Arterial'naya gipertenziya u lits pozhilogo vozrasta: rasprostranennost', osobennosti patogeneza i lecheniya

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) – самый распространенный сердечно-сосудистый синдром в развитых странах мира. По данным эпидемиологических исследований, распространенность АГ среди взрослого населения колеблется от 20 до 40% и увеличивается с возрастом. Повышенное артериальное давление (АД) обнаруживается более чем у 50% мужчин и женщин старше 60 лет и у 2/3 – старше 70 лет. Повышенное АД само по себе не создает непосредственной угрозы жизни и здоровью больных, однако АГ является одним из главных факторов риска развития мозгового инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС) и других сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического происхождения, с которыми связано около 1/2 всех случаев смерти. Вероятность развития как ИБС, так и в особенности мозгового инсульта находится в прямой зависимости от уровня АД. Не удивительно поэтому, что эффективная антигипертензивная терапия приводит к значительному снижению риска развития мозгового инсульта и ИБС. Доказано, например, что у больных гипертонической болезнью (ГБ) медикаментозная терапия, которая обеспечивает снижение АД в среднем на 13/6 мм рт. ст. на протяжении 5–6 лет, уменьшает риск развития мозгового инсульта на 38%, а риск развития ИБС – на 16% (R.Collins и соавт., 1996). Польза от длительной антигипертензивной терапии у больных молодого, среднего и пожилого возраста не вызывает никакого сомнения. По сводным данным 10 рандомизированных исследований, включавших около 20 тыс. больных (средний возраст от 44 до 76 лет), длительная антигипертензивная терапия снижает АД в среднем на 14,4/6,5 мм рт. ст. При этом риск развития мозгового инсульта снижается в среднем на 37%, риск ИБС – на 21% и общая смертность – на 13%. Обнаружено, что профилактическая эффективность антигипертензивной терапии в значительной мере зависит от возраста больных. Так, у больных в возрасте до 70 лет относительный риск развития фатального инсульта снижается под влиянием антигипертензивной терапии в среднем на 62%, а у больных 70 лет и старше – всего лишь на 29% (J.He, P.Whelton, 1999). Это указывает на важность как можно более ранней диагностики АГ и своевременного начала ее эффективной терапии. Учитывая, что вероятность развития инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений увеличивается с возрастом, абсолютная польза от длительной антигипертензивной терапии у пожилых выше, чем у больных среднего и молодого возраста. По расчетам J.Staessen и соавт. (2000 г.), чтобы предотвратить 1 случай смерти от сердечно-сосудистой причины в пожилом возрасте, нужно в течение 5 лет лечить 169 больных в возрасте 60–69 лет, но лишь 52 больных в возрасте 70 лет и старше. Для предупреждения 1 случая инсульта требуется в течение 5 лет лечить 99 больных в возрасте 60–69 лет, но лишь 32 больных в возрасте 70 лет и старше. У пожилых больных АГ антигипертензивная терапия, помимо прочего, предотвращает развитие и прогрессирование деменции, которая значительно ограничивает их возможности к самообслуживанию и увеличивает расходы на лечение и затраты по уходу не только в стационаре, но и на дому, и в домах престарелых. По данным Роттердамского исследования, под влиянием антигипертензивной терапии вероятность развития деменции уменьшается в среднем на 25%, причем риск сосудистой деменции снижается на 70% и риск болезни Альцгеймера – на 13% (B.In’t Veld и соавт., 2001). В подавляющем большинстве случаев причиной повышения АД у лиц пожилого и старческого возраста является ГБ, которая протекает преимущественно в форме изолированной систолической АГ (ИСАГ). Однако наряду с ГБ у лиц пожилого и старческого возраста нередко встречаются вторичные формы АГ. По данным G.Anderson, Jr. и соавт. (1994 г.), частота вторичных АГ у пожилых людей (70 лет и старше) в 3,5 раза выше, чем у лиц 18–39 лет. Из вторичных АГ в пожилом возрасте наиболее часто встречаются АГ, связанные с почечной недостаточностью, стенозирующим поражением почечных артерий и гипотиреозом. Эти обстоятельства следует принимать во внимание как при обследовании пожилого больного с подозрением на АГ, так и при назначении антигипертензивных препаратов. В отдельных случаях АГ может быть проявлением таких заболеваний, как диабетическая нефропатия, тяжелая анемия, недостаточность аортального клапана и гипертиреоз (в том числе скрытый). Тяжелая анемия, недостаточность аортального клапана и гипертиреоз протекают с преимущественным повышением систолического АД (САД) и потому в пожилом возрасте могут ошибочно быть расценены как первичная ИСАГ (форма гипертонической болезни). Учитывая высокую распространенность АГ в пожилом возрасте, можно предположить, что вторичные (симптоматические) гипертензии, как правило, развиваются на фоне длительно протекающей ГБ. Как бы то ни было, следует помнить о возможности смешанного генеза АГ у пожилых больных. Например, возможность возникновения реноваскулярной гипертензии (или присоединения ее к ГБ) следует предполагать в случае внезапного повышения АД или развития рефрактерности к антигипертензивной терапии у лиц старше 55–60 лет, которые являются злостными курящими и(или) страдают облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Диагностика вторичных причин АГ, в особенности реноваскулярной гипертензии, у больных пожилого и старческого возраста имеет важное клиническое значение. Ведь при одностороннем стенозе почечных артерий ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) особенно показаны, а при двустороннем стенозе, напротив, противопоказаны. Диагностика недостаточности аортального клапана, гипертиреоза и анемии при определенной настороженности не представляет больших трудностей. Однако если такой настороженности нет, то преимущественное или изолированное повышение САД при недостаточности аортального клапана, гипертиреозе или тяжелой анемии может ошибочно расцениваться как проявление ГБ у лиц пожилого и старческого возраста. Изменения органов и систем с возрастоми при АГ АГ у лиц пожилого и старческого возраста отличается целым рядом особенностей, в основе которых лежат возрастные изменения структуры и функции сосудов, почек, сердца, головного мозга и других органов и системы. Эти особенности необходимо принимать во внимание при выборе антигипертензивной терапии у пожилых больных. Сосуды. Как известно, в популяции уровни диастолического АД (ДАД) и САД по-разному изменяются с возрастом. У взрослых лиц САД неуклонно повышается с возрастом (по меньшей мере до 80-летнего возраста), уровень ДАД увеличивается лишь примерно до 60 лет, а затем начинает снижаться. В результате таких разнонаправленных изменений САД и ДАД в пожилом возрасте повышение САД встречается значительно чаще, чем повышение ДАД. Более того, до 70–90% всех случаев АГ у больных старше 60 лет приходится на так называемую ИСАГ (САД³140 мм рт. ст. при ДАД<90 мм рт. ст.), которая в настоящее время рассматривается как особая форма ГБ. Преимущественное повышение САД у лиц пожилого и старческого возраста объясняют снижением с возрастом растяжимости аорты и крупных артерий. Выброс крови из левого желудочка в менее эластичную и более ригидную аорту вызывает значительное увеличение пульсового давления, поскольку преимущественное повышение САД не сопровождается повышением ДАД. Разнонаправленные изменения САД и ДАД следует учитывать при выборе антигипертензивной терапии у больных пожилого возраста с АГ, поскольку различные классы антигипертензивных средств по-разному влияют на уровни САД и ДАД. С возрастом нарушается барорефлекторная регуляция АД; эти нарушения усугубляются при наличии АГ. Поэтому у пожилых больных АГ имеется предрасположенность к развитию гипотонию после приема первой дозы и ортостатической гипотонии, что следует учитывать при назначении антигипертензивных препаратов. По этой причине антигипертензивную терапию у пожилых больных АГ рекомендуют начинать с назначения более низких доз, чем у больных среднего возраста, причем измерять АД как в положении лежа (или сидя), так и через 2–5 мин после вставания. Почки. С возрастом даже у практически здоровых лиц (не говоря уже о больных с АГ) происходят значительные изменения структуры и функции внутренних органов, в частности почек, которые следует принимать во внимание при лечении АГ у больных пожилого и старческого возраста. Функция почек, например, снижается с возрастом (табл. 1). У большинства больных АГ старше 60 лет скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу эндогенного