБЛ в качестве средства базисной терапии при стабильном течении болезни и обострении; 2) исследование характера динамики ФВД и толерантности физической нагрузки в условиях применения фенспирида и КС в качестве средства базисной терапии; 3) определение влияния терапии фенспиридом и КС на частоту обострений ХОБЛ. Фенспирид назначали больным со стабильной ХОБЛ по 80 мг 2 раза в день на протяжении 6 мес. Все больные получали бронхорасширяющую терапию: при I стадии – ипратропиум бромид, при II стадии сочетание ипратропиума бромида с b2-агонистом короткого действия фенотеролом или сальбутамолом, а отдельная группа больных II стадии получала еще и по 600 мкг беклометазона в сутки в ингаляциях. Сравнение эффективности фенспирида проводилось при I стадии ХОБЛ с больными, получавшими только ипратропиум бромид, при II стадии – с больными, получавшими только бронходилататоры, а также получавшими бронходилататоры в сочетании с ингаляционным кортикостероидом (ИГКС). В соответствии с целью и задачами работы обследовано 229 больных ХОБЛ. Применение противовоспалительной базисной терапии фенспиридом при стабильной ХОБЛ I и II стадии привело к улучшению клинического течения заболевания. Особенно показательными были изменения в группе лечения фенспиридом при I стадии ХОБЛ, причем более демонстративное сокращение выраженности клинических симптомов отмечено по показателям выделения мокроты, сократившимся в 7,82 раза (с 2,58±0,27 до 0,33±0,18; р<0,001), и количеству сухих хрипов над легкими, снизившимся в 6,3 раза (с 2,08±0,27 до 0,33±0,18; р<0,001), тогда как одышка уменьшилась только в 3,63 раза (с 1,67±0,18 до 0,46±0,18; р<0,001), а кашель – в 2,51 раза (с 2,42±0,18 до 0,63±0,09; р<0,001). Общая тенденция изменений респираторной симптоматики под влиянием фенспирида у больных I стадией ХОБЛ представлена на рис. 1. Таблица 1. Основные патогенетические механизмы ХОБЛ Группа механизмов Уровень нарушения Воспаление • Увеличение числа клеток воспаления и их активация: CD8+-лимфоциты, моноциты/макрофаги, нейтрофилы • Увеличение продукции медиаторов воспаления: IL-8, TNFa, LTB-4, оксиданты • Нарушения баланса протеазы/антипротеазы • Колонизация микроорганизмов Мукоцилиарная дисфункция • Гиперсекреция бронхиальной слизи • Редукция мукоцилиарного транспорта • Повреждение слизистой оболочки Структурные изменения • Гиперплазия/метаплазия бокаловидных клеток • Гипертрофия слизистых желез • Гипертрофия гладкой мускулатуры • Фиброз воздухоносных путей • Разрушение альвеол Обструкция воздухоносных путей • Нарушение прикрепления альвеол к бронхиолам • Потеря эластической тяги • Спазм гладкой мускулатуры Системные (внелегочные) механизмы • Гипотрофия • Снижение индекса массы тела • Повреждение скелетных мышц: слабость, гипотрофия Рис. 1. Динамика респираторной симптоматики у больных ХОБЛ I стадии в результате 6 мес терапии фенспиридом. Рис. 2. Динамика респираторной симптоматики (по кумулятивному индексу) у больных ХОБЛ II стадии в результате 6 мес противовоспалительной терапии. Рис. 3. Динамика количества обострений у больнх ХОБЛ II стадии в результате 6 мес противовоспалительной терапии. Таблица 2. Возможности противовоспалительной терапии ранних стадий ХОЛБ Лечебные эффекты Стабильная ХОБЛ Обострение ХОБЛ Фенспирид КС Фенспирид КС Редукция симптоматики + - + + Увеличение ОФВ1 + - + + Торможение прогрессирования ХОБЛ + - - - Сокращение количества обострений + + - - При II стадии ХОБЛ в группе леченных фенспиридом отмечена похожая тенденция, однако регрессия показателей была значительно ниже, чем при I стадии, но по сравнению с группой леченных ИГКС и контролем отличалась существенно, особенно по таким показателям, как кашель, который уменьшился в 2,51 раза (с 2,31±0,17 до 0,92±0,17; р<0,001), выделение мокроты, уменьшившееся в 2,72 раза (с 2,31±0,17 до 0,85±0,25; р<0,001) и количество сухих хрипов над легкими, снизившееся в 2,85 раза (с 1,77±0,25 до 0,62±0,17; р<0,01), в то время как одышка уменьшилась только в 1,74 раза (с 2,0±0,17 до 1,15±0,17; р<0,01). В группе леченных ИГКС при II стадии ХОБЛ заметной тенденции к регрессированию клинической симптоматики по сравнению с контрольной группой отмечено не было (рис. 2). Таким образом, респираторные симптомы у больных заметно регрессировали, причем наиболее значимое снижение клинических признаков заболевания (по кумулятивному индексу) отмечалось в группе леченных фенспиридом при ХОБЛ I стадии – в 5,57 раза (с 1,95±0,14 до 0,35±0,11; р<0,001), а при II стадии всего в 2,46 раза (с 1,75±0,18 до 0,71±0,13; р<0,001). При динамическом клиническом наблюдении было установлено, что существенные изменения респираторной симптоматики наблюдались только при лечении фенспиридом. При ХОБЛ I стадии это явление отмечалось к 1–2-му месяцу исследования, достигая максимальных значений к 4-му месяцу, а при ХОБЛ II стадии регрессия симптомов происходила постепенно к 6-му месяцу. Таким образом, изучение изменений респираторной симптоматики при 6-месячной противовоспалительной терапии показало, что применение фенспирида значительно улучшает клиническое течение ХОБЛ и приводит к уменьшению кашля, одышки, количества отделяемой мокроты, что положительно сказывается на самочувствии больных. При этом отмечено, что при ранних стадиях заболевания наблюдается более выраженная регрессия респираторной