Rol' nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov v kompleksnoy terapii osteoartroza

Full Text

Болезни костно-мышечной системы широко распространены в популяции. Среди них остеоартроз (ОА) занимает ведущее место, поражая около 6% населения и достигая максимальных значений у лиц старшей возрастной группы: 40,7% у женщин 55–65 лет, 30% у мужчин. Достижения в изучении патогенеза ОА позволили рассматривать это заболевание “как гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и исходом, приводящим к полной потере хряща и сопутствующему поражению других компонентов сустава (субхондральная кость, синовиальная оболочка, связки, капсула и периартикулярные мышцы)”. Инициации и прогрессированию ОА способствуют такие факторы, как снижение уровня эстрогенов, развивающееся у женщин старшей возрастной группы, генетический фон в результате мутации гена проколлагена II типа, избыточная масса тела, избыточные физические нагрузки (профессиональные, спортивные и др.), травматизация [1]. Все эти факторы способствуют деградации гиалинового хряща, покрывающего диартрозные суставы. Хрящевая ткань не имеет кровеносных сосудов и ее питание осуществляется за счет омывающей поверхность суставов синовиальной жидкости. Нормальное функционирование хряща поддерживается жизнедеятельностью хондроцитов, вырабатывающих протеогликаны, являющихся основой внеклеточного матрикса, обеспечивающего амортизационные способности хряща. Нарушение равновесия между репаративными и катаболическими процессами в хрящевой ткани, с преобладанием последних, приводит к развитию ОА. В процессе деградации хряща особая роль отводится ряду ферментов – катепсину Д, протеазам, коллагеназам, обладающим хондролитическим действием. В последние годы доказана роль провоспалительных цитокинов – ИЛ-1, ФНО, что свидетельствует в пользу воспалительного генеза ОА. Широко обсуждается участие субхондральной кости в процессах деградации хряща [2]. Основным клиническим проявлением ОА является боль, нередко предшествующая рентгенологическим проявлениям болезни. Именно боль, особенно при движении (преимущественно в крупных суставах), так называемая стартовая либо ночная, приводит пациента на прием к врачу, в задачи которого входит как купирование боли, так и более сложная – приостановить дегенерацию хряща. С этой целью группой экспертов разработаны рекомендации ВОЗ для лечения коксартроза и гонартроза, в которых из медикаментозных средств на первом месте стоят неопиоидные анальгетики (ацетаминофен), затем ЦОГ-2-селективные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), хондропротекторы, препараты гиалуроновой кислоты и лишь затем – неселективные НПВП [3–5]. Анальгетическое действие парацетамола опосредуется путем подавления ЦОГ-3, снижением продукции ПГЕ2 и синтеза оксида азота [6]. Обезболивающий эффект парацетамола наступает быстро и длится до 4 ч. Прием его в дозах, превышающих терапевтические (>4 г/сут) может привести к нарушению функции печени, особенно у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Эти дозы могут провоцировать гастроэнтерологические осложнения и повышение артериального давление (АД) [7]. Пациенты и врачи предпочитают парацетамолу НПВП [8], что базируется на данных о большей их эффективности у больных ОА с умеренной синовиальной болью [9]. Анальгетические свойства НПВП основаны на их способности блокировать образование простагландинов (за счет подавления активности ЦОГ-2), играющих важную роль в развитии нейрональной гипервозбудимости и гиперчувствительности [10]. Купирование боли может идти как путем ограничения поступления ноцицептивной импульсации из зоны воспаления в ЦНС, так и путем подавления синтеза медиаторов воспаления, а также активации антиноцицептивной системы. НПВП различаются по степени выраженности противовоспалительного, анальгетического эффекта, индивидуальной чувствительности и переносимости пациентами, что определяет их выбор для каждого конкретного больного. Одним из НПВП, обладающих выраженным анальгетическим эффектом, является лорноксикам, что обусловлено выраженной ингибицией ЦОГ-2, торможением образования ИЛ-6 и синтеза индуцированного оксида азота. Отличительной чертой лорноксикама является его способность стимулировать выработку эндогенного динорфина и эндорфина и таким образом активировать антиноцицептивную систему. В отличие от других оксикамов лорноксикам обладает коротким периодом полувыведения (3–5 ч), что снижает риск его передозировки. Длительное (10–12 ч) сохранение препарата внутри суставов позволяет принимать его дважды в сутки. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование лорноксикам (препарата “Ксефокам”) в различных дозах (6–8–12 мг/сут) у больных коксартрозом и гонартрозом показало, что по индексу Лекена доза 12 мг значительно превышала две другие. По лабораторным показателям не было получено данных о токсичности препарата [11]. В другом исследовании [12] 135 больных ОА получали 12 и 16 мг лорноксикама в течение 12 нед, из них 85 продолжили лечение в течение 40 нед, что позволило оценить не только эффект, но и безопасность приема лорноксикама. Хороший и отличный обезболивающий эффект получен у 80–89% больных. При этом не было различий по частоте побочных эффектов при лечении лорноксикамом и диклофенаком. По данным А.Л.Верткина и А.В.Тополянского [13], эффективность лорноксикама при скелетно-мышечной боли была сопоставима с таковой у кеторолака при их внутримышечном введении. При этом лорноксикам оценен как самый безопасный препарат по сравнению с метамизолом, ревалгином, диклофенаком и кеторолаком. Собственные наблюдения за больными ОА, получавшими 12 мг лорноксикама в течение 1 мес, свидетельствуют о выраженном анальгетическом и противовоспалительном действии лорноксикама. