Profilaktika stress-povrezhdeniy zheludochno-kishechnogo trakta u bol'nykh v kriticheskikh sostoyaniyakh

Full Text

Введение Система пищеварения является одной из мишеней постагрессивной реакции при критических состояниях вследствие действия ряда первичных и вторичных факторов, среди которых наиболее важными являются: • централизация кровообращения, которая на уровне ЖКТ приводит к циркуляторной гипоксии с развитием гипоэргоза (дефицита свободной энергии); • интенсификация симпатических влияний, которая неблагоприятно действует на кишечную перистальтику, извращает эндокринную и паракринную функции эпителия ЖКТ; • парез кишечника различной степени выраженности, который может стать фактором, усугубляющим вводно-электролитные расстройства; • бактериемия и эндогенная микробная интоксикация вследствие потери кишечной стенкой своих барьерных свойств; • повышенное выделение в кровь клетками пищеварительной системы биологически активных аминов и цитокинов, которые становятся дополнительными факторами развития посттравматического эндотоксикоза. Наиболее выраженные нарушения микроциркуляции возникают в проксимальных отделах ЖКТ (желудок, двенадцатиперстная кишка) вследствие наибольшего содержания в них сосудистых a-адренорецепторов. Это отражается на структурных изменениях и функционировании этих органов. Типичными моторно-эвакуаторными расстройствами являются гастродуоденальная дискинезия, недостаточность пилорического сфинктера и дуоденогастральный рефлюкс, играющий важную роль в патогенезе эрозивно-язвенных поражений ЖКТ в критических состояниях [1–3]. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки выявляют у 75% (40–100%) больных в первые часы пребывания в отделении интенсивной терапии (ОИТ) [4, 5] Синдром острого повреждения желудка Этиологическая взаимосвязь и последовательность развития нарушений – повреждение целостности слизистой оболочки (стресс-гастрит → стресс-язвы), нарушение моторики, отек слизистой оболочки (гипоальбуминемия) позволяют объединить их в синдром острого повреждения желудка (СОПЖ). Основными причинами повреждения целостности слизистой оболочки желудка являются: локальная ишемия/реперфузия, сопровождающаяся избыточным/аномальным синтезом оксида азота, радикалов О2, цитокинов, снижением синтеза защитных простагландинов, гибелью эпителиальных клеток и угнетением процесса их регенерации. Несмотря на адекватную перистальтику кишечника, у 50–80% больных этой категории развивается парез желудка. Развитию гастростаза способствуют дисфункция синтеза медиаторов боли и воспаления (в частности, цитокино- и кининогенеза), энтеронейрональные нарушения (симпатикотония, действие желудочного ингибиторного пептида, холецистокинина и т.д.), ишемия/реперфузия, действие эндотоксинов бактерий, применяемые лекарственные средства (наркотики, малые дозы допамина). Такая полиэтиологичность гастростаза объясняет низкую эффективность его фармакотерапии. Отек слизистой оболочки, одной из причин которого является гипопротеинемия, приводит к нарушению абсорбции нутритивных ингредиентов и лекарственных средств, находящихся в просвете ЖКТ, что усугубляет нарушение защитных свойств слизистого барьера и снижает его устойчивость к патологическому действию соляной кислоты. Стресс-повреждения слизистой оболочки желудка проявляются двумя способами: I – поверхностные диффузные эрозии с низким риском развития кровотечения; II – глубокие локализованные язвы с высоким риском геморрагических осложнений, частота которых у больных, находящихся в ОИТ, достигает 14%, а летальность при них – 64% [6]. Желудочно-кишечные кровотечения чаще возникают в течение 8 сут пребывания больных в ОИТ, в среднем на 4-е сутки [7, 8]. По степени выраженности выделяют: I – скрытое кровотечение (скрытая кровь в желудочном содержимом или кале); II – явное кровотечение (цельная кровь или "кофейная гуща" в желудочном содержимом, кал с кровью или мелена); III – клинически-значимое кровотечение (явное кровотечение, осложненное в течение 24 ч нарушением гемодинамики, требующее проведения гемотрансфузии и, нередко, хирургического вмешательства). Следует отметить, что соляная кислота и пепсин при развившемся кровотечении ингибируют тромбообразование и вызывают лизис уже образовавшихся тромбов. Агрегация тромбоцитов (сосудисто-тромбоцитарный гемостаз) происходит только при значениях pH³6,0 [9]. Профилактика и лечение стрессовых повреждений ЖКТ Согласно доказательным исследованиям (доказательства I–II уровня) абсолютными показаниями для проведения профилактики развития стрессовых язв (эрозий) являются: искусственная вентиляция легких/острая дыхательная недостаточность (ИВЛ/ОДН), гипотензия, обусловленная септическим шоком, и коагулопатия (ДВС-синдром) [5, 10, 11]. Установлено, что профилактика стресс-язв ЖКТ снижает риск развития желудочно-кишечных кровотечений и не увеличивает частоту развития нозокомиальной пневмонии [7, 11]. В табл. 1 представлены данные [7], отражающие прогностическую значимость различных факторов риска развития желудочно-кишечных кровотечений у больных, находящихся в критическом состоянии. В 1910 г. K.Schwarz, главный врач Госпиталя братьев милосердия в Загребе, выдвинул тезис "без кислоты не бывает язвы". Этот тезис и сегодня является постулатом, в связи с чем основными направлениями профилактики и лечения являются антацидная, антисекреторная и гастропротекторная терапия, направленные на поддержание pН выше 3,5 (до 6,0), нормализация моторики желудка, повышение устойчивости слизистого барьера. Исходя из физиологического соотношения между моторно-эвакуаторной функцией желудка и секрецией соляной кислоты, для профилактики и лечения стресс-язв используют: • антацидные средства и гастропротекторы; • антагонисты Н2-рецепторов (Н2-блокаторы); • ингибиторы протонной помпы. Антациды и гастропротекторы Быстродействующие антациды – натрия гидрокарбонат и кальция карбонат – при взаимодействии с соляной кислотой образуют углекислоту, что вследствие растяжения желудка и повышения в нем давления увеличивает опасность регургитации и аспирации желудочного содержимого в трахею (развитие СОПЛ), а также может быть причиной вторичного увеличения выделения соляной кислоты. Кроме того, все антацидные средства не имеют антипепсиновой активности и не снижают секрецию соляной кислоты, следовательно, не эффективны при кровотечении из стресс-язв и эрозий [12, 13]. Гастропротекторы включают группу средств, действующих непосредственно на слизистую оболочку желудка и снижающих или препятствующих повреждающему воздействию на нее химических или физических факторов. Используют гастропротекторы для сохранения структуры и основных функций слизистой оболочки и ее компонентов (особенно эндотелия сосудов, обеспечивающих микроциркуляцию в слизистой оболочке). Наиболее изученным препаратом этой группы является сукралфат, или алюминия сахарозосульфат. При рН ниже 4,0, т.е. в кислой среде, происходит полимеризация препарата, образуется клейкое вещество, которое интенсивно покрывает язвенную поверхность. Сукралфат сохраняет вязкость и клейкость и в двенадцатиперстной кишке. С нормальной слизистой оболочкой препарат взаимодействует в значительно меньшей степени. Язвенную поверхность гель прочно покрывает примерно на 6 ч. Кроме того, препарат стимулирует эндогенный синтез простагландинов, что повышает устойчивость слизистой оболочки желудка к воздействию соляной кислоты [12, 13]. Поскольку соляная кислота является активатором полимеризации сукралфата, нельзя комбинировать последний с антацидами и блокаторами Н2-рецепторов. Препарат не всасывается в ЖКТ и системным действием не обладает. Из побочных явлений возможны развитие запора и сухость в ротовой полости [12, 13]. Блокаторы Н2-рецепторов Блокаторы Н2-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина. В США применяют четыре препарата: циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин; в России – три первых. Наиболее выраженно их эффект проявляется в виде угнетения секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка. Эти препараты способны значительно блокировать базальную секрецию. Однако активность Н2-блокаторов в отношении стимулированной секреции намного ниже, чем у ингибиторов протонной помпы. Стимуляция гистамином Н2-рецепторов, через аденилатциклазу, повышает содержание цАМФ в париетальных клетках желудка, что сопровождается повышением их секреторной активности. Увеличение цАМФ происходит и в тучных клетках, базофилах, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, ЦНС. К сожалению, у 7% госпитализированных больных отмечаются побочные реакции при назначении блокаторов гистаминовых рецепторов: беспокойство, дезориентация, делирий, галлюцинозы. Очевидно, что у больных, находящихся в ОИТ, многие из которых имеют ту или иную степень энцефалопатии, эти побочные эффекты являются нежелательными. Применение блокаторов Н2-рецепторов может привести к отрицательному хроно- и инотропному эффектам, экстрасистолии и атриовентрикулярной блокаде. Особое значение имеет отрицательное действие блокаторов на тромбоциты, так как вызываемая ими тромбоцитопения является дополнительным фактором поддержания коагулопатии. Кроме того, при применении Н2-блокаторов развивается феномен "усталости рецепторов" (эффект тахифилаксии), что сопровождается быстрой потерей ими антисекреторной активности [12, 13]. Это требует увеличения дозы применяемого препарата, а следовательно, повышает риск развития побочных эффектов. Таблица 1. Прогностическая значимость факторов риска желудочно-кишечных кровотечений у больных в критическом состоянии Фактор Отношение риска (RR) ОДН 15,6 Коагулопатия 4,3 Гипотензия 3,7 Сепсис 2,0 Печеночная недостаточность 1,6 Почечная недостаточность 1,6 Энтеральное питание 1,0 Лечение глюкокортикоидами 1,5 Таблица 2. Внутрижелудочный pH (24 ч) после введения различных блокаторов ↓ Продолжительность действия в течение суток Лекарственный препарат Доза pH Омепразол 40 мг в/в 2 раза в сутки 6,42±0,47 Фамотидин 40 мг в/в 2 раза в сутки 4,31±1,31 Ранитидин 50 мг в/в 3 раза в сутки 3,74±2,48 Циметидин 200 мг в/в 4 раза в сутки 3,33±1,68 Примечания. в/в – внутривенно. Таблица 3. Фактор риска стресс-поражения желудка Искусственная вентиляция легких более 48 ч Коагулопатия Острая печеночная недостаточность Выраженная артериальная гипотензия и шок Сепсис Хроническая почечная недостаточность Алкоголизм Лечение глюкокортикоидами Длительная назогастральная интубация Тяжелая черепно-мозговая травма Ожоги более 30% площади поверхности тела Протокол профилактики синдрома острого повреждения желудка Таблица 4. Протокол лечения кровотечений из верхнего отдела ЖКТ [24] Защита дыхательных путей: • мониторинг дыхания • обеспечение проходимости дыхательных путей (при необходимости интубация трахеи) Поддержание гемодинамики: • адекватный венозный доступ • инфузионная терапия • гемотрансфузия (при Hb ниже 70 г/л) • препараты плазмы, тромбоциты (по показаниям) ИПП внутривенно (Н2-блокаторы не эффективны!): • назогастральная интубация и лаваж желудка • клинико-лабораторный мониторинг • эндоскопическое обследование/лечение Ингибиторы протонного насоса (помпы) (ИПП) Широкое применение блокаторов Н2-рецепторов не могло полностью решить вопросы оптимальной антисекреторной терапии. Начатые в 1968 г. работы по созданию препаратов, блокирующих протонную помпу, привели к тому, что в конце 1978 г. был синтезирован омепразол. Омепразол, являющийся слабым основанием, при нейтральном рН не эффективен. Однако в кислой среде канальцев париетальных клеток он превращается в активный метаболит сульфенамид, который необратимо ингибирует мембранную Н+/К+-АТФазу, соединяясь с ней за счет дисульфидного мостика. Этим объясняется высокая избирательность действия омепразола именно на париетальные клетки, где есть необходимая среда для образования сульфенамида, который является катионом и не подвергается абсорбции [12, 14]. Превращение омепразола в сульфенамид происходит быстро (через 2–4 мин), он эффективно подавляет базальную и вызванную любым раздражителем секрецию соляной кислоты, снижает общий объем желудочной секреции и угнетает выделение пепсина. Кроме того, у омепразола обнаружена гастропротекторная активность, механизм которой пока неясен. Продукцию внутреннего фактора Кастла препарат не изменяет, не влияет на скорость эвакуации содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку. Препарат хорошо переносится; возможны диарея, тошнота, слабость, головная боль, однако они выражены незначительно и наблюдаются крайне редко, в 2,5% случаев. [12–14]. Очевидно, что применение внутривенного омепразола позволяет проводить эффективную профилактику стресс-повреждений желудка у больных в критических состояниях, когда пероральная терапия невозможна. Омепразол, вводимый внутривенно в дозе 40 мг каждые 6 ч (в течение 20–30 мин) или в виде постоянной инфузии со скоростью 8 мг/ч, более эффективен, чем H2-блокаторы фамотидин или ранитидин (50 мг внутривенно 3 раза в сутки), так как устойчиво поддерживает pH в желудке³6,0 [4, 15–18]. Инфузия омепразола позволяет поддерживать pН в желудке более 6,0 и при более низких дозировках, в частности 40 мг 2 раза в сутки. В табл. 2 представлены данные, характеризующие устойчивость антисекреторной активности омепразола и H2-блокаторов [19]. Для приготовления раствора препарата используют только физиологический раствор или 5% глюкозу. Инфузионный раствор, приготовленный с использованием 5% глюкозы, должен быть использован в течение 6 ч, а приготовленный с использованием физиологического раствора – в течение 12 ч. В соответствии с данными литературы, подтверждаемыми нашим опытом, для профилактики стресс-повреждений желудка у больных в критических состояниях достаточно инфузии 40 мг омепразола 2 раза в сутки в течение всего периода риска, но не менее 3 дней. Для профилактики аспирационного повреждения легких при вводной анестезии целесообразно однократное применение 40 мг омепразола. Повышение внутрижелудочного pH может усиливать бактериальную колонизацию в ротоглотке, что может быть фактором риска развития нозокомиальной пневмонии (НП). Однако это предположение многими исследованиями не подтверждается: риск развития НП при применении ингибиторов протонной помпы не увеличивается [7, 20–22]. Важно, чтобы при этом не было увеличения риска аспирации. Колонизация бактерий в желудке редко приводит к патологической колонизации бактерий в ротоглотке. Профилактика стресс-язв омепразолом значительно снижает риск желудочно-кишечных кровотечений [10, 11, 15, 23] и не увеличивает риск развития пневмонии (доказательства I уровня) [7, 23]. Протокол профилактики стресс-повреждения верхнего отдела ЖКТ у больных в критических состояниях Решение вопроса о выборе средств и продолжительности профилактики синдрома острого повреждения верхнего отдела ЖКТ базируется на комплексном анализе клинической ситуации. 1. Оценка факторов риска и их значимости Для больных, находящихся в ОИТ, в качестве этиопатогенетических факторов развития острого повреждения верхнего отдела ЖКТ особое значение имеют следующие: ОДН, коагулопатия, артериальная гипотензия любого генеза, сепсис, особенно тяжелый (табл. 3). Наличие любого из этих нарушений является категорическим показанием к немедленному назначению средств профилактики стресс-повреждений. 2. Возраст больного Учитывая возрастные изменения сердечно-сосудистой системы, возраст старше 65 лет может служить противопоказанием для применения блокаторов Н2-рецепторов, которые обладают отрицательным инотропным и хронотропным действием. 3. Наличие сопутствующих заболеваний или органных расстройств, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику применяемых лекарственных средств Энцефалопатия любого генеза является относительным противопоказанием для применения блокаторов Н2-рецепторов, поскольку эти препараты могут влиять на ментальный статус. Сопутствующая печеночная и почечная недостаточность являются дополнительными факторами развития стресс-поражений ЖКТ и, следовательно, являются показаниями к антисекреторной профилактике стресс-повреждений. Учитывая изложенное, следует признать, что оптимальным фармакологическим средством профилактики является применение внутривенных ингибиторов протонной помпы. Продолжительность профилактического применения этих препаратов зависит от длительности действия фактора риска. Дозировка препаратов зависит от "повреждающей значимости" фактора риска. В частности, при дыхательной недостаточности, коагулопатии, тяжелом сепсисе доза внутривенного омепразола должна быть не менее 40 мг 2 раза в сутки. При наличии этиопатогенетических факторов меньшей значимости (RR<2) доза может быть уменьшена до 40 мг 1 раз в сутки (см. рисунок). Для профилактики стресс-язв следует использовать болюсное введение внутривенного омепразола (40 мг в течение 10 мин), а для профилактики рецидива или лечения кровотечения – непрерывное внутривенное введение 80 мг омепразола в течение 15 мин, затем 8 мг/ч в течение 72 ч, затем 20 мг per os до эндоскопического заживления. Протокол лечения больных с развившимся кровотечением должен включать применение ингибиторов протонной помпы, так как блокаторы Н2-рецепторов при кровотечении не эффективны (табл. 4). Наш клинический опыт свидетельствует об эффективности и целесообразности использования этого протокола в лечебной практике. Заключение Стресс-повреждения верхнего отдела ЖКТ играют важную роль в патогенезе и исходах у больных с критическими состояниями. Клиническая настороженность и выявление факторов риска развития синдрома острого повреждения желудка позволяют своевременно начать профилактические мероприятия в отношении этих нередко фатальных расстройств. Профилактика должна носить комплексный характер, направленный на поддержание и оптимизацию всех факторов, обеспечивающих структурную и функциональную целостность ЖКТ. Среди этих профилактических мероприятий особое значение имеет применение эффективных антисекреторных препаратов. В настоящее время такими лекарственными средствами являются ингибиторы протонной помпы и, учитывая особенности фармакотерапии критических состояний, омепразол для парентерального введения.

About the authors

B. R Gel'fand

V. A Gur'yanov

A. N Martynov

T. V Popov

O. S Shipilova

References

Supplementary files