симптоматики, что связано с обратимостью бронхиальной обструкции на ранних стадиях ХОБЛ. При I стадии заболевания применение фенспирида оказалось более эффективным, чем при II стадии. До настоящего времени не было известно ни одного средства терапии, которое могло бы влиять на скорость снижения ОФВ1 при ХОБЛ. В нашем исследовании в результате 6-месячного применения фенспирида в качестве средства противовоспалительной терапии у больных ХОБЛ I стадии отмечен существенный прирост ОФВ1 (с 69,81±3,82 до 83,00±2,89%; р<0,05), подтвержденный увеличением толерантности физической нагрузки на 17,27% (с 403,83±18,60 до 473,58±15,94 м; р<0,02), а при II стадии была заметна тенденция к увеличению этих показателей. В остальных группах не отмечено значительного влияния проводимой терапии на показатели ФВД. Таким образом, можно предположить, что фенспирид – средство, которое может замедлить прогрессирование ХОБЛ. С другой стороны, этот феномен можно рассматривать как возможность ранней противовоспалительной терапии. Сокращение частоты обострений заболевания наблюдалось у больных в основной группе при стабильном течении ХОБЛ вне зависимости от препарата (фенспирид или беклометазон) при I и II стадиях заболевания. В группе лечения фенспиридом при ХОБЛ I стадии этот показатель сократился в 4,6 раза, т. е. практически в 2 раза больше (с 2,33±0,27 до 0,5±0,09; р<0,001), чем при лечении фенспиридом ХОБЛ II стадии – в 2,4 раза (с 2,31±0,29 до 0,96±0,17; р<0,001). В группе леченных беклометазоном при II стадии заболевания частота обострений в год уменьшилась в 2,65 раза (с 2,65±0,31 до 1,0±0,21; р<0,001; рис. 3). Обострения при ХОБЛ каждый раз приводят к отягощению основного процесса в легких и толчком к последующему прогрессированию заболевания. Снижение количества обострений – немаловажный аспект при ХОБЛ. Учитывая способность фенспирида влиять на регрессирование количества обострений ХОБЛ, а также снижать выраженность клинической симптоматики заболевания и приводить к увеличению функциональных показателей легких, его применение в терапии больных ХОБЛ, видимо, предпочтительнее, чем ингаляционных кортикостероидов, которые также сокращают частоту обострений заболевания, но не влияют ни на респираторную симптоматику, ни на функциональные показатели легких. Переносимость 6-месячной терапии фенспиридом или беклометазоном была хорошей. Все побочные явления были минимальными и не требовали подключения дополнительной корригирующей терапии. Только в одном случае у больного, принимавшего фенспирид, наблюдалась аллергическая реакция, что обусловило отмену препарата. Применение противовоспалительной терапии у больных при “неинфекционном” (не требующем антибиотикотерапии) обострении ХОБЛ как фенспиридом (при I и II стадии заболевания), так и системными кортикостероидами (СКС) (при ХОБЛ II стадии) привело к ускорению регрессирования клинической симптоматики обострения заболевания. Независимо от стадии ХОБЛ кумулятивный индекс существенно снизился во всех группах активной терапии. Однако в группе лечения фенспиридом при ХОБЛ I стадии он снижался больше – в 2,55 раза (с 1,73±0,08, до 0,68±0,11; р<0,001), тогда как в группах ХОБЛ II стадии лечение фенспиридом вело к снижению индекса всего в 1,86 раза (с 2,08±0,16 до 1,12±0,16; р<0,001), а при лечении СКС – в 1,87 раза (с 2,15±0,08 до 1,15±0,12; р<0,001). Анализ полученных данных показал, что и фенспирид и системные кортикостероиды положительно влияют на течение обострения ХОБЛ, ускоряя сроки регрессирования симптоматики обострения, сопровождаясь увеличением показателей ФВД. Причем их лечебный потенциал и при I и при II стадии ХОБЛ оказался аналогичным, что является немаловажным в терапии этого заболевания, так как общеизвестен широкий спектр побочных действий кортикостероидов. Возможность замены кортикостероидов на фенспирид при обострениях ХОБЛ у пациентов, в том числе с противопоказаниями к применению СКС, улучшает прогноз заболевания. Таким образом, представленные клинические материалы показывают определенные преимущества лечения больных ХОБЛ не только с помощью бронходилатирующих средств, но и с использованием противовоспалительной терапии, которая оказывается эффективной как при стабильном течении ХОБЛ, так и при обострении. При сравнении клинической эффективности двух противовоспалительных средств – ингаляционной формы беклометазона дипропионата и фенспирида – при лечении стабильной ХОБЛ в течение 6 мес получены данные, демонстрирующие больший лечебный потенциал фенспирида, в то время как беклометазон только уменьшал число обострений. Важным результатом исследования является установленная зависимость эффективности противовоспалительной терапии от стадии ХОБЛ (при I стадии она значительно выше). Кроме того, при ХОБЛ I стадии удалось приостановить регрессию ОФВ1. При обострении ХОБЛ эффективность фенспирида и КС была равной. Суммарно лечебная эффективность фенспирида при ХОБЛ представлена в табл. 2. Таким образом, фенспирид обладает выраженным противовоспалительным потенциалом, существенно влияющим на течение ХОБЛ. Наиболее эффективен этот препарат при ранних стадиях ХОБЛ. Результаты его применения у больных ХОБЛ позволяют постулировать важность ранней противовоспалительной терапии как перспективного направления в контроле прогрессирования этого заболевания.