креатинина снижена, хотя сывороточные уровни креатинина нередко длительное время остаются в нормальных пределах. Возрастная дисфункция почек у лиц пожилого возраста усугубляется при наличии АГ и сахарного диабета (СД), а также при приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Предполагают, что с дисфункцией почек связана солечувствительность, характерная для АГ у больных пожилого и старческого возраста. Эта солечувствительность проявляется, в частности, в значительном снижении АД при ограничении потребления поваренной соли с пищей или назначении петлевых или тиазидных диуретиков. С другой стороны, дисфункцией почек, которая прогрессирует с возрастом, объясняется относительно низкая эффективность тиазидных диуретиков у пожилых больных с длительно и плохо леченной АГ и необходимость преимущественного использования петлевых диуретиков. Дисфункцией почек объясняется также повышенный риск развития гиперкалиемии у пожилых больных при лечении ИАПФ, особенно если у них наряду с АГ имеется СД или же они принимают НПВС. Дисфункция почек сопровождается нарушением экскреции натрия и его задержкой в организме, что служит одной из основных причин снижения активности ренин-ангиотензиновой системы (РАС) у лиц пожилого возраста. В отличие от больных молодого и среднего возраста АГ в пожилом возрасте обычно протекает с низкой активностью ренина в плазме крови. Низкой активностью РАС в свою очередь объясняется, почему у пожилых больных АГ малоэффективны b-адреноблокаторы и ИАПФ, зато довольно высокоэффективны тиазидные диуретики и антагонисты кальция. Дисфункция почек у лиц пожилого возраста способствует кумуляции антигипертензивных и других лекарственных средств, многие из которых выводятся из организма через почки. В первую очередь сказанное относится к гидрофильным b-адреноблокаторам (атенолол, надолол, соталол и др.) и большинству ИАПФ, при назначении которых пожилым больным обязательно требуется коррекция дозы препарата. Сердце. С возрастом даже у практически здоровых лиц (не говоря уже о больных АГ) происходят значительные изменения структуры и функции сердца. В частности, увеличивается масса миокарда левого желудочка, что приводит к повышению потребности миокарда в кислороде. При одинаковом уровне АГ гипертрофия левого желудочка у лиц пожилого возраста встречается значительно чаще, чем лиц более молодого возраста. Одновременно развиваются стенозирующие атеросклеротические поражения субэпикардиальных коронарных артерий, за счет утолщения мышечного слоя уменьшается просвет мелких артерий и артериол и нарушается функция эндотелия, что ограничивает возможности увеличения доставки кислорода к миокарду. Кроме того, у больных с АГ и гипертрофией левого желудочка нарушается ауторегуляция коронарного кровотока, что проявляется, в частности, смещением нижнего ее порога вправо – к более высоким значениям ДАД. В результате у больных АГ коронарный кровоток снижается и развивается ишемия субэндокардиальных слоев миокарда уже при снижении ДАД ниже 85 мм рт. ст. (а не ниже 50 мм рт. ст., как у здоровых людей). Нарушение ауторегуляции коронарного кровотока при выраженной гипертрофии левого желудочка и (или) тяжелой ИБС следует учитывать при определении целевого уровня ДАД у пожилых больных АГ. В любом случае у пожилых больных АГ снижать АД до целевого уровня рекомендуется медленно, нескольких недель или месяцев, в течение которых могут произойти обратное развитие гипертрофии левого желудочка и нормализация ауторегуляции коронарного кровотока. С возрастом даже у практически здоровых лиц (не говоря уже о больных АГ) в результате фиброзных изменений в проводящей системе сердца часто возникают нарушения предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости. У пожилых людей нарушения предсердно-желудочковой проводимости обычно проявляются атриовентрикулярной блокадой I степени, которая обнаруживается лишь на ЭКГ. Нарушения внутрижелудочковой проводимости чаще проявляются блокадой передней ветви левой ножки пучка Гиса или неспецифическим уширением комплекса QRS, частота выявления этих изменений увеличивается с возрастом. В результате гибели с возрастом клеток – водителей ритма нарушается функция автоматизма, что способствует развитию дисфункции синусового узла, которая может проявляться синусовой брадикардией и правопредсердным ритмом. Нарушение функции автоматизма в сочетании с возрастной и вызванной АГ дилатацией левого предсердия предрасполагает к развитию мерцания предсердий, чаще в форме синдрома "брадикардии-тахикардии". Все эти возрастные нарушения функции автоматизма и проводимости усугубляются при наличии АГ и ИБС и ограничивают возможности использования b-адреноблокаторов и кардиоселективных антагонистов кальция (верапамила и дилтиазема) для длительного лечения АГ у пожилых больных. Головной мозг. С возрастом даже у практически здоровых лиц (не говоря уже о больных АГ) происходят значительные изменения структуры и функции головного мозга. В частности, нарушается когнитивная (познавательная) функция головного мозга вплоть до развития деменции. Наряду с преклонным возрастом АГ является одним из основных фактором риска сосудистой деменции и нарушения ауторегуляции мозгового кровотока. Эти обстоятельства следует учитывать при выборе лечении у пожилых больных АГ. Например, из-за снижения памяти и консерватизма мышления пожилые больные неохотно отказываются от привычного образа жизни. Они менее склонны следовать рекомендациям врачам по изменению образа жизни, питания и приему лекарственных средств. Поэтому у пожилых больных АГ не рекомендуется использовать сложные схемы назначения антигипертензивных препаратов. По возможности им следует назначать препараты длительного действия, которые можно принимать 1 раз в день. При неэффективности монотерапии пожилым больных лучше назначать не комбинации двух или трех антигипертензивных препаратов, а фиксированные комбинации препаратов (например, содержащие ИАПФ и диуретик, b-адреноблокатор и диуретик, b-адреноблокатор и антагонист кальция дигидропиридинового ряда, ИАПФ и антагонист кальция). Нарушение ауторегуляции мозгового кровотока у пожилых больных АГ проявляется, в частности, смещением нижнего ее порога вправо – к более высоким значениям среднего АД. В результате у больных АГ мозговой кровоток снижается и развивается ишемия головного мозга уже при снижении среднего АД ниже 100–110 мм рт. ст., т. е. ниже 130/80–150/90 мм рт. ст. (а не ниже 60 мм рт. ст. или ниже 80/50 мм рт. ст., как у здоровых людей). Нарушение ауторегуляции мозгового кровотока при длительной и плохо леченной АГ следует учитывать при определении целевого уровня АД у пожилых больных с АГ. В любом случае у пожилых больных АГ снижать АД до “целевого уровня” рекомендуется медленно в течение нескольких недель или месяцев для возможной нормализации ауторегуляции мозгового кровотока. Полиморбидность. Пожилые больные АГ часто страдают множеством заболеваний, которые следует принимать во внимание при назначении антигипертензивных препаратов. Например, у больных с тяжелой хронической обструктивной болезнью легких невозможно использовать b-адреноблокаторы. Осторожность также требуется при использовании b-адреноблокаторов у больных с перемежающейся хромотой или СД, для лечения которого используется инсулинотерапия. Бронхиальная астма служит противопоказанием для применения b-адреноблокаторов, выраженный аортальный стеноз – для применения антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, а почечная недостаточность умеренной и тяжелой степени – для применения ИАПФ и блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Лекарственные препараты, которые пожилые больные принимают по поводу других заболеваний, могут негативно взаимодействовать с лекарственными средствами, используемыми при лечении АГ. Например, НПВС, принимаемые больным в связи с остеоартрозом, могут ослаблять антигипертензивное действие ИАПФ, диуретиков и b-адреноблокаторов. Цели и принципы антигипертензивной терапии В любом возрасте лечение АГ следует начинать с изменения образа жизни (снижение избыточной массы тела, ограничение потребления поваренной соли и спиртных напитков, увеличение физической активности и т. д.). Однако, как указывалось, из-за консерватизма мышления, присущего пожилым людям, едва ли рекомендации по изменению образа жизни дадут какой-либо существенный эффект. Тем не менее, следует иметь в виду, что ограничение потребления поваренной соли является весьма эффективным способом снизить АД, так как АГ у пожилых лиц отличается чувствительностью к соли. Кроме того, ограничение