Osobennosti farmakoterapii sochetannoy patologii u pozhilykh bol'nykh s khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh

Full Text

Современные демографические процессы, имеющие устойчивую тенденцию к постепенному старению населения планеты, а также высокая степень урбанизации с ухудшающейся экологической обстановкой увеличивают число пожилых лиц с заболеваниями органов дыхания в сочетании с другой патологией, в первую очередь сердечно-сосудистой. Большинство клинико-эпидемиологических исследований свидетельствует о том, что в пожилом и старческом возрасте происходит “накопление болезней”: после 60 лет почти у каждого человека наблюдается 4–6 заболеваний, а с каждым последующим десятилетием их число увеличивается [1]. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), нередко встречающаяся у лиц старших возрастных групп из-за длительного, на протяжении десятилетий, воздействия факторов риска (табакокурение, ксилобиотики и атмосферные поллютанты) на дыхательные пути в совокупности с возрастными изменениями органов дыхания оказывает значимое влияние на клиническую картину, течение и лечение сопутствующих заболеваний. В то же время лечение сопутствующей патологии у больных ХОБЛ не может не влиять на течение и прогноз ХОБЛ. Фактор взаимного отягощения болезней и возможные негативные эффекты вследствие взаимодействия применяемых медикаментозных средств нередко существенно усложняют лечение пациентов пожилого и старческого возраста. Успешное ведение пожилого больного с множественной сопутствующей патологией предполагает не только знание возрастных изменений фармакодинамических эффектов лекарственных средств, особенностей клинической картины заболеваний у лиц старших возрастных групп и необходимость проведения соответствующего лечения, но и учет особенностей личности пожилого больного, основными из которых являются: • Нередко нарушенные когнитивные способности (снижена скорость восприятия сведений, плохо усваивается и быстро забывается информация, отсутствует желание больше узнать о болезни) • Ограниченная способность к самообслуживанию • Частые депрессии • Нередко одиночество • Сопутствующие заболевания В связи с этим в гериатрической практике следует придерживаться основных принципов назначения медикаментозных препаратов лицам старших возрастных групп: • применять метод многоцелевой монотерапии (использование системных эффектов лекарственного вещества для лечения нескольких синхронно протекающих заболеваний); • избегать по возможности полипрагмазии (одновременного назначения множества лекарственных средств); • подробно информировать о рациональности назначаемого лечения и выбирать простые схемы (1–2-кратный прием препаратов), так как несоблюдение рекомендаций врача – основная причина неэффективности терапии; • составлять письменные инструкции по приему лекарств; • привлекать к лечебному процессу родственников больного или работника социальной службы, предварительно обсудив с ними схемы лечения; • лечение начинать с минимальных доз короткодейстующих препаратов, после оценки переносимости лекарственного средства постепенно титровать дозу до минимально эффективной; • использовать пролонгированные препараты для длительного лечения; • лечение доминирующего заболевания не должно ухудшать течение сопутствующих заболеваний. Чаще всего у пожилых пациентов отмечается сочетание ХОБЛ с артериальной гипертонией (АГ) – до 48,6% [1]. Это связано, в частности, с общими для ХОБЛ и АГ факторами риска (курение, избыточная масса тела, недостаточная физическая активность), а также с широким распространением АГ среди пациентов старше 60 лет – 60–70%. Это обстоятельство заставляет врача искать оптимальные пути лечения данной коморбидности. В частности, сформулированы общие рекомендации по ведению больных ХОБЛ в сочетании с АГ [2], которые включают: • коррекцию факторов, общих для ХОБЛ и АГ; • своевременное купирование всех проявлений обострения ХОБЛ; • адекватную базисную терапию ХОБЛ; • стратификацию факторов риска АГ; • выбор гипотензивного препарата с учетом клинической ситуации; • мониторинг за эффективностью и переносимостью назначенного гипотензивного препарата; • коррекцию гипотензивной терапии в случае ее неэффективности; • комбинацию гипотензивных препаратов с доказанной эффективностью у больных ХОБЛ. В данных рекомендациях на первом месте стоит коррекция факторов, общих для ХОБЛ и АГ: курения, избыточной массы тела, низкой физической активности. Американская рабочая группа по АГ у пожилых считает целесообразным немедикаментозное