Infektsii vlagalishcha: vzglyad venerologa Terapiya trikhomoniaza i bakterial'nogo vaginoza: problemy i puti resheniya

Full Text

Вопросы диагностики и эффективной терапии инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), всегда остаются актуальными и активно обсуждаемыми в дерматовенерологии, акушерстве и гинекологии, урологии. Если динамика классических ИППП в Российской Федерации, таких как сифилис или гонорея, в последнее десятилетие демонстрировала значительные колебания (стабильный рост, как это наблюдалось в случае с хламидийной инфекцией, заметное снижение, характерное для гонореи, или синусоидальное изменение динамики сифилиса, когда значительный рост сменялся столь же значительным снижением), то в отношении вагинальных инфекций, таких как трихомониаз или бактериальный вагиноз (БВ), – существенной динамики зарегистрировано не было. Трихомонадная инфекция последние 10–12 лет стойко держит первенство по своей частоте регистрации, не демонстрируя сколько-нибудь существенных колебаний. Вообще, инфекции влагалища настолько часто встречаются и настолько разнообразны причины возникновения выделений из влагалища, что в "Европейском руководстве по заболеваниям, передаваемым половым путем" (2004 г.) вся эта патология была объединена в раздел "Ведение больных с выделениями из влагалища". Здесь рассматриваются: БВ, урогенитальный трихомониаз (УТ) и урогенитальный кандидоз. Хорошо известно, что современная тактика должна предусматривать использование наиболее эффективных диагностических или лечебных мероприятий, целесообразность применения которых доказана многолетними хорошо организованными исследованиями. Все такие мероприятия в настоящее время регулируются протоколами ведения больных. В основу уже принятых и еще разрабатываемых в Российской Федерации протоколов ведения больных с ИППП легло опубликованное в 2001 г. Европейское руководство. Так, в конце 2004 г. были утверждены протоколы по лечению трихомониаза, а протоколы по лечению БВ подготовлены и находятся на заключительной стадии утверждения. Поскольку речь идет о наиболее часто встречающихся инфекциях мочеполовой сферы у женщин, а оба этих заболевания очень близки по своим клиническим проявлениям, принципам диагностики и терапии, то в настоящей работе нам хотелось бы остановиться на основных принципах формирования современной тактики ведения таких больных. УТ остается лидером по частоте выявления среди ИППП у лиц, обратившихся за специализированной дерматовенерологической, акушерско-гинекологической и урологической помощью по поводу инфекционно-воспалительных урогенитальных заболеваний. УТ представляет собой серьезную угрозу репродуктивному здоровью человека вследствие возможного развития осложнений воспалительного характера [1]. Трихомониаз рассматривается фактором риска заражения ИППП, в том числе ВИЧ-инфицирования. Ряд исследователей отмечают, что инфицирование Т. vaginalis, а особенно персистирующая, длительно существующая инфекция могут быть фактором риска развития рака шейки матки. БВ является самой распространенной причиной патологических выделений из влагалища у женщин детородного возраста и рассматривается как дисбиоз влагалища, при этом происходит усиленный рост преимущественно облигатно-анаэробных бактерий и резкое снижение концентрации лактобактерий. БВ по "Европейскому руководству по заболеваниям, передаваемым половым путем", не рассматривается как ИППП и может развиваться и рецидивировать независимо от сексуальной активности женщин. В то же время это состояние является проблемой, с которой часто сталкиваются венерологи. По данным литературы, БВ рассматривается как предрасполагающий фактор заражения ИППП и ВИЧ-инфицирования. Данные о связи БВ и осложнений во время родов и беременности разнятся, и его роль в их развитии до сих пор не определена. Тем не менее БВ рассматривается как фактор риска (а значит, требует адекватной терапии) преждевременных родов, цервицитов, после оперативных вмешательств. Таким образом, успешное лечение этих состояний оказывается важным для сохранения здоровой репродуктивной системы у женщин, а в случае УТ и у мужчин. Согласно всем мировым руководствам для лечения БВ и УТ применяют препараты из группы 5-нитроимидазолов (как правило, метронидазол или тинидазол). Препараты этой группы применяются в различных областях медицины уже более 40 лет. За это время накоплены знания о фармакологических, токсических, фармакокинетических, метаболических свойствах, эффективности, клинические точки приложения этих препаратов. В литературе много данных, свидетельствующих о равнозначной эффективности при УТ и БВ однократного приема метронидазола и курсовой терапии, причем многие