Mesto ingibitorov angiotenzinprevrashchayushchego fermenta v lechenii bol'nykh ostrym infarktom miokarda

Abstract

Целесообразность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), показана в целом ряде рандомизированных многоцентровых клинических исследований и в настоящее время не вызывает сомнений.Эффект ИАПФ у больных острым ИМ проявляется влиянием не только на процессы ремоделирования миокарда, но и воздействием на ремоделирование сосудов (антиангинальный, антиишемический эффект), снижением тромбообразования, профилактикой развития сердечной недостаточности, антиаритмическим действием.

Full Text

Целесообразность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), показана в целом ряде рандомизированных многоцентровых клинических исследований и в настоящее время не вызывает сомнений. По утверждению М.Pfeffer (1998 г.), использование ИАПФ при ИМ переместилось из области исследования в стандартную терапию. Метаанализ 15 испытаний с ИАПФ у больных с ИМ, включавший 15 504 человека, продемонстрировал снижение риска смерти на 17%, сердечно-сосудистой смертности на 18% и внезапной смерти на 20%. Эффект ИАПФ у больных острым ИМ проявляется влиянием не только на процессы ремоделирования миокарда, но и воздействием на ремоделирование сосудов (антиангинальный, антиишемический эффект), снижением тромбообразования, профилактикой развития сердечной недостаточности, антиаритмическим действием (рис. 1). ИАПФ тормозят процессы ремоделирования миокарда, запущенные в результате инфарктного повреждения сердечной мышцы. Эти процессы включают изменение формы, геометрии, структуры и функции левого желудочка (ЛЖ) в ответ на повреждение или перегрузку сердечной мышцы. Происходит истончение стенки в зоне некроза, гипертрофия непораженного миокарда, дилатация камер сердца [1, 2] (рис. 2). В развитии этого процесса важную роль играет местная тканевая ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) сердца, активизирующаяся в первые дни ИМ. Прогрессирующая дилатация полости ЛЖ с компенсаторной гипертрофией неповрежденного миокарда приводят к систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, клинически проявляющейся симптомами хронической сердечной недостаточности – ХСН (рис. 3). Нейрогормональными факторами, влияющими на механизмы ремоделирования, являются ангиотензин-II (А-II), альдостерон, катехоламины, эндотелин [3]. Под их воздействием активируются факторы роста, повышается внутриклеточный синтез протоонкогенов и факторов ядерной транскрипции, что приводит к гипертрофии кардиомиоцитов. Активация РААС обычно наступает в течение первых 72 ч от начала ИМ, причем в отличие от симпатоадреналовой системы (САС) активация РААС имеет место практически у всех больных в зависимости от размера ИМ и степени дисфункции ЛЖ. Активируются оба звена данной системы: циркулирующее и локальное. И если активность А-II, ренина и альдостерона в плазме периферической крови к выписке больного из стационара, как правило, приходит к норме, то локальная активность РАС, напротив, повышается, особенно в случае обширного поражения миокарда (рис. 4). Гиперактивация РААС после ИМ приводит к тому, что А-II оказывает проишемический эффект, усугубляя существующий дисбаланс между доставкой кислорода и его потребностью в ходе острого ИМ, также А-II стимулирует синтез белков и увеличение кардиомиоцитов, что сопровождается заживлением. В случае длительной стимуляции он способствует развитию гипертрофии ЛЖ, непосредственно влияя на рост кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Таким образом, А-II и альдостерон наряду с задержкой жидкости ведут к развитию процессов фиброза и увеличению массы миокарда за счет повышения образования коллагена. На рис. 5 приведены основные механизмы действия А-II. Следует отметить, что активация РААС и симпатической системы имеет большое значение в приспособлении миокарда к новым условиям функционирования, стимулируя раннюю гипертрофию кардиомиоцитов и замещение зоны инфаркта рубцовой тканью. Изменение структуры и формы ЛЖ, нейрогормональная активность способствуют нормализации сердечного