потребления поваренной соли усиливает антигипертензивное действие многих антигипертензивных препаратов, в особенности b-адреноблокаторов, ИАПФ и блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Это связано с тем, что дефицит натрия вызывает активацию РАС, а при высокой активности РАС b-адреноблокаторы, ИАПФ и блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, как известно, более эффективны, чем при низкой активности РАС, например при повышенном потреблении поваренной соли с пищей. Применение лекарственных средств составляет основу антигипертензивной терапии у лиц пожилого и старческого возраста. Общепризнанной целью антигипертензивной терапии является снижение АД по меньшей мере ниже 140/90 мм рт. ст. без существенного ухудшения качества жизни больного. Считается, что при хорошей переносимости лекарственной терапии АД следует снижать до уровня ниже 130/80–85 мм рт. ст. В особенности это касается больных, страдающих СД, заболеванием почек или сердечной недостаточностью. В крупных рандомизированных исследованиях по лечению ИСАГ у пожилых больных, как правило, использовались комбинации двух или трех антигипертензивных препаратов. Тем не менее ни в одном из этих исследований не удавалось снизить САД ниже 140 мм рт. ст., как это рекомендуется в современных руководствах по лечению. В большинстве исследований средний достигнутый уровень САД колебался от 145 до 155 мм рт. ст. То же самое можно сказать о достигнутом уровне САД у пожилых больных с систолодиастолической АГ. Например, в одном из самых крупных рандомизированных исследований у пожилых больных – STOP-Hypertension-2 (1999 г.) – сравнивались эффекты "старых" и "новых" классов антигипертензивных препаратов у 6614 больных в возрасте 70–84 лет. Целевым считали уровень АД ниже 160/95 мм рт. ст. Уже через 1 мес удалось снизить ДАД<90 мм рт. ст. В то же время средние значения САД через 48 мес все еще превышали 160 мм рт. ст. и только через 54 мес снизились до 158 мм рт. ст. у больных, получавших "старые" препараты (диуретики или b-адреноблокаторы), и до 159 мм рт. ст у больных, получавших "новые" препараты (ИАПФ или антагонисты кальция). Таким образом, вопрос о том, какие уровни САД и ДАД следует считать целевыми у пожилых больных, не имеет однозначного ответа. Более того, при лечении ИСАГ крайне важно, чтобы снижение САД не сопровождалось чрезмерным снижением ДАД, а, следовательно, увеличением пульсового давления. Ибо, по некоторым наблюдениям, чрезмерное снижение ДАД (<70 мм рт. ст. у больных с ИСАГ или <85 мм рт. ст. у больных с систолодиастолической АГ) может вызывать уменьшение коронарного кровотока и развитие ишемии и даже инфаркта миокарда. Имеются также данные, что увеличение пульсового давления является неблагоприятным прогностическими признаком и сопровождается увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных АГ. При обсуждении антигипертензивной терапии у больных в возрасте 60–75 лет речь идет о выборе целевого уровня АД. У больных старческого возраста (80 лет и старше) польза от длительной антигипертензивной терапии вообще вызывает сомнения. Так, по сводным данным 7 контролируемых исследований, у больных старческого возраста, у которых исходные уровни САД колебались от 173 до 204 (в среднем 180±13) мм рт. ст. и ДАД – от 73 до 99 (в среднем 84±8) мм рт. ст., длительная антигипертензивная терапия достоверно снижала риск развития инсульта, (в среднем на 33%) и сердечной недостаточности (на 39%). При этом смертность от сердечно-сосудистых причин не снижалась, а в двойных слепых исследованиях даже имела тенденцию к повышению за счет повышения смертности от инсульта в среднем на 10% (F.Gueyffier и соавт., 1999). Следовательно, у больных старческого возраста антигипертензивная терапия требует большой осторожности. Возможно, целевые уровни АД у них должны быть более высокими, чем у больных среднего и пожилого возраста. В настоящее время проводится международное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование HYVET (HYypertension in the Very Elderly Trial), в котором двойным слепым методом оценивается влияние ретардной формы индапамида на сердечно-сосудистые осложнения более чем у 2100 больных АГ старческого возраста (старше 80 лет). При необходимости к индапамиду разрешается добавление ИАПФ. Предполагаемая длительность исследования составляет 5 лет. Первичными исходами являются фатальные и нефатальные случаи инсульта. Предполагается также оценить влияние антигипертензивной терапии на общую смертность, сердечно-сосудистую смертность, сердечную смертность, смертность от инсульта и переломы костей скелета (C.Bulpitt и соавт., 2001). Считают, что результаты исследования HYVET позволят определить соотношение между пользой и риском, связанными с терапией АГ, у больных старческого возраста. Учитывая снижение памяти и консерватизм мышления, схемы назначения антигипертензивных препаратов должны быть предельно просты, а число препаратов и кратность их приема сведены к минимуму. Этого можно достигнуть, если по возможности широко использовать антигипертензивные препараты длительного действия и доступные в настоящее время фиксированные комбинации препаратов. Медикаментозная терапия В настоящее время более десяти различных классов антигипертензивных препаратов используются при длительной терапии АГ, из которых первые шесть классов считаются основными, а другие – дополнительными (табл. 2). Основные классы антигипертензивных препаратов, о которых известно, что они предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений, используются как для монотерапии, так и для комбинированной терапии. Антагонисты кальция дигидропиридинового и недигидропиридинового рядов неправильно рассматривать как один класс сердечно-сосудистых препаратов на том основании, что все они тормозят активность медленных кальциевых каналов L-типа в мембранах гладкомышечных клеток. Между антагонистами кальция дигидропиридинового и недигидропиридинового рядов больше различий, чем сходства, причем эти различия имеют клиническое значение. В частности, антагонисты кальция дигидропиридинового ряда отличаются большей вазоселективностью, оказывают большее влияние на уровень САД и могут сочетаться с b-адреноблокаторами. С другой стороны, антагонисты кальция недигидропиридинового ряда оказывают брадикардическое действие, обладают определенными кардиопротективным, нефропротективными и антиаритмическими эффектами. Они могут использоваться в качестве альтернативы b-адреноблокаторам, однако их, как правило, нельзя комбинировать с b-адреноблокаторами. Дополнительные классы антигипертензивных препаратов обычно используются при недостаточной эффективности препаратов основных классов, а также в особых ситуациях (например, a1-адреноблокаторы при сочетании АГ с аденомой предстательной железы). Учитывая особенности патогенеза АГ у пожилых больных и результаты рандомизированных исследований, не все классы антигипертензивных препаратов подходят для длительной терапии АГ у больных пожилого и старческого возраста. Судя по данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, для начальной терапии ИСАГ у пожилых лиц следует использовать либо тиазидные (или тиазидоподобные) диуретики, либо антагонисты кальция дигидропиридинового ряда. Тиазидные диуретики и дигидропиридиновые антагонисты кальция выделяются среди других антигипертензивных препаратов тем, что в качестве монотерапии они вызывают более выраженное снижение САД, чем b-адреноблокаторы и ИАПФ, за счет улучшения эластических свойств аорты и крупных артерий (табл. 3). Благодаря более избирательному влиянию на САД, они уменьшают увеличенное пульсовое давление (T.Morgan и соавт., 2001, 2004). Все это делает тиазидные диуретики и вазоселективные антагонисты кальция особенно полезными для длительной терапии у пожилых больных с ИСАГ (табл. 4). Менее изучены эффекты антигипертензивных средств двух других основных классов – антагонистов кальция недигидропиридинового ряда (кардиоселективных) и блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Данные, полученные в нескольких исследованиях, дают основание предполагать, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов (в частности, кандесартан, телмисартан и эпросартан) в качестве монотерапии сравнимы по антигипертензивной эффективности с тиазидными диуретиками и антагонистами кальция дигидропиридинового ряда (вазоселективные). Они также вызывают более выраженное снижение САД, чем ДАД, благодаря чему значительно уменьшается пульсовое давление. В крупных рандомизированных исследованиях LIFE (2002 г.) и SCOPE (2003 