авторы рекомендуют применение именно краткой схемы для лечения БВ. Одномоментность применения является положительным фактором, поскольку при этом обеспечивается краткость системного воздействия на организм. Так, V.Lugo-Miro и соавт. разделили пациентов с БВ на 4 группы по проводимой схеме лечения: 2 г метронидазола однократно, 2 г метронидазола в день 2 сут, 2 г метронидазола в течение 5 сут и в течение 7 сут и получили излечение в 85, 87, 86 и 87% случаев соответственно [2]. Для лечения УТ однократный режим приема метронидазола или его аналогов из группы нитроимидазолов является первой линией в рекомендуемых различными руководствами схемах терапии, но возможные рецидивы заставляют пользоваться схемами второй и третей линий (курсы по 5–7 дней). При лечении БВ в ряде мировых руководств рекомендована только местная терапия (клиндамицин крем 2% в течение 6 дней и метронидазол гель 0,75 % в течение 5 дней), однако в случае неуспешного лечения местно действующими препаратами, назначают метронидазол, тинидазол, клиндамицин, орнидазол внутрь курсами (500 мг 2 раза в день в течение 7 дней; 2 г однократно; 300 мг 2 раза в день в течение 7 дней; 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней соответственно) [3]. Интравагинальное назначение метронидазола при лечении БВ отнесено в разряд предпочтительных согласно отечественным методическим рекомендациям и фигурирует как альтернативный способ лечения в Европейских рекомендациях и рекомендациях ВОЗ (2003 г.). Чаще всего интравагинально назначают метронидазол гель 0,75 %, а также интравагинальные таблетки и овули метронидазола. Эффективность такого лечения не уступает, по данным M.Yudin и соавт., курсовому применению метронидазола в таблетках (в режиме 500 мг 2 раза в день 5 дней). Эти авторы не отметили значимой разницы в терапевтической эффективности метронидазола в двух группах, получавших метронидазол внутрь и интравагинально (71 и 70% соответственно). Для оценки излеченности пользовались критериями Amsel и оценивали мазки, окрашенные по Граму [4]. В отечественных Рекомендациях по лечению трихомониаза первое место занимают препараты из группы нитроимидазолов. Причем также допускается одномоментное лечение УТ. Метронидазол, орнидазол или тинидазол назначают внутрь однократно в дозе 2, 1,5 и 2 г соответственно. Итак, основным антианаэробным и противопротозойным препаратом в рекомендациях остается метронидазол, однако побочные эффекты этого препарата (диспепсические расстройства, головные боли, головокружения, бессонница, аллергические реакции) несколько ограничивают его применение. Диспепсические расстройства – довольно выраженный побочный эффект метронидазола, что делает затруднительным применение препарата у некоторых пациентов. Для уменьшения побочного влияния со стороны желудочно-кишечного тракта предпринимают попытки рационализации дозировок и способа введения. Избежать системного воздействия на организм можно, назначая препарат в меньших дозах (сокращая длительность курса, например), либо местно (интравагинально). Так, например, можно заменить пероральную формы метронидазола на вагинальную, когда допустимо ограничиваться лишь местной терапией, или снизить пероральную дозировку метронидазола при сочетании с вагинальным его применением, когда системное лечение необходимо. В большинстве мировых и отечественных методических рекомендаций по лечению БВ и трихомониаза после метронидазола препаратами 2–3-й линии являются другие производные 5-нитроимидазола: орнидазол, тинидазол, секнидазол и др. Некоторые исследователи отмечают, что переносимость этих препаратов несколько лучше, чем метронидазола. Однако известно, что все эти препараты содержат 5-нитрогруппу, которая и определяет их терапевтический эффект – антимикробное действие против анаэробов и простейших. Побочные эффекты также определяются именно таким химическим строением молекулы действующего вещества. Таким образом, выраженная непереносимость метронидазола, как правило, оказывается перекрестной и для других препаратов этой группы. Попытки разработать препарат с аналогичным спектром действия, но с меньшими побочными эффектами пока не увенчались успехом [5]. То же относится и к устойчивости к метронидазолу. Если это действительно истинная устойчивость, но она будет проявляться и ко всем другим нитроимидазолам, что делает бессмысленной их замену на другой препарат из этой группы, а если это устойчивость относительная, о чем речь пойдет далее, то лечение может оказаться успешным при повторном применении того же препарата после устранения причин, приведших к неэффективности терапии метронидазолом. С учетом эффективности и оценки затрат на установленный курс