выброса в первые недели [4]. Однако конечным результатом постинфарктного ремоделирования является, как указывалось ранее, прогрессирующая дилатация ЛЖ. Таким образом, активация РААС обусловливает не только гипертрофию кардиомиоцитов, но и вазоконстрикцию и задержку жидкости, что играет важную роль в развитии ХСН. За счет снижения активности А–II на рецепторы сосудов и увеличения содержания брадикинина, оказывающего сосудорасширяющее действие, ИАПФ приводят к снижению ОПСС. Обладая антиадренергическим действием, оказывают антиишемический эффект на миокард [5], уменьшают зону некроза. ИАПФ, воздействуя на локальные РААС, препятствуют прогрессированию дилатации ЛЖ и вызывают регресс его гипертрофии. Результатом этого является уменьшение ремоделирования миокарда. Влияя на тканевые РААС в миокарде, ИАПФ оказывают также и антиаритмическое действие. По данным ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With STEMI – Executive Summary, эффективность терапии ИАПФ велика в группах пациентов с высоким риском, т.е. у больных с повторным ИМ, признаками сердечной недостаточности, ЛЖ-дисфункцией и тахикардией [6]. Целесообразность применения ИАПФ у больных, перенесших ИМ, показана в целом ряде рандомизированных многоцентровых клинических исследований (см. таблицу) [7]. Выделяют исследования, включающие пациентов с острым ИМ, имеющих маркеры высокой летальности, такие как снижение фракции выброса (ФВ) (SAVE, TRACE) [8, 9], симптомы ХСН (AIRE) [10], передний острый ИМ (SMILE) [11, 12]. В этих испытаниях терапия ИАПФ начиналась на 3–16-й день с момента развития ИМ и длилась от 1 года до 4 лет. В исследовании SAVE [13], в которое был включен 2231 больной, наблюдавшийся более 42 мес, при применении каптоприла по сравнению с плацебо отмечено значительное снижение смертности – с 24,6% до 20,4%. Результаты 15-месячного наблюдения в испытании AIRE [10] с участием 2008 пациентов, у которых отмечены симптомы ХСН, показали достоверное снижение летальности с 23 до 17%. В исследовании TRACE с 1749 больными, принимавшими трандолаприл и плацебо, в результате 40-месячной терапии продемонстрировано снижение летальности на 22% при применении трандолаприла [9]. На основании указанных работ на 1000 леченых пациентов при применении ИАПФ было спасено от 42 до 76 жизней. Во второй группе испытаний (CONSENSUS II, ISIS-4, GISSI-3 и CCS-1) рандомизированы все пациенты с острым ИМ с минимальным систолическим артериальным давлением (АД) около 100 мм рт. ст. и без учета факторов риска высокой летальности данных больных, в частности ФВ ЛЖ [14–17]. В этих исследованиях терапия ИАПФ, начатая в первые 24–36 ч от момента развития острого ИМ, длилась 4–6 нед. В результате 35-дневной терапии (исследование ISIS-4) каптоприл в сравнении с плацебо показал 7% пропорциональное снижение летальности [15], а при лечении лизиноприлом в испытании GISSI-3 этот показатель составил 12% [16]. В исследовании CONSENSUS II при внутривенном применении ИАПФ в раннем постинфарктном периоде продемонстрирован отрицательный результат [14]. В данных работах эффект применения ИАПФ в отношении влияния на смертность проявлялся в первые 2 дня. Следует отметить, что во всех перечисленных исследованиях отмечено снижение случаев развития сердечной недостаточности, так же как и потребности больных в дальнейшей реваскуляризации. Анализ наблюдения за больными, принимавшими участие в данных испытаниях, выявил уменьшение частоты проявлений ишемии миокарда. Так, результаты работ AIRE, SOLVD [18], SAVE и TRACE показали значительное снижение случаев реинфаркта (рис. 6). Применение ИАПФ в течение около 40 мес в исследованиях SOLVD и SAVE независимо друг от друга снизило частоту острых ИМ у пациентов с подтвержденным документально наличием ИБС и низкой ФВ. На фоне применения эналаприла (SOLVD) также выявлялось статистически достоверное снижение частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии. Особый интерес представляет исследование PREAMI, так как ранее в крупных испытаниях участвовали в основном пациенты моложе 65 лет, имеющие систолическую дисфункцию. По данным