г.) блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан и кандесартан продемонстрировали высокую антигипертензивную эффективность у пожилых больных, в том числе с ИСАГ. Так или иначе, всего три класса антигипертензивных препаратов считаются подходящими для начальной терапии ИСАГ у пожилых больных – тиазидные (или тиазидоподобные) диуретики, вазоселективные антагонисты кальция и блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики вызывают более выраженное снижение САД, чем b-адреноблокаторы и ИАПФ (см. табл. 3, 4). Поэтому они особенно полезны для длительной терапии у пожилых больных с ИСАГ. У пожилых больных АГ тиазидные диуретики превосходят b-адреноблокаторы по способности предотвращать сердечно-сосудистые осложнения и в особенности инфаркт миокарда (табл. 5). Кроме того, в качестве монотерапии они, по-видимому, более эффективны у больных пожилого и старческого возраста, чем b-адреноблокаторы и ИАПФ. Способность диуретиков, в частности хлорталидона, предотвращать сердечно-сосудистые осложнения у пожилых больных ИСАГ была продемонстрирована в крупном плацебо-контролируемом исследовании SHEP (1991 г.). Антигипертензивная терапия, основанная на применении хлорталидона, привела к значительному снижению повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений более чем на 30%, в том числе риск развития мозгового инсульта – на 36% (табл. 6). Тиазидные и тиазидоподобные диуретики представляют собой не вполне однородную группу лекарственных средств. Диуретики, в частности, различаются по длительности действия. Действие гидрохлортиазида и хлортиазида продолжается 12–18 ч, а действие индапамида и хлорталидона – более 24 ч. Среди диуретиков выделяет индапамид, который оказывает прямое сосудорасширяющее действие. Индапамид также обладает определенным нефропротективным действием и оказывает менее выраженное влияние на показатели углеводного и липидного метаболизма, чем гидрохлортиазид и другие тиазидные диуретики. По некоторым наблюдениям, индапамид в отличие от гидрохлортиазида замедляет прогрессирование дисфункции почек у больных с СД и диабетической нефропатией. Эти различия между диуретиками следует учитывать при выборе препарата для длительной терапии ИСАГ у пожилых больных. В нескольких исследованиях сравнивались антигипертензивные эффекты различных диуретиков, в частности гидрохлортиазида и индапамида в ретардной форме. Оказалось, что по влиянию на уровень САД индапамид-ретард (1,5 мг/сут) значительно превосходит гидрохлортиазид (25 мг/сут), что было особенно очевидным среди больных ИСАГ. У больных ИСАГ индапамид-ретард также вызывал более значительное снижение САД, чем дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин (5 мг/сут). Благоприятное действие индапамида на повышенное САД объясняется тем, что индапамид сочетает свойства диуретика и антагониста кальция. Следовательно, индапамид-ретард имеет явные преимущества перед гидрохлортиазидом у пожилых больных ИСАГ. В крупном сравнительном рандомизированном исследовании X-CELLENT (2005 г.) показано, что влияние ретардной формы индапамида (1,5 мг/сут) на уровни САД и ДАД сравнимо с таковым антагониста кальция амлодипина (5 мг/сут) и блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартана (8 мг/сут) и достоверно превосходит эффект плацебо. В подгруппе больных ИСАГ ретардная форма индапамида вызывала такое же снижение САД (в среднем на 16,7 мм рт. ст.), как и амлодипин и кандесартан, и более выраженное, чем плацебо. В отличие от амлодипина и кандесартана индапамид-ретард не снижал ДАД, что делает его более безопасным при лечении ИСАГ у пожилых больных с исходно пониженными уровнями ДАД. Как следствие разнонаправленных изменений САД и ДАД при лечении тремя различными антигипертензивными препаратами величина пульсового давления, которая в настоящее время считается неблагоприятным прогностическим показателем для риска развития сердечно-сосудистых осложнений, достоверно уменьшается (в среднем на 17,4 мм рт. ст.) и не изменяется при лечении амлодипином и кандесартаном. Следовательно, при длительном лечении индапамидом больных ИСАГ можно ожидать большего снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, чем при лечении амлодипином и кандесартаном. Таким образом, тиазидные и тиазидоподобные диуретики являются препаратами первого ряда для длительного лечения ИСАГ у пожилых больных, причем среди диуретиков препаратом выбора следует считать индапамид, в частности его ретардную форму. Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (вазоселективные) вызывают более выраженное снижение САД, чем b-адреноблокаторы и ИАПФ (см. табл. 3, 4). Поэтому они, как и диуретики, особенно полезны для длительной терапии у пожилых больных ИСАГ. В отличие от гидрохлортиазида вазоселективные антагонисты кальция при однократном приеме и длительном применении улучшают податливость аорты и крупных артерий. В нескольких рандомизированных исследованиях показано, что вазоселективные антагонисты кальция длительного действия столь же эффективно снижают повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с систолодиастолической АГ преимущественно среднего и пожилого возраста. Способность вазоселективных антагонистов кальция, в частности нитрендипина, предотвращать сердечно-сосудистые осложнения у пожилых больных ИСАГ была продемонстрирована в двух крупных плацебо-контролируемых исследованиях Syst-Eur (1997 г.) и Syst-China (1998 г.). Большинство больных основных групп наряду с нитрендипином (10–40 мг/сут в 1 или 2 приема) получали другие антигипертензивные препараты – ИАПФ и (или) гидрохлортиазид. У пожилых больных ИСАГ антигипертензивная терапия, основанная на применении нитрендипина, сопровождалась достоверным снижением риска развития мозгового инсульта (в среднем на 40%) и других сердечно-сосудистых осложнений (см. табл. 6). Вазоселективные антагонисты кальция значительно различаются по длительности действия. Короткодействующие препараты типа нифедипина не подходят для длительной терапии, так как могут повышать риск развития инфаркта миокарда. Нитрендипин относится к антагонистам кальция со средней длительностью действия; как правило, его приходится назначать 2 раза в день. Необходимость использовать простые схемы при лечении пожилых больных АГ ограничивает выбор вазоселективных (дигидропиридиновых) антагонистов кальция. По-видимому, следует в первую очередь использовать не нитрендипин, а препараты длительного действия, которые можно принимать 1 раз в день, а именно: амлодипин, лацидипин, а также ретардные формы нифедипина и фелодипина. Антагонисты кальция недигидропиридинового ряда (верапамил и дилтиазем в обычной и ретардной формах) снижают САД и ДАД в той же мере, как и тиазидные диуретики и b-адреноблокаторы. Влияние верапамила и дилтиазема на податливость аорты и крупных артерий изучалось лишь в единичных исследования, причем результаты этих исследований противоречивы. Есть данные, что по крайней мере верапамил способен улучшать податливость аорты и крупных артерий. По данным сравнительных рандомизированных исследований VHAS (1997 г.), NORDIL (1999 г.) и CONVINCE (2003 г.), у больных различного возраста с систолодиастолической АГ верапамил и дилтиазем предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений в той же мере, как и тиазидные диуретики и b-адреноблокаторы. Однако нет доказательств, что верапамил и дилтиазем сравнимы по антигипертензивной эффективности с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда у больных ИСАГ. Насколько известно, у пожилых больных ИСАГ эффекты ни верапамила, ни дилтиазема в рандомизированных исследованиях никогда не изучались. Возможно, это связано с тем, что из-за часто встречающихся в пожилом возрасте дисфункции синусового узла и нарушений внутрисердечной проводимости верапамил и дилтиазем как препараты с отрицательным хроно- и дромотропным действием невозможно использовать в дозах, необходимых для снижения АД. Верапамил и дилтиазем как препараты с кардиодепрессивным действием могут также увеличивать риск развития сердечной недостаточности у пожилых больных, у которых нередко имеется скрытая дисфункция левого желудочка. Кроме того, верапамил довольно плохо переносится лицами пожилого и старческого возраста, у которых он часто вызывает развитие запора (до 30% случаев). Блокаторы b-адренорецепторов снижают САД в меньшей степени, чем диуретики и антагонисты кальция (см. табл. 3, 4). Как антигипертензивные препараты у пожилых больных они также менее эффективны, чем диуретики и антагонисты кальция. В отличие от тиазидных диуретиков и вазоселективных антагонистов кальция