лечения разными лекарственными формами метронидазола экономически выгодным для лечения бактериального вагиноза все же является метронидазол в таблетках для приема внутрь. И хотя другие нитроимидазолы могут быть альтернативой при выраженных побочных реакциях на системное применение метронидазола, большинству пациентов рекомендуется назначать внутрь именно метронидазол [6]. Сравнение результатов применения различных лекарственных форм для интравагинального применения (таблетки, овули, гель) показало, что их эффективность одинакова. Эти схемы лечения более мягкие, поскольку минимизируют системное воздействие на организм, и оказываются предпочтительными схемами для лечения беременных. Недельный курс метронидазола внутрь и интравагинальное назначение метронидазола во время беременности у женщин с дисбалансом микрофлоры влагалища оказалось равнозначным по терапевтической эффективности [4]. Это тем более важно, что назначать препараты внутрь во время беременности нужно очень осторожно и как можно более коротким курсом. Лечениe БВ как фактора риска осложнений родов (преждевременные роды, перинатальное инфицирование плода) и хирургических вмешательств в гинекологических клиниках – вопрос дискутабельный. В мире проведено большое количество исследований, анализирующих частоту послеоперационных осложнений и родов у пациенток с БВ и влияние на частоту осложнений лечения метронидазолом. Результаты неоднозначны и существенно разняться, но все-таки многие авторы отмечают, что применение метронидазола внутрь до и после оперативных вмешательств у женщин с дисбалансом микрофлоры влагалища приводит к значительному снижению послеоперационных осложнений в виде различных воспалительных реакций (цервицитов, эндометритов) [7]. Таким образом, применение местных форм может быть эффективно в некоторых случаях, когда общее воздействие на организм недопустимо или при выявленных противопоказаниях со стороны желудочно-кишечного тракта. Следует отметить, что при неэффективном интравагинальном введении метронидазола излечение может наступить после повторного лечения метронидазолом в таблетках для приема внутрь недельным курсом. Главным недостатком метронидазола для лечения БВ признается возможность возникновения рецидивов заболевания после применения метронидазола и его производных. По мнению ряда авторов, неэффективность лечения БВ метронидазолом в течение последних лет прогрессивно растет. При рецидивах, как правило, предлагается увеличивать длительность терапии тем же метронидазолом. Альтернативный препарат для лечения БВ – клиндамицин [8]. В то же время результаты применения клиндамицина при лечении БВ как фактора риска преждевременных родов и перинатального инфицирования плода свидетельствуют о том, что частота осложнений не была ниже в группе пациенток с БВ, получавших клиндамицин, чем в контрольной группе, не получавших этот препарат [9]. В литературе имеются сообщения, что при лечении клиндамицином быстро формируются резистентные штаммы, и их в процентном отношении больше, чем штаммов, устойчивых к метронидазолу. Это в свою очередь может поддерживать во влагалищном микробиоценозе резервуар флоры резистентной к макролидам. R.Beigi и соавт. проанализировали чувствительность 1059 изолятов анаэробных бактерий: менее 1% были резистентны к метронидазолу, 17% были резистентны к клиндамицину изначально и 53% стали резистентными после проведенной терапии клиндамицином [10]. Длительное применение препарата в клинической практике, а метронидазол используется уже более 40 лет, может привести к формированию резистентных штаммов микроорганизмов. Такая проблема сейчас стала актуальной в отношении T. vaginalis. Уже опубликованы сообщения о более чем 100 резистентных к метронидазолу штаммах из США, порядка 20 устойчивых штаммов описаны европейскими учеными, в том числе российскими. Описывается также перекрестная устойчивость к тинидазолу и орнидазолу, что свидетельствует о формировании устойчивости ко всей группе 5-нитроимидазолов. В то же время за неимением альтернативных схем лечения предпринимаются попытки лечить трихомониаз, вызванный устойчивыми к метронидазолу штаммами, увеличивая дозировки применяемых схем метронидазола, однако такие попытки редко оказываются успешными [11]. В последнее время все чаще появляются сообщения об идентификации устойчивых к метронидазолу штаммов T. vaginalis, практически также часто констатируется перекрестная резистентность ко всей группе 5-нитроимидазолов, что не оставляет никаких альтернативных препаратов для лечения УТ. Механизм формирования устойчивости трихомонад к метронидазолу до конца неясен, известно, что свойства микроорганизма с приобретенной резистентностью