R.Goldberg и Gurwitz, контингент пожилых больных составил 60–65% среди лиц с острым ИМ, и, что важно, 80% летальных исходов в связи с острым ИМ приходится на лица старше 75 лет [19, 20]. В связи с этим актуальность данного испытания не вызывает сомнений. В работе изучена эффективность периндоприла у 1252 больных острым ИМ в возрасте 65 лет и старше с сохраненной или незначительно сниженной систолической функцией ЛЖ (ФВ³40%) [21]. Дизайн исследования представлен на рис. 7. Оценена эффективность годичного применения периндоприла в дозе 8 мг на ремоделирование миокарда ЛЖ, снижение частоты летальных исходов и развития сердечной недостаточности (рис. 8). Ремоделирование миокарда ЛЖ определяли по величине конечного диастолического объема. Частота ремоделирования в группе периндоприла была ниже (27,7%) по сравнению с группой плацебо (51,2%); p<0,001. При этом следует учитывать, что превентивный эффект периндоприла в отношении ремоделирования отмечен у больных, леченных b-адреноблокаторами (71%). По результатам исследования у больных острым ИМ пожилого возраста ремоделирование ЛЖ не зависело от размеров поражения сердечной мышцы, нормальной ФВ и оптимально подобранной терапии. Таким образом, пожилой возраст у пациентов с острым ИМ по определению является предиктором постинфарктного ремоделирования ЛЖ. ИАПФ показаны всем больным с явной или скрытой постинфарктной дисфункцией ЛЖ, клиническими признаками сердечной недостаточности, а также у пожилых пациентов с сохраненной функцией ЛЖ. ИАПФ улучшают выживаемость у больных с высоким риском развития прогрессирующей дилатации ЛЖ после ИМ, а именно у больных с трансмуральным ИМ передней стенки, не получавших тромболитических препаратов, больных с повторным ИМ, сахарным диабетом и артериальной гипертензией. При этом, бесспорно, необходимо учитывать отсутствие выраженной гипотонии и других противопоказаний к лечению ИАПФ. Однако несмотря на доказанную эффективность, ИАПФ недостаточно широко назначаются для лечения больных с острым ИМ. Причиной недостаточного применения ИАПФ, в том числе при остром ИМ, чаще всего является опасение гипотонии при назначении первой дозы препарата. Возможные клинические последствия гипотонии первой дозы показаны на рис 9. Факторами риска гипотонии первой дозы являются: • высокая начальная доза ИАПФ • систолическое АД<100 мм рт. ст. • нарушение кровообращения IV ФК по NYHA с ФВ<30% • ИМ в первые 5 дней • гиповолемия, гипонатриемия • высокие дозы мочегонных (фуросемид ³80 мг) • нарушения функции почек (креатинин ³150 мкмоль/л) • лечение вазодилататорами в больших дозах • высокий уровень ренина и альдостерона • пожилой и старческий возраст Такие испытания, как CONSENSUS II, ISIS-4, GISSI-3 и CCS-1, предполагали раннее назначение ИАПФ – в первые 24–36 ч от момента развития острого ИМ. В исследованиях рандомизировали всех пациентов с минимальным систолическим АД около 100 мм рт. ст. и не принимали во внимание факторы риска высокой летальности данных больных, в частности ФВ ЛЖ [14–17]. Эти работы показали, что раннее назначение ИАПФ оказалось достаточно рискованным: CONSENSUS II был остановлен досрочно из-за превышения смерности в группе эналаприла над плацебо; CCS-1 и GISSI-3 продемонстрировали достоверное увеличение риска развития устойчивой гипотонии, пациенты, принимавшие каптоприл, в 1,7 раза чаще исключались из исследования по сравнению с плацебо; в результате исследований CCS-1 и ISIS-4 было отмечено значительное увеличение случаев развития кардиогенного шока. С другой стороны, испытание CATS, в котором каптоприл назначали очень рано (до тромболизиса), дало достаточно хороший результат, причем отмечено снижение случаев реперфузионных аритмий [22]. Исследование SMILE также предполагало раннее назначение ИАПФ зофеноприла и показало безопасность и эффективность такой терапии в отношении снижения смертности, однако следует отметить, что отбор больных был селективным и включали пациентов только с передним острым ИМ [11, 12]. Что касается достижения основной цели, то подгрупповой анализ больных в исследованиях GISSI-3 и ISIS-4 продемонстрировал