b-адреноблокаторы оказывают незначительное влияние на податливость аорты и крупных артерий. Как препараты с отрицательным инотропным действием b-адреноблокаторы замедляют изгнание крови из левого желудочка в аорту. В результате этого отраженные волны давления возвращаются с периферии сосудистого (артериального) русла в аорту не в диастолу, как в норме, а в систолу, повышая тем самым САД и создавая дополнительное сопротивление изгнанию крови, т. е. увеличивая посленагрузку на левый желудочек. Увеличение посленагрузки ведет к увеличению потребности миокарда в кислороде и предрасполагает к дальнейшему развитию гипертрофии левого желудочка. Снижение САД под влиянием b-адреноблокаторов объясняется в первую очередь уменьшением сердечного выброса, а также снижением активности РАС в результате уменьшения высвобождения ренина. Для пожилых больных АГ характерен гипокинетический тип кровообращения, который проявляется уменьшением сердечного выброса и повышением периферического сосудистого сопротивления. Кроме того, в результате гибели с возрастом клеток – водителей ритма в синусовом узле и снижения чувствительности b-адренорецепторов сердца у пожилых людей имеет место наклонность к брадикардии. Все эти обстоятельства ограничивают возможности для использования b-адреноблокаторов в терапевтических дозах, обычно рекомендуемых для лечения больных среднего возраста. Более того, b-адреноблокаторы, по-видимому, не способны предупредить развитие коронарных событий у пожилых больных АГ в отличие от диуретиков. Ведь снижая вероятность развития мозгового инсульта и смертность от него в той же степени, как и диуретики, b-адреноблокаторы (в отличие от диуретиков) не предотвращают развития ИБС (или коронарных событий) у пожилых больных АГ (см. табл. 5). По крайней мере это относится к гидрофильному b-адреноблокатору атенололу, который наиболее часто использовался в контролируемых исследованиях и который до сих пор незаслуженно широко применяется в повседневной клинической практике. В отличие от атенолола имеются доказательства того, что ацебутолол, бисопролол, карведилол, метопролол, пропранолол и тимолол способны улучшать отдаленный прогноз у больных, перенесших инфаркт миокарда, а также у больных АГ и сердечной недостаточностью. Эффективность и безопасность b-адреноблокаторов (главным образом атенолола) у пожилых больных АГ изучалась в нескольких рандомизированных исследованиях. Как правило, b-адреноблокаторы назначались в комбинации с диуретиками, что затрудняет оценку их эффективности. Одно из немногих исключений – плацебо-контролируемое исследование MRC-OA (1992 г.), в котором участвовали пожилые больные преимущественно ИСАГ. В качестве начального антигипертензивного препарата больные основной группы получали либо гидрохлортиазид в комбинации с амилоридом (25–50 мг/5–10 мг в сутки), либо b-адреноблокатор атенолол (50–100 мг/сут). При недостаточной эффективности монотерапии разрешалось добавлять другой изучавшийся препарата, а также нифедипин. Степень снижения АД на протяжении исследования была примерно одинаковой в группах больных, получавших диуретики или b-адреноблокатор. Цель терапии заключалась в снижении САД<150 мм рт. ст. у больных с исходным САД<180 мм рт. ст. и САД<160 мм рт. ст. у больных с более высоким уровнем САД. Достигнутые к концу исследования уровни САД были около 150 мм рт. ст. и ДАД – около 75–77 мм рт. ст. При анализе результатов исследовании MRC-OA обнаружено, что церебро- и кардиопротективные эффекты антигипертензивной терапии в значительной мере зависят от класса лекарственного препарата, пола больных и статуса курения. Так, риск развития инсульта и коронарных событий достоверно снижался под влиянием диуретиков (на 32 и 39% соответственно), однако не изменялся при лечении b-адреноблокатором атенололом. Общая и сердечно-сосудистая смертность недостоверно снижались при лечении диуретиками (на 14 и 25% соответственно) и повышались при лечении атенололом (7 и 6% соответственно). Активная антигипертензивная терапия вызывала значительное снижение риска инсульта у пожилых больных обоего пола, однако риск развития коронарных событий снижался лишь у мужчин. У некурящих b-адреноблокатор и особенно диуретики снижали риск развития инсульта и коронарных событий по сравнению с плацебо. Напротив, у курящих терапия как диуретиками, так b-адреноблокатором сопровождалась небольшим увеличением риска развития инсульта (с 10,9 до 13,5 события на 1000 больных в год). Риск развития коронарных событий у курящих достоверно снижался при лечении диуретиками (с 17,4 до 10,1 события на 1000 больных в год) и увеличивался при лечении b-адреноблокатором (до 21,9 события на 1000 больных в год). По данным метаанализа результатов плацебо-контролируемых исследований, у больных АГ атенолол вызывает значительное снижение АД, однако не оказывает существенного влияния ни на риск развития инфаркта миокарда, ни на общую или сердечно-сосудистую смертность (по сравнению с плацебо). В сравнительных исследованиях атенолол был сравним по антигипертензивной эффективности с другими антигипертензивными средствами, однако при его применении отмечены более высокая смертность (на 13%), а также тенденция к увеличению сердечно-сосудистой смертности и частоты инсульта (B.Carlberg и соавт., 2004). Отсюда ясно, что b-адреноблокаторы и в особенности атенолол не подходят для начальной терапии АГ у больных пожилого и старческого возраста, многие из которых к тому же в России являются курящими. Тем не менее нет никаких оснований полностью отказываться от их применения, учитывая, что у пожилых больных АГ часто имеется ИБС, лечение которой невозможно без использования b-адреноблокаторов. Необходимо также имееть в виду, что липофильные b-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности (бисопролол, карведилол, метопролол, пропранолол и др.), несомненно, обладают кардиопротективным действием, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта. В первую очередь эти b-адреноблокаторы следует добавлять к диуретику или антагонисту кальция дигидропиридинового ряда у пожилых больных, перенесших инфаркт миокарда или страдающих тяжелой стенокардией. Необходимость использовать простые схемы при лечении пожилых больных АГ ограничивает выбор b-адреноблокаторов. По-видимому, следует использовать прежде всего препараты длительного действия, которые можно принимать 1 раз в день, а именно: бетаксолол, бисопролол, а также ретардные формы метопролола. ИАПФ в средних дозах снижают САД в меньшей степени, чем диуретики и антагонисты кальция (см. табл. 5). Поэтому ИАПФ качестве монотерапии не вполне подходят для начальной терапии АГ у больных пожилого и старческого возраста, хотя имеются данные о том, что по крайней мере такие ИАПФ, как каптоприл, фозиноприл и эналаприл, улучшают податливость аорты и крупных артерий. Тем не менее ИАПФ сохраняют свое значение в качестве антигипертензивных препаратов второго ряда, которые можно комбинировать как с диуретиками, так и с антагонистами кальция. Ведь в рандомизированных исследованиях Syst-Eur и Syst-China церебро- и кардиопротективный эффекты у значительной части пожилых больных ИСАГ были достигнуты благодаря комбинированию нитрендипина и ИАПФ (см. табл. 6). ИАПФ в комбинации с диуретиками особенно показаны для лечения АГ у больных с систолической дисфункцией левого желудочка с клиническими проявлениями сердечной недостаточности или без них. ИАПФ в комбинации с диуретиками или(и) антагонистами кальция также, безусловно, полезны при лечении АГ у больных СД. азида и хлортиазида продолжается 12–18 ч, а действие индапамида и хлорталидона – более 24 ч. Среди диуретиков выделяет индапамид, который оказывает прямое сосудорасширяющее действие. Индапамид также обладает определенным нефропротективным действием и оказывает менее выраженное влияние на показатели углеводного и липидного метаболизма, чем гидрохлортиазид и другие тиазидные диуретики. По некоторым наблюдениям, индапамид в отличие от гидрохлортиазида замедляет прогрессирование дисфункции почек у больных с СД и диабетической нефропатией. Эти различия между диуретиками следует учитывать при выборе препарата для длительной терапии ИСАГ у пожилых больных. В нескольких исследованиях сравнивались антигипертензивные эффекты различных диуретиков, в частности гидрохлортиазида и индапамида в ретардной форме. Оказалось, что по влиянию на уровень САД индапамид-ретард (1,5 мг/сут) значительно превосходит гидрохлортиазид (25 мг/сут), что было особенно очевидным среди больных ИСАГ. У больных ИСАГ индапамид-ретард также вызывал более значительное