лечение АГ у пожилых больных с изолированной систолической АГ (ИСАГ). Изменение образа жизни – первый шаг в этом направлении. Отказ от курения, снижение массы тела, регулярные занятия физическими упражнениями способствуют не только снижению уровня артериального давления (АД), но и замедляют темпы прогрессирования ХОБЛ у пожилых больных. Если же диета и изменение образа жизни не приводят к желаемому результату, прибегают к лекарственной терапии АГ. Основные требования, предъявляемые к гипотензивным препаратам для лечения АГ у больного ХОБЛ, сводятся к следующему: они не должны ухудшать бронхиальную проходимость и снижать уровень калия в крови, так как гипокалиемия, приводя к мышечной слабости, может способствовать прогрессированию дыхательной недостаточности у таких пациентов. С этой точки зрения крайне нежелательно применение b-блокаторов, негативно влияющих на проходимость дыхательных путей. В крайних случаях, по строгим показаниям (сопутствующие тахиаритмии, стенокардия) допустимо применение кардиоселективных b-адреноблокаторов, обладающих наименьшим бронхоконстрикторным эффектом (метопролол, бисопролол) [2, 3], хотя в литературе имеются указания на высокую безопасность применения у больных ХОБЛ бисопролола как наиболее кардиоселективного b-адреноблокатора [4]. Лечение b-адреноблокаторами начинают с минимальных доз под контролем ЭКГ и бронхиальной проходимости и в случае усиления дыхательных расстройств начатую терапию прекращают. Гипокалиемический эффект может развиться на фоне лечения АГ диуретическими препаратами, поэтому при выборе последнего предпочтение должно отдаваться калийсберегающим диуретикам (триамтерен, спиронолактон) под контролем уровня калия в крови. В свою очередь применение больших доз ингаляционных b2-адреноагонистов для купирования бронхоспастического синдрома у больных ХОБЛ с АГ может вызвать тахикардию и повышение АД, так же как и прием препаратов теофиллинового ряда. По мнению ряда исследователей, повышение АД при этом носит кратковременный характер и существенно не сказывается на состоянии пациента. Для лечения АГ у пожилых больных ХОБЛ чаще всего применяются антагонисты кальция, диуретики, a-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Препаратами выбора считаются антагонисты кальция (АК), так как они не ухудшают бронхиальную проходимость, не вызывают гипокалиемию и не обладают прокашлевым эффектом, свойственным ИАПФ. Кроме того, АК кальция оказывают сочетанное вазодилатирующее (в отношении артериол как большого, так и малого круга кровообращения) и бронходилатирующее действие, воздействуя на гладкую мускулатуру не только артерий, но и бронхиального дерева, что послужило основанием для их использования в комплексной терапии бронхообструктивного синдрома. Блокаторы кальциевых каналов, или АК, используются в клинической практике для лечения сердечно-сосудистых заболеваний как антигипертензивные, антиангинальные и антиаритмические средства. Наибольшее практическое значение имеют производные дигидропиридина (группа нифедипина), производные фенилалкиламина (группа верапамила) и производные бензотиазепина (группа дилтиазема). На молекулярном уровне вазодилатационный эффект АК является следствием блокады производными фенилалкиламина, дигидропиридина и бензотиазепина цитоплазматических кальциевых каналов L-типа клеточных мембран, которые имеются в самых различных структурах: проводящей системе сердца, миофибриллах миокарда, гладкой мускулатуре сосудов и бронхов, что приводит к нарушению входа ионов кальция через эти каналы в клеточную цитоплазму в ответ на деполяризацию. Под цитоплазматической мембраной не создается высоких концентраций кальция, достаточных для превращения энергии АТФ в механическую работу, что уменьшает способность мышечного волокна развивать механическое напряжение. Конечным результатом является отсутствие сокращения гладкой мускулатуры сосудов и как следствие – их расширение. Очевидно, тот же самый механизм реализуется и в бронходилатирующем эффекте АК. Фармакологические эффекты АК зависят от химической структуры: дигидропиридины в большей степени влияют на гладкую мускулатуру сосудов и практически не влияют на миокард и проводящую систему сердца, поэтому их обозначают как “вазоселективные”. Фенилалкиламины больше воздействуют на миокард и атриовентрикулярную проводимость, чем на гладкую мускулатуру сосудов; бензотиазепины занимают промежуточное положение между двумя названными группами. Фенилалкиламины и бензотиазепины объединяют в группу “кардиоселективных”. “Вазоселективные” АК отличаются более выраженным положительным действием на коронарные сосуды по сравнению с “кардиоселективными” АК [5]. Все АК обладают гипотензивным действием. Антигипертензивный эффект АК обусловлен в основном их сильным вазодилатационным эффектом (в большей степени у дигидропиридинов), а также снижением сердечного выброса (группа фенилалкиламинов и бензотиазепинов). Антиангинальный эффект АК обусловлен их способностью снижать общее периферическое сосудистое сопротивление, а следовательно, и постнагрузку, уменьшая потребность миокарда в кислороде; последняя снижается еще больше при урежении сердечного ритма. Благодаря дилатации коронарных артерий улучшается снабжение сердечной мышцы кислородом. Антиаритмический эффект АК связан с замедлением атриовентрикулярной проводимости и их брадикардитическим действием. АК II и III поколений обладают улучшенным фармакокинетическим профилем и большей селективностью. Являясь пролонгированными препаратами, они применяются 1–2 раза в сутки, что особенно важно в гериатрической практике. Помимо кардиотропных эффектов АК обладают целым рядом экстракардиальных воздействий, которые с точки зрения многоцелевой монотерапии могут оказаться полезными в практике лечения пожилых пациентов с полиморбидностью. Помимо бронходилатирующего эффекта АК и их способности снижать давление в системе легочной артерии за счет дилатации сосудов малого круга для больных ХОБЛ с сопутствующей патологией особенно привлекательными являются следующие дополнительные фармакологические свойства АК: • кардиопротективный эффект, выражающийся в обратном развитии гипертрофии левого желудочка при длительном назначении АК; • нефропротективный эффект (расширение почечных артерий, повышение скорости клубочковой фильтрации, умеренное натрийуретическое действие и пр.); • антиатерогенное действие; • положительное влияние на углеводный обмен (повышение толерантности к глюкозе под воздействием фенилалкиламинов); • антиоксидантная активность (оксидативный стресс – одно из звеньев патогенеза ХОБЛ); • способность тормозить агрегацию тромбоцитов. Общим свойством АК является липофильность, поэтому они хорошо (на 90–100%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и полностью метаболизируются в печени до неактивных метаболитов, которые выводятся через почки и ЖКТ. Так как выведение АК с возрастом замедляется, у пациентов старше 60–65 лет, разовую дозу или кратность приема АК рекомендуется уменьшить. Важно помнить, что высокие дозы АК могут подавлять компенсаторную вазоконстрикцию мелких бронхиальных артериол, это может усугубить гипоксемию у больных ХОБЛ с дыхательной недостаточностью. В подобных случаях для усиления гипотензивного эффекта целесообразнее не увеличивать дозу АК, а добавить антигипертензивное средство другой фармакологической группы – диуретик, блокатор ангиотензиновых рецепторов, ИАПФ. Следует учитывать, что у пациентов старших возрастных групп чувствительность барорецепторов снижена, поэтому добавлять второй антигипертензивный препарат, в частности ИАПФ, необходимо в малых дозах для предотвращения гипотензии. Некоторые блокаторы кальциевых каналов из группы верапамила повышают концентрацию теофиллина в крови, что особенно важно учитывать при лечении АГ у пожилых больных ХОБЛ, демонстрирующих достаточно высокую приверженность к лечению бронхолитиками теофиллинового ряда. АК отвечают всем требованиям, предъявляемым к современным гипотензивным средствам: снижают общее периферическое сопротивление, мало влияют на нормальное АД (важно для больных с лабильной АГ), не изменяют показатели липопротеидного профиля, не вызывают серьезных нежелательных эффектов. Несмотря на то что в терапевтических дозах АК не действуют на венозное русло и поэтому при их применении редко возникает ортостатическая гипотония, все же она у пожилых больных является крайне нежелательным осложнением из-за возможных падений с переломами костей, поэтому необходимо начинать лечение с малых доз препарата под контролем АД в положении стоя и соблюдать осторожность при повышении доз; чтобы избежать усугубления мозговой и почечной недостаточности, рекомендуется только постепенное снижение АД. Антигипертензивная эффективность АК не изменяется или несколько увеличивается с возрастом. АК дигидропиридинового ряда, являясь сильными вазодилататорами, снижают систолическое АД в большей степени, чем диастолическое АД. В связи с этим их назначение наиболее эффективно у пожилых больных ХОБЛ с ИСАГ в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами при доказанной эффективности данных комбинаций. Чтобы избежать значимого уменьшения церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодилатации и в связи с удлинением периода полувыведения нифедипина у пожилых, разовая доза препарата должна быть 5 мг. При хорошей переносимости рекомендуется перейти на препараты с замедленным высвобождением, дозу которых у пожилых лиц также необходимо уменьшить по сравнению с терапевтической дозой для более молодых пациентов. Учитывая расслабляющее действие нифедипина на нижний пищеводный сфинктер, препарат не показан больным ХОБЛ с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и гастроэзофагеально-рефлюксной болезнью, так как он усиливает проявления рефлюкс-эзофагита. Гастроэзофагеальный рефлюкс особенно опасен для больных с циррозом печени и варикозным расширением вен пищевода, так как заброс кислого желудочного содержимого в пищевод может повредить сосудистую стенку и вызвать кровотечение. При использовании дигидропиридиновых производных АК чаще встречаются побочные реакции, связанные с их вазодилатационным эффектом: головная боль, внезапное чувство жара и гиперемия лица и верхней части туловища (так называемые приливы), отеки нижней части голеней и в области лодыжек (особенно у пациентов с патологией вен). Следует иметь в виду, что периферические отеки не связаны с системной задержкой жидкости в организме. В случае их возникновения целесообразно уменьшить дозу АК, добавив антигипертензивный препарат другой группы. Известно, что при сочетанном применении дигидропиридиновых АК и ИАПФ удается уменьшить выраженность отеков лодыжек. ИАПФ обладают прокашлевым эффектом, что особенно важно для больных ХОБЛ. Сухой кашель как наиболее частый побочный эффект ИАПФ может быть незначительным, не требующим отмены препарата, но может носить мучительный характер, вплоть до развития свистящего дыхания и одышки, что может затруднить диагностику обострения ХОБЛ или даже стать его причиной. Как известно, кашель может возникать при приеме всех ИАПФ, поэтому замена одного ИАПФ на другой в случаях его появления представляется нецелесообразным. Тем не менее, по мнению ряда авторов, ХОБЛ не является противопоказанием к назначению ИАПФ. Применение пролонгированных препаратов (дигидропиридины II–III поколения) значительно снижает риск возникновения нежелательных эффектов. У больных ХОБЛ с сопутствующим циррозом печени применение АК крайне нежелательно в связи с возможным токсическим эффектом обычных терапевтических доз из-за сниженного клиренса данных препаратов, так как печень – единственный путь элиминации АК. Вместе с тем нифедипин облегчает симптомы дисфагии у больных с ахалазией кардии или диффузным спазмом пищевода [6]. Метаболизмом в печени и отсутствием активных метаболитов объясняется безопасность применения АК при нарушенной функции почек. Поэтому АК являются наиболее предпочтительными для лечения АГ у больных ХОБЛ с сопутствующей почечной недостаточностью. Самый частый побочный эффект верапамила – запор. Особенно часто запор возникает у больных пожилого возраста – по наблюдениям отдельных авторов, до 63% при назначении высоких доз верапамила (в среднем 416 мг/сут). Способность верапамила вызывать запор послужила основанием для его использования в качестве антидиарейного средства, в частности, у больных с синдромом раздраженного кишечника. Производные фенилалкиламина и бензотиазепина обладают отрицательным инотропным (снижают сократимость миокарда), отрицательным хронотропным (уменьшают частоту сердечных сокращений – ЧСС) и отрицательным дромотропным (замедляют атриовентрикулярное проведение) эффектами, поэтому их объединяют в группу “кардиоселективных”, или “снижающих частоту сердечных сокращений” [4]. Прямое воздействие верапамила и дилтиазема на сердечную мышцу препятствует возникновению тахикардии и увеличению сердечного выброса. Их применение показано для лечения АГ у больных ХОБЛ при наличии тахикардии, постоянной мерцательной аритмии (для урежения ЧСС) и частой суправентрикулярной экстрасистолии (для профилактики пароксизмов мерцания). Имеются данные, что при длительном использовании верапамила и дилтиазема ЧСС и сердечный выброс возвращаются практически к исходному уровню за счет становления адаптационных механизмов. Дигидропиридиновые АК предпочтительнее при брадиаритмиях (синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада II–III степени). Сопутствующее течение тяжелой ХОБЛ и ишемической болезни сердца (ИБС) у пожилых пациентов занимает второе место по частоте (до 37,2%) после АГ. Пролонгированные АК предпочтительны в качестве препаратов первого ряда для антиангинальной терапии при сочетании ИБС и ХОБЛ, когда даже кардиоселективные b-адреноблокаторы могут усиливать бронхоспазм. Верапамил и дилтиазем могут использоваться также у больных ХОБЛ и АГ в сочетании со стенокардией, так как назначения b-блокаторов в данном случае крайне нежелательно. Производные дигидропиридина отличаются от двух названных выше групп большей избирательностью в отношении влияния на гладкую мускулатуру сосудов, поэтому их относят к “вазоселективным” препаратам. Они вызывают дилатацию не только коронарных сосудов, улучшая оксигенацию миокарда, но и легочных артерий, поэтому их применение тем более оправдано для лечения АГ и стенокардии у больных ХОБЛ с вторичной легочной гипертензией. При этом необходимо отметить, что у больных ХОБЛ в сочетании с АГ и ИБС рекомендуется избегать назначения короткодействующих дигидропиридинов (в частности, нифедипина) в связи с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. При использовании препаратов данной группы может также отмечаться рефлекторная тахикардия вследствие рефлекторной активации симпатоадреналовой системы в ответ на резкую вазодилатацию, что особенно характерно для дигидропиридинов I поколения. Поэтому дигидропиридиновые АК нежелательно назначать пациентам со склонностью к тахиаритмиям, а также при хронической сердечной недостаточности. Верапамил и нитрендипин в большей степени, чем другие АК, повышают концентрацию дигоксина в плазме крови, что следует учитывать при одновременном назначении их с сердечными гликозидами. Важное значение имеет то обстоятельство, что с дигоксином не взаимодействует амлодипин (АК III поколения), эффективность и безопасность которого продемонстрирована в многочисленных многоцентровых испытаниях [7]. АК являются единственными антигипертензивными средствами, эффективность которых не снижается при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами, нередко назначаемыми пожилым пациентам по поводу заболеваний опорно-двигательного аппарата. Поэтому АК особенно подходят для длительного лечения АГ у больных ХОБЛ с сопутствующими поражениями опорно-двигательной и костно-суставной системы различной этиологии, в частности хроническим подагрическим и ревматоидным артритом. У больных пожилого возраста не столь редким (до 12,8%) [1] является сочетание ХОБЛ с поражением артерий нижних конечностей, сопровождающимся клиническим симптомом “перемежающейся хромоты”. Это отчасти может объясняться наличием общего ведущего фактора риска – курения. По имеющимся экспериментальным и клиническим данным, АК помимо вазодилатационного эффекта обладают антиатерогенными свойствами, они способны замедлять прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов [6]. Вазодилатационный и антиатерогенный эффекты АК являются основанием для их назначения пожилым пациентам с атерогенным поражением сосудов, в том числе периферических артерий. Позитивное влияние АК на церебральный кровоток определяет преимущество их выбора при назначении пациентам старших возрастных групп. Противопоказания к назначению АК различны в зависимости от их принаждлежности к той или иной фармакологической группе [5]. Дигидропиридиновые производные нежелательно назначать при хронической сердечной недостаточности, тахиаритмиях. Абсолютными противопоказаниями к их назначению являются артериальная гипотония (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.), тяжелый аортальный стеноз, обструктивная форма гипертрофической кардиомиопатии. Производные фенилалкиламинов и бензотиазепинов нежелательно назначать при выраженной синусовой брадикардии (ЧСС менее 50 уд/мин), хронической сердечной недостаточности, тяжелом запоре, в комбинации с b-адреноблокаторами. Абсолютными противопоказаниями являются атриовентрикулярная блокада II–III степени, выраженная дисфункция левого желудочка, артериальная гипотония (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.). Все АК нежелательно назначать в комбинации с нитратами, хинидином, празозином, диазопирамидом в связи с опасностью развития резкой гипотонии. Таким образом, АК являются эффективными и относительно безопасными лекарственными препаратами для лечения сочетанной патологии у пожилых больных ХОБЛ с полиморбидностью, особенно с артериальной и легочной гипертонией, ИБС, поражением церебральных и периферических артерий, а также опорно-двигательного аппарата.

About the authors

L. B Lazebnik

Z. F Mikhaylova

References

Supplementary files