лучший эффект препаратов в подгруппах с более выраженной дисфункцией ЛЖ и передним ИМ, при этом большее число этих больных было спасено именно в первые сутки заболевания. По-видимому, наиболее целесообразным является раннее назначение ИАПФ, но после первой стабилизации состояния, которое, как правило, наступает через 24–48 ч. Рис. 1. Эффекты ИАПФ. Вазодилатация (уменьшение нагрузки на миокард в результате расширения артериол и венул) Уменьшение фиброза и размера кардиомиоцитов Усиление фибринолиза (за счет снижения фибриногена и ингибитора тканевого активатора плазминогена) Нормализация дисфункции эндотелия с увеличением образования NO Активация рецепторов брадикинина Антиаритмическое действие Рис. 2. Постинфарктное ремоделирование миокарда. Рис. 3. Механизмы развития сердечной недостаточности. Рис. 4. Нейрогормональные расстройства при ИМ. Рис. 5. Механизмы действия А-II. Применение ИАПФ у больных ИМ: результаты рандомизированных исследований Исследование Критерии включения Препарат Период наблюдения Плацебо Препарат Относительный риск смерти(95% ДИ) p абс. абс. (%)умерших абс. абс. (%)умерших Недифференцированный подход CONSENSUS II Все пациенты с адекватным контролем АД Эналаприлат 6 мес 3046 286 (9,4) 3044 312 (10,2) 1,11 (0,93–0,29) 0,26 GISSI-3 Все пациенты с адекватным контролем АД Лизиноприл 6 мес 9460 673 (7,1) 9435 597 (6,3) 0,88 (0,79–0,99) 0,03 ISIS-4 Все пациенты с адекватным контролем АД Каптоприл 5 нед 29 022 2231 (7,7) 29 028 2088 (7,2) 0,93 (0,87–0,99) 0,02 CCS-1 Все пациенты с адекватным контролем АД Каптоприл 1 мес 6820 654 (9,6) 6814 617 (9,05) ? 0,3 Избирательный подход SAVE ФВ<40% Каптоприл 42 мес 1116 275 (24,6) 1115 228 (20,4) 0,21 (0,05–0,25) 0,014 AIRE ХСН Рамиприл 15 мес 992 222 (22,3) 1014 170 (16,8) 0,27 (0,11–0,40) 0,002 TRACE ФВ<35% Трандолаприл 24–50 мес 873 369 (42,3) 876 304 (34,7) 0,78 (0,67–0,91) 0,001 SMILE Передний ИМ без ТЛТ* Зофеноприл 6 нед 784 83 (10,6) 772 55 (7,1) 0,34 (0,08–0,54) 0,018 *ТЛТ – тромболитическая терапия. Рис. 6. Результаты исследований с ИАПФ у больных ИБС и ИМ. Рис. 7. Дизайн исследования PREAMI. Рис. 8. Результаты исследования PREAMI. Рис. 9. Клинические последствия гипотонии первой дозы. Рис. 10. Титрование доз ИАПФ в исследовании ПРЕСТИЖ. С точки зрения развития случаев гипотензии при раннем назначении ИАПФ привлекает внимание отечественная работа по оценке развития гипотонии первой дозы на фоне терапии периндоприлом в дозе 2 мг и эналаприлом 2,5 мг у 20 пациентов с острым ИМ с ФВ 40%, ранее не получавших указанных препаратов [23]. В исследовании оценивали суточный профиль АД на 2–5-й день острого ИМ на фоне приема первой дозы периндоприла или эналаприла. При мониторировании уровня АД после назначения первой дозы периндоприла и эналаприла пик гипотензивного эффекта регистрировали через 3–5 ч, эффект первой дозы наблюдали у 1 больного в группе периндоприла и у 3 человек в группе эналаприла. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии выраженного клинически нежелательного эффекта гипотонии первой дозы. Отсутствие гипотонии первой дозы периндоприла в отличие от других ИАПФ нельзя объяснить различиями в их способности ингибировать активность АПФ плазмы. Для объяснения таких различий начального снижения АД между различными ингибиторами можно предположить, что имеется взаимодействие между пролекарственной формой периндоприла и диацидным метаболитом периндоприлата, или медленное связывание периндоприлата с АПФ плазмы, или различная ингибиция брадикинина и метаболизма простагландина. В исследованиях SAVE [8], AIRE [10], TRACE [9], в которых препараты назначали на 3–16-й день острого ИМ, продемонстрирован благоприятный эффект длительной терапии ИАПФ. Следует отметить при этом, что работы включали пациентов с острым ИМ, имеющих маркеры высокой летальности, такие как снижение ФВ<40–35% (исследование SAVE, TRACE) [8, 9], симптомы ХСН (AIRE) [10]. Исходя из изложенного, следует отметить, что назначение ИАПФ при остром ИМ следует осуществлять при максимальной оценке пользы и риска. Поэтому наиболее целесообразным является назначение