снижение САД, чем дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин (5 мг/сут). Благоприятное действие индапамида на повышенное САД объясняется тем, что индапамид сочетает свойства диуретика и антагониста кальция. Следовательно, индапамид-ретард имеет явные преимущества перед гидрохлортиазидом у пожилых больных ИСАГ. В крупном сравнительном рандомизированном исследовании X-CELLENT (2005 г.) показано, что влияние ретардной формы индапамида (1,5 мг/сут) на уровни САД и ДАД сравнимо с таковым антагониста кальция амлодипина (5 мг/сут) и блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартана (8 мг/сут) и достоверно превосходит эффект плацебо. В подгруппе больных ИСАГ ретардная форма индапамида вызывала такое же снижение САД (в среднем на 16,7 мм рт. ст.), как и амлодипин и кандесартан, и более выраженное, чем плацебо. В отличие от амлодипина и кандесартана индапамид-ретард не снижал ДАД, что делает его более безопасным при лечении ИСАГ у пожилых больных с исходно пониженными уровнями ДАД. Как следствие разнонаправленных изменений САД и ДАД при лечении тремя различными антигипертензивными препаратами величина пульсового давления, которая в настоящее время считается неблагоприятным прогностическим показателем для риска развития сердечно-сосудистых осложнений, достоверно уменьшается (в среднем на 17,4 мм рт. ст.) и не изменяется при лечении амлодипином и кандесартаном. Следовательно, при длительном лечении индапамидом больных ИСАГ можно ожидать большего снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, чем при лечении амлодипином и кандесартаном. Таким образом, тиазидные и тиазидоподобные диуретики являются препаратами первого ряда для длительного лечения ИСАГ у пожилых больных, причем среди диуретиков препаратом выбора следует считать индапамид, в частности его ретардную форму. Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (вазоселективные) вызывают более выраженное снижение САД, чемb-адреноблокаторы и ИАПФ (см. табл. 3, 4). Поэтому они, как и диуретики, особенно полезны для длительной терапии у пожилых больных ИСАГ. В отличие от гидрохлортиазида вазоселективные антагонисты кальция при однократном приеме и длительном применении улучшают податливость аорты и крупных артерий. В нескольких рандомизированных исследованиях показано, что вазоселективные антагонисты кальция длительного действия столь же эффективно снижают повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с систолодиастолической АГ преимущественно среднего и пожилого возраста. Способность вазоселективных антагонистов кальция, в частности нитрендипина, предотвращать сердечно-сосудистые осложнения у пожилых больных ИСАГ была продемонстрирована в двух крупных плацебо-контролируемых исследованиях Syst-Eur (1997 г.) и Syst-China (1998 г.). Большинство больных основных групп наряду с нитрендипином (10–40 мг/сут в 1 или 2 приема) получали другие антигипертензивные препараты – ИАПФ и (или) гидрохлортиазид. У пожилых больных ИСАГ антигипертензивная терапия, основанная на применении нитрендипина, сопровождалась достоверным снижением риска развития мозгового инсульта (в среднем на 40%) и других сердечно-сосудистых осложнений (см. табл. 6). Вазоселективные антагонисты кальция значительно различаются по длительности действия. Короткодействующие препараты типа нифедипина не подходят для длительной терапии, так как могут повышать риск развития инфаркта миокарда. Нитрендипин относится к антагонистам кальция со средней длительностью действия; как правило, его приходится назначать 2 раза в день. Необходимость использовать простые схемы при лечении пожилых больных АГ ограничивает выбор вазоселективных (дигидропиридиновых) антагонистов кальция. По-видимому, следует в первую очередь использовать не нитрендипин, а препараты длительного действия, которые можно принимать 1 раз в день, а именно: амлодипин, лацидипин, а также ретардные формы нифедипина и фелодипина. Антагонисты кальция недигидропиридинового ряда (верапамил и дилтиазем в обычной и ретардной формах) снижают САД и ДАД в той же мере, как и тиазидные диуретики и b-адреноблокаторы. Влияние верапамила и дилтиазема на податливость аорты и крупных артерий изучалось лишь в единичных исследования, причем результаты этих исследований противоречивы. Есть данные, что по крайней мере верапамил способен улучшать податливость аорты и крупных артерий. По данным сравнительных рандомизированных исследований VHAS (1997 г.), NORDIL (1999 г.) и CONVINCE (2003 г.), у больных различного возраста с систолодиастолической АГ верапамил и дилтиазем предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений в той же мере, как и тиазидные диуретики и b-адреноблокаторы. Однако нет доказательств, что верапамил и дилтиазем сравнимы по антигипертензивной эффективности с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда у больных ИСАГ. Насколько известно, у пожилых больных ИСАГ эффекты ни верапамила, ни дилтиазема в рандомизированных исследованиях никогда не изучались. Возможно, это связано с тем, что из-за часто встречающихся в пожилом возрасте дисфункции синусового узла и нарушений внутрисердечной проводимости верапамил и дилтиазем как препараты с отрицательным хроно- и дромотропным действием невозможно использовать в дозах, необходимых для снижения АД. Верапамил и дилтиазем как препараты с кардиодепрессивным действием могут также увеличивать риск развития сердечной недостаточности у пожилых больных, у которых нередко имеется скрытая дисфункция левого желудочка. Кроме того, верапамил довольно плохо переносится лицами пожилого и старческого возраста, у которых он часто вызывает развитие запора (до 30% случаев). Блокаторы b-адренорецепторов снижают САД в меньшей степени, чем диуретики и антагонисты кальция (см. табл. 3, 4). Как антигипертензивные препараты у пожилых больных они также менее эффективны, чем диуретики и антагонисты кальция. В отличие от тиазидных диуретиков и вазоселективных антагонистов кальция b-адреноблокаторы оказывают незначительное влияние на податливость аорты и крупных артерий. Как препараты с отрицательным инотропным действием b-адреноблокаторы замедляют изгнание крови из левого желудочка в аорту. В результате этого отраженные волны давления возвращаются с периферии сосудистого (артериального) русла в аорту не в диастолу, как в норме, а в систолу, повышая тем самым САД и создавая дополнительное сопротивление изгнанию крови, т. е. увеличивая посленагрузку на левый желудочек. Увеличение посленагрузки ведет к увеличению потребности миокарда в кислороде и предрасполагает к дальнейшему развитию гипертрофии левого желудочка. Снижение САД под влиянием b-адреноблокаторов объясняется в первую очередь уменьшением сердечного выброса, а также снижением активности РАС в результате уменьшения высвобождения ренина. Для пожилых больных АГ характерен гипокинетический тип кровообращения, который проявляется уменьшением сердечного выброса и повышением периферического сосудистого сопротивления. Кроме того, в результате гибели с возрастом клеток – водителей ритма в синусовом узле и снижения чувствительности b-адренорецепторов сердца у пожилых людей имеет место наклонность к брадикардии. Все эти обстоятельства ограничивают возможности для использования b-адреноблокаторов в терапевтических дозах, обычно рекомендуемых для лечения больных среднего возраста. Более того, b-адреноблокаторы, по-видимому, не способны предупредить развитие коронарных событий у пожилых больных АГ в отличие от диуретиков. Ведь снижая вероятность развития мозгового инсульта и смертность от него в той же степени, как и диуретики, b-адреноблокаторы (в отличие от диуретиков) не предотвращают развития ИБС (или коронарных событий) у пожилых больных АГ (см. табл. 5). По крайней мере это относится к гидрофильному b-адреноблокатору атенололу, который наиболее часто использовался в контролируемых исследованиях и который до сих пор незаслуженно широко применяется в повседневной клинической практике. В отличие от атенолола имеются доказательства того, что ацебутолол, бисопролол, карведилол, метопролол, пропранолол и тимолол способны улучшать отдаленный прогноз у больных, перенесших инфаркт миокарда, а также у больных АГ и сердечной недостаточностью. Эффективность и безопасность b-адреноблокаторов (главным образом атенолола) у пожилых больных АГ изучалась в нескольких рандомизированных исследованиях. Как правило, b-адреноблокаторы назначались в комбинации с диуретиками, что затрудняет оценку их эффективности. Одно из немногих исключений – плацебо-контролируемое исследование MRC-OA (1992 г.), в