сохраняются после отмены воздействия препарата в клинических условиях, тогда как в условиях эксперимента возможно частичное восстановление чувствительности. Настораживают сообщения о том, что хотя формирование устойчивости анаэробных микроорганизмов к метронидазолу до сих пор рассматривается как феномен, выявляемый только в экспериментальных условиях, показана такая устойчивость и в изолятах, полученных из клинического материала [12]. Известно, что устойчивость – это результат мутации и формирования новых резистентных штаммов. Все чаще появляются публикации, связывающие устойчивость T. vaginalis с ее инфицированием РНК-вирусами. Инфицированные изоляты близки друг к другу при оценке молекулярного строения. Эти изоляты чаще всех остальных оказываются резистентными к группе препаратов 5-нитроимидазолов. Клиническая картина, вызванная такими штаммами, стертая. Также замечено, что инфицируются такими изолятами люди старшего возраста (средний возраст 38 лет) [13]. Учитывая частые рецидивы БВ после терапии метронидазолом, все чаще выявляющиеся устойчивые штаммы T. vaginalis и сообщения об устойчивых анаэробных микроорганизмах, необходим поиск альтернативных препаратов и схем лечения с меньшим количеством побочных эффектов и высокой эффективностью. Неоднократно анализировали чувствительность анаэробной микрофлоры к различным антибиотикам, но до сих пор наиболее активным в отношении анаэробов остается метронидазол. В Европейском руководстве по заболеваниям, передаваемым половым путем, отмечено, что при персистирующих и рецидивирующих симптомах, связанных с БВ или УТ, часто у пациенток, у которых первый курс не дает эффекта, эффективным бывает второй курс стандартного лечения метронидазолом. Если и второй курс оказывается неэффективным и исключено реинфицирование, следует провести исследование материала, полученного тампоном из глубоких отделов влагалища ("глубокий влагалищный тампон"). Или перед повторным курсом метронидазола провести эмпирическое лечение эритромицином или амоксициллином для снижения уровня b-гемолитических стрептококков, поскольку некоторые микроорганизмы, присутствующие во влагалище, могут снижать эффективность метронидазола, захватывая активную нитрогруппу. Это и есть так называемая относительная резистентность к терапии, о которой шла речь, когда излечение наступает после повторного назначения того же метронидазола после устранения с помощью антибиотиков кокковой флоры, являющейся истинной причиной неэффективности первого курса терапии. Если повторно проведенное лечение вновь оказывается неэффективным, существует вероятность того, что у возбудителя развилась способность существовать в аэробных условиях. В этой ситуации согласно Европейскому руководству по заболеваниям, передаваемым половым путем, эффективного лечения не существует. Между тем дифференцированный и индивидуализированный подход к терапии дисбиоза с учетом состава микрофлоры и ее чувствительности к различным антибиотикам должен дать возможность более эффективно лечить таких пациенток. Подбор и обоснованный поиск альтернативных схем лечения требует более чувствительных, тонких и простых в исполнении методов диагностики. Для более тонкой идентификации возбудителя УТ пытаются применять различные варианты ПЦР-диагностики. Пока золотым стандартом для диагностики трихомониаза остается микроскопия и культуральное исследование. Для постановки диагноза БВ достаточно критериев Amsel, однако подробный анализ дисбиотических явлений влагалища не проводится. Существуют и различные шкалы оценки чистоты влагалища, но они дают только общее представление о состоянии микрофлоры. Современные представления об инфекционных процессах во влагалище убедительно свидетельствуют о необходимости разработки высокочувствительных диагностических методов, позволяющих оценить качественный состав и количественное соотношение микроорганизмов, входящих в состав микрофлоры влагалища. Неоднозначные данные об эффективности применяемых в качестве анаэробных препаратов нитроимидазолов могут свидетельствовать о различной чувствительности микрофлоры к нему и особенностях микробиоценоза влагалища. Если считать, что первичной причиной выделений из влагалища являются только нарушения микробиоценоза, то более пристальное и детальное изучение микробного состава, взаимодействия, чувствительности к антибиотикам микроорганизмов, обнаруживаемых при выделениях из влагалища, может дать ответ на вопрос о подборе адекватной терапии этих состояний, а также позволит индивидуализировать подход к терапии этих состояний и избежать столь частых рецидивов и персистирования.

About the authors

M. A Gomberg

K. Plakhova

References

Supplementary files