ИАПФ рано, но после первой стабилизации состояния, которое, как правило, наступает через 24–48 ч. При терапии ИАПФ у больных острым ИМ возникает еще один вопрос – о продолжительности лечения. Несмотря на то что после острого ИМ темп прироста объемов ЛЖ замедляется через 12 мес, процессы ремоделирования полностью не останавливаются. Интересные результаты были получены в исследовании SAVE [8]: каптоприл существенно уменьшал размеры ЛЖ на первом году лечения, в то время как за второй год наблюдения размеры ЛЖ не менялись. Но это не значит, что препарат можно было отменить, так как в этом случае вновь происходило бы увеличение размеров сердца. Влияние отмены терапии ИАПФ каптоприлом на клиническое течение постинфарктного кардиосклероза подробно исследовано в работе CATS [22]: через год лечения отмена ИАПФ привела к обострению стенокардии в 7,4% случаев против 0,8% в группе плацебо (p=0,006). Потребность в дополнительной антиангинальной терапии составила 9% против 1,6% в группе плацебо (p=0,05). Следовательно, прекращение лечения ИАПФ может сопровождаться клиническим ухудшением и отменять лечение ИАПФ больного с постинфарктным кардиосклерозом даже в тех случаях, когда достигнута видимая стабилизация состояния, не следует. Другим доводом в пользу длительного лечения ИАПФ служит их способность предотвращать развитие повторных ИМ, что было показано в исследованиях SAVE и SOLVD [8, 18]. В этих исследованиях длительное применение ИАПФ каптоприла и эналаприла (в среднем 3 и 3,5 года) снижало риск развития повторного ИМ на 21% (p<0,002) и риск госпитализаций из-за нестабильной стенокардии на 15% (p<0,003) по сравнению с плацебо. В исследовании SAVE также был снижен риск необходимости проведения операций аортокоронарного шунтирования на 23%. Таким образом, лечение ИАПФ больных, перенесших острый ИМ, должно быть длительным. К изложенному следует добавить, что терапию ИАПФ необходимо начинать с малых доз препаратов под контролем АД; дозы ингибиторов в течение нескольких дней повышают до поддерживающих, не допуская снижения АД ниже 100 мм рт. ст. Хочется отметить в этом плане успешное применение периндоприла у больных острым ИМ с сердечной недостаточностью в отечественном рандомизированном многоцентровом сравнительном исследовании ПРЕСТИЖ [24] – ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПЕРИНДОПРИЛА ПО СРАВНЕНИЮ С КАПТОПРИЛОМ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ЛЕВОЖЕЛУДОЧКОВОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ. Основной целью исследования была оценка эффективности периндоприла по сравнению с каптоприлом у 125 больных с острым ИМ с зубцом Q с левожелудочковой дисфункцией, с ФВ менее 40%, в условиях повседневной клинической практики. Исключались пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью, со стойкой (более 1 ч) артериальной гипотензией (систолическое АД<100 мм рт. ст. и/или диастолическое АД<60 мм рт. ст.). На рис. 10 представлена скорость титрования препаратов. К концу исследования периндоприл 2 мг получали 23,5%, 4 мг – 70,6%, 8 мг – 5,9% пациентов. Что касается каптоприла, то к концу исследования 19,2% пациентов получали 18,75 мг препарата в сутки, 40,4% пациентов – 37,5 мг в сутки, 29,8% – 75 мг в сутки, 10,6% – 150 мг в сутки. К 3-й неделе средняя доза периндоприла составила 3,7±0,3 мг в сутки, что соответствует 93% от рекомендованной. В целом по группе каптоприла максимальная средняя суточная доза достигнута к концу исследования (24-я неделя) и была 56,3±10,6 мг, что составило 37,5% от рекомендованной целевой дозы. Таким образом, целевая доза периндоприла у больных с острым ИМ достигалась достоверно быстрее по сравнению с каптоприлом, что говорило о преимуществе первого препарата. Итак, основными положениями, касающимися терапии острого ИМ ИАПФ, являются: • ИАПФ показаны подавляющему большинству больных с ИМ. • Терапию ИАПФ следует начинать рано (через 24–48 ч), при первой стабилизации состояния. • Начинать терапию с малых доз препаратов под контролем АД с постепенным увеличением дозы. • Терапия ИАПФ должна быть длительной, практически пожизненной.