котором участвовали пожилые больные преимущественно ИСАГ. В качестве начального антигипертензивного препарата больные основной группы получали либо гидрохлортиазид в комбинации с амилоридом (25–50 мг/5–10 мг в сутки), либо b-адреноблокатор атенолол (50–100 мг/сут). При недостаточной эффективности монотерапии разрешалось добавлять другой изучавшийся препарата, а также нифедипин. Степень снижения АД на протяжении исследования была примерно одинаковой в группах больных, получавших диуретики или b-адреноблокатор. Цель терапии заключалась в снижении САД<150 мм рт. ст. у больных с исходным САД<180 мм рт. ст. и САД<160 мм рт. ст. у больных с более высоким уровнем САД. Достигнутые к концу исследования уровни САД были около 150 мм рт. ст. и ДАД – около 75–77 мм рт. ст. При анализе результатов исследовании MRC-OA обнаружено, что церебро- и кардиопротективные эффекты антигипертензивной терапии в значительной мере зависят от класса лекарственного препарата, пола больных и статуса курения. Так, риск развития инсульта и коронарных событий достоверно снижался под влиянием диуретиков (на 32 и 39% соответственно), однако не изменялся при лечении b-адреноблокатором атенололом. Общая и сердечно-сосудистая смертность недостоверно снижались при лечении диуретиками (на 14 и 25% соответственно) и повышались при лечении атенололом (7 и 6% соответственно). Активная антигипертензивная терапия вызывала значительное снижение риска инсульта у пожилых больных обоего пола, однако риск развития коронарных событий снижался лишь у мужчин. У некурящих b-адреноблокатор и особенно диуретики снижали риск развития инсульта и коронарных событий по сравнению с плацебо. Напротив, у курящих терапия как диуретиками, так b-адреноблокатором сопровождалась небольшим увеличением риска развития инсульта (с 10,9 до 13,5 события на 1000 больных в год). Риск развития коронарных событий у курящих достоверно снижался при лечении диуретиками (с 17,4 до 10,1 события на 1000 больных в год) и увеличивался при лечении b-адреноблокатором (до 21,9 события на 1000 больных в год). По данным метаанализа результатов плацебо-контролируемых исследований, у больных АГ атенолол вызывает значительное снижение АД, однако не оказывает существенного влияния ни на риск развития инфаркта миокарда, ни на общую или сердечно-сосудистую смертность (по сравнению с плацебо). В сравнительных исследованиях атенолол был сравним по антигипертензивной эффективности с другими антигипертензивными средствами, однако при его применении отмечены более высокая смертность (на 13%), а также тенденция к увеличению сердечно-сосудистой смертности и частоты инсульта (B.Carlberg и соавт., 2004). Отсюда ясно, что b-адреноблокаторы и в особенности атенолол не подходят для начальной терапии АГ у больных пожилого и старческого возраста, многие из которых к тому же в России являются курящими. Тем не менее нет никаких оснований полностью отказываться от их применения, учитывая, что у пожилых больных АГ часто имеется ИБС, лечение которой невозможно без использования b-адреноблокаторов. Необходимо также имееть в виду, что липофильные b-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности (бисопролол, карведилол, метопролол, пропранолол и др.), несомненно, обладают кардиопротективным действием, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта. В первую очередь эти b-адреноблокаторы следует добавлять к диуретику или антагонисту кальция дигидропиридинового ряда у пожилых больных, перенесших инфаркт миокарда или страдающих тяжелой стенокардией. Таблица 1. Изменения функции почек с возрастом у практически здоровых людей Возраст, лет СКФ по клиренсу эндогенного креатинина, мл/мин мужчины женщины 60 70–80 55–70 65 67–75 58–66 70 60–72 48–54 75 50–58 44–52 80 46–56 35–49 Таблица 2. Классы антигипертензивных препаратов, которые пригодны для длительной терапии Основные классы: 1) тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики 2) b-адреноблокаторы 3) ИАПФ 4) антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (вазоселективные) 5) антагонисты кальция недигидропиридинового ряда (кардиоселективные) 6) блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов Другие классы: 7) a1-адреноблокаторы 8) агонисты I1-имидазолиновых рецепторов 9) агонисты центральных a2-адренергических рецепторов 10) симпатолитики центрального действия 11) блокаторы альдостероновых рецепторов 12) ингибиторы вазопептидаз Таблица 3. Влияние антигипертензивных препаратов четырех основных классов на уровень САД у пожилых больных ИСАГ Влияние на уровень САД Тиазидные диуретики b-Адреноблокаторы ИАПФ Антагонисты кальция (вазоселективные) Снижение, мм рт. ст. 14±3* 6±4 8±3 13±2* p 0,0001 0,12 0,003 0,0001 *p<0,05 по сравнению с ИАПФ и b-адреноблокаторами. Таблица 4. Антигипертензивная эффективность лекарственных препаратов четырех основных классов у пожилых больных ИСАГ (с поправкой на эффект плацебо) Эффективность Тиазидные диуретики b-Адреноблокаторы ИАПФ Антагонисты кальция(вазоселективные) Среднее снижение САД, мм рт. ст. 15,2* 9,0 8,3 15,7* Среднее снижение ДАД, мм рт. ст. 4,5 4,5 4,4 6,5* Среднее уменьшение пульсового давления, мм рт. ст. 10,7* 4,5 3,9 11,2* *p<0,05 по сравнению с плацебо. Таблица 5. Влияние b-адреноблокаторов и диуретиков на основные исходы ГБ у больных пожилого возраста (60 лет и старше) Исход Относительный риск развития осложнения диуретики b-адреноблокаторы Цереброваскулярные события 0,61 (0,51–0,72) 0,74 (0,57–0,98) Смертность от мозгового инсульта 0,67 (0,49–0,90) 0,76 (0,48–1,22) ИБС 0,74 (0,64–0,85) 1,01 (0,80–1,29) Сердечно-сосудистая смертность 0,75 (0,64–0,87) 0,98 (0,78–1,23) Общая смертность 0,86 (0,77–0,96) 1,05 (0,88–1,25) Таблица 6. Основные результаты рандомизированных исследований SHEP, Syst-Eur и Syst-China по длительной медикаментозной терапии ИСАГ у пожилых больных (60 лет и старше) Показатель SHEP Syst-Eur Syst-China Число больных 4736 4695 1253 Возраст больных (в среднем), лет 72 70 66 Начальный препарат Хлорталидон Нитрендипин Нитрендипин Дополнительные препараты Атенолол или резерпин Эналаприл или/и гидрохлортиазид Каптоприл или/и гидрохлортиазид Длительность наблюдения, годы 4,5 2 2 Снижение риска развития, % Мозговой инсульт 37 42 38 ИБС 25 26 ….. Застойная сердечная недостаточность 49 29 ….. Все сердечно-сосудистые осложнения 33 33 37 Смертность от всех причин 13 14 39 Таблица 7. Частота исходов у больных ГБ при лечении тиазидным диуретиком гидрохлортиазидом и ИАПФ эналаприлом Исход Диуретик (n=3039) Эналаприл (n=3044) Относительный риск Первичные исходы любые сердечно-сосудистые события или случаи смерти от любой причины 736 (59,8%) 695 (56,1%) 0,89 (0,79–1,00) первое сердечно-сосудистое событие или смерть от любой причины 529 (45,7%) 490 (41,9%) 0,89 (0,79–1,01) случаи смерти от любой причины 210 (17,1%) 195 (15,7%) 0,90 (0,75–1,09) Вторичные исходы первое сердечно-сосудистое событие 429 (37,1%) 394 (33,7%) 0,88 (0,77–1,01) коронарное событие 195 (16,2%) 173 (14,3%) 0,86 (0,70–1,06) инфаркт миокарда 82 (6,7%) 58 (4,7%) 0,68 (0,47–0,98) другое сердечно-сосудистое событие 144 (11,9%) 134 (11,0%) 0,90 (0,71–1,14) сердечная недостаточность 78 (6,4%) 69 (5,6%) 0,85 (0,62–1,18) цереброваскулярное событие 163 (13,6%) 152 (12,5%) 0,90 (0,73–1,12) инсульт 107 (8,8%) 112 (9,2%) 1,02 (0,78–1,33) В скобках – частота события на 1000 больных в год Необходимость использовать простые схемы при лечении пожилых больных АГ ограничивает выбор b-адреноблокаторов. По-видимому, следует использовать прежде всего препараты длительного действия, которые можно принимать 1 раз в день, а именно: бетаксолол, бисопролол, а также ретардные формы метопролола. ИАПФ в средних дозах снижают САД в меньшей степени, чем диуретики и антагонисты кальция (см. табл. 5). Поэтому ИАПФ качестве монотерапии не вполне подходят для начальной терапии АГ у больных пожилого и старческого возраста, хотя имеются данные о том, что по крайней мере такие ИАПФ, как каптоприл, фозиноприл и эналаприл, улучшают податливость аорты и крупных артерий. Тем не менее ИАПФ сохраняют свое значение в качестве антигипертензивных препаратов второго ряда, которые можно комбинировать как с диуретиками, так и с антагонистами кальция. Ведь в рандомизированных исследованиях Syst-Eur и Syst-China церебро- и кардиопротективный эффекты у значительной части пожилых больных ИСАГ были достигнуты благодаря комбинированию нитрендипина и ИАПФ (см. табл. 6). ИАПФ в комбинации с диуретиками особенно показаны для лечения АГ у больных с систолической дисфункцией левого желудочка с клиническими проявлениями сердечной недостаточности или без них. ИАПФ в комбинации с диуретиками или(и) антагонистами кальция также, безусловно, полезны при лечении АГ у больных СД. Способность ИАПФ влиять на сердечно-сосудистые осложнения у пожилых больных ИСАГ, насколько известно, не изучалась в длительных рандомизированных исследованиях. В то же время в небольших кратковременных исследованиях показано, что ИАПФ каптоприл, квинаприл и эналаприл снижают САД в равной степени у больных моложе и старше 65 лет. Более того, в 12-недельном открытом исследовании FOPS (1997 г.) продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность ИАПФ фозиноприла в сравнительно высоких дозах (20–40 мг/сут) при систолодиастолической АГ и ИСАГ у больных пожилого возраста. Фозиноприл хорошо переносился даже больными с сопутствующей почечной недостаточностью. Все эти исследования не были контролируемыми; поэтому с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, ИАПФ (в отличие от диуретиков и антагонистов кальция) нельзя относить к антигипертензивным препаратам первого ряда для длительной терапии ИСАГ у пожилых больных. В крупном проспективном исследовании ANBP-2 (2003 г.) продемонстрирована высокая эффективность эналаприла у пожилых больных с систолодиастолической АГ. В исследовании ANBP-2 (2003 г.) приняли участие 6083 больных в возрасте от 65 до 84 лет (средний возраст 72 года), которым по открытому протоколу назначали ИАПФ или тиазидный диуретик. В качестве начальной терапии рекомендовалось использовать эналаприл или гидрохлортиазид, однако выбор конкретного ингибитора АПФ и диуретика оставляли на усмотрение лечащего врача. Допускалось также использование других антигипертензивных препаратов. В результате к концу исследования 24% больных получали также антагонисты кальция, 13% – блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов и 12% – b-адреноблокаторы. Частота всех изучавшихся сердечно-сосудистых событий или случаев смерти в группе больных, получавших ИАПФ эналаприл, была статистически недостоверно меньше, чем в группе больных, получавших тиазидный диуретик, относительный риск – 0,89 (табл. 7). Обращал внимание тот факт, что ИАПФ эналаприл значительно превосходил диуретик в отношении профилактики инфаркта миокарда (см. табл. 7). Относительный риск развития инфаркта миокарда, связанный с применением эналаприла, составлял 0,68 (95% доверительный интервал от 0,47 до 0,98; p=0,04). Эти данные указывают на то, что ИАПФ эналаприл более предпочтителен, чем гидрохлортиазид, для первичной профилактики инфаркта миокарда у пожилых больных. В качестве монотерапии ИАПФ недостаточно эффективны, чтобы их можно было использовать для длительной терапии ИСАГ у пожилых больных ИСАГ. Однако они, бесспорно, должны рассматриваться в качестве препаратов второго ряда для лечения ИСАГ у больных, которые уже получают диуретики или антагонисты кальция. Ведь не только в исследованиях Syst-Eur (1997 г.), Sys-China (1998 г.) и ANBP-2 (2003 г.), но и в крупном плацебо-контролируемом исследовании PROGRESS (2001 г.) значительное снижение частоты развития сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных в большой степени было достигнуто благодаря комбинированию гидрохлортиазида, индапамида и нитрендипина с такими ИАПФ, как каптоприл, периндоприл и эналаприл. В настоящее время общепризнано, что лишь у небольшой части больных АГ можно достигнуть целевых уровней АД с помощью монотерапии. У большей же части больных АГ приходится использовать комбинации из двух, трех и даже четыре антигипертензивных препаратов с разным механизмом действия. Эксперты США (2003 г.) рекомендует сразу назначать комбинированную терапию, если исходный уровень АД составляет 160/100 мм рт. ст. и выше или же более чем на 20/10 мм рт. ст. превышает целевые уровни АД для данной категории больного (например, ниже 130/80 мм рт. ст. у больных СД и ниже 140/90 мм рт. ст. для всех остальных больных АГ). Отсюда можно заключить, что свободные или фиксированные комбинации, в состав которых входят диуретик и ИАПФ или вазоселективный антагонист кальция и ИАПФ, показаны для начальной терапии ИСАГ у большинства пожилых больных. В связи с необходимостью простых схем при лечении пожилых больных АГ из доступных ИАПФ, по-видимому, не следует использовать эналаприл или каптоприл, которые назначают 2 и 3 раза в день соответственно. В первую очередь нужно использовать препараты длительного действия, которые можно принимать 1 раз в день, а именно: зофеноприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл и цилазаприл. Учитывая аддитивность антигипертензивных эффектов ИАПФ и диуретиков, следует шире использовать фиксированные комбинации, в состав которых входит ИАПФ длительного действия (например, периндоприл, фозиноприл или цилазаприл) и небольшая доза диуретика. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов более эффективно снижают САД, чем ИАПФ, и в той же мере, как тиазидные диуретики (гидрохлортиазид, индапамид) или вазоселективные антагонисты кальция (амлодипин, нитрендипин, нифедипин). Они уменьшают повышенное пульсовое давление и улучшают податливость аорты и крупных артерий. Анализ результатов крупных рандомизированных исследований LIFE (2002 г.) и SCOPE (2003 г.) по подгруппам показал, что у пожилых больных с ИСАГ АТ1-блокаторы (лозартан и кандесартан в частности) улучшают отдаленный прогноз, в особенности значительно снижают риск развития инсульта. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов отличаются превосходной переносимостью. Частота побочных эффектов при их применении такая же низкая, как при приеме плацебо. Учитывая эти данные, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов вполне подходят для начальной терапии ИСАГ у пожилых больных. Однако высокая стоимость АТ1-блокаторов ограничивает их широкое применение, тем более у такой категории больных с низкими доходами, как пожилые люди. Поэтому у пожилых больных для начальной терапии ИСАГ блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов лучше назначать в комбинации с небольшими дозами тиазидного диуретика (например, 12,5 мг гидрохлортиазида в день) в виде свебодной или фиксированной комбинации. Ведь комбинация с диуретиком позволяет использовать более низкие дозы АТ1-блокаторов (примерно в 2 раза ниже, чем при монотерапии), что с учетом высокой стоимости блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов ведет к значительному снижению стоимости антигипертензивной терапии. В настоящее время в России доступны несколько АТ1-блокаторов, которые можно использовать для длительной терапии ИСАГ, а именно: лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, олмесартан, телмисартан и эпросартан. Выпускают фиксированные комбинации лозартана, валсартана, ирбесартана и кандесартана с гидрохлортиазидом. Итак, всего три класса антигипертензивных препаратов считаются наиболее подходящими для начальной терапии ИСАГ у пожилых больных – тиазидные (или тиазидоподобные) диуретики, вазоселективные антагонисты кальция и блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Однако в качестве монотерапии эти препараты позволяют достигнуть целевых уровней менее чем у половины пожилых больных. В большинстве случаев препараты этих трех классов приходится комбинировать друг с другом или использовать комбинации диуретика или(и) антагониста кальция с ИАПФ. Особенности АГ у лиц пожилого и старческого возраста • Высокая распространенность (более 50–60%) • Преимущественное или изолированное повышение САД при нормальном или пониженном ДАД • Высокое пульсовое давление, которое является неблагоприятным прогностическим признаком • Нарушение механизмов барорегуляции кровообращения с наклонностью к ортостатическим реакциям • Нарушение ауторегуляции мозгового и коронарного кровотока, которое проявляется, в частности, предрасположенностью к развитию ишемии головного мозга и миокарда при резком снижении АД • Полиморбидность (сочетание АГ с ИБС, цереброваскулярным заболеванием, хронической обструктивной болезнью легких, почечной недостаточностью, сосудистой деменцией, депрессией и т.д.) • Не все классы антигипертензивных препаратов подходят для начальной монотерапии ИСАГ у пожилых больных, а лишь тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики, антагонисты кальция дигидропиридинового ряда и блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов • Целевые уровни АД у пожилых больных, по-видимому, должны быть выше, чем у более молодых

About the authors

D. V Preobrazhenskiy

T. M Stetsenko

E. V Kolpakova

T. V Skavronskaya

A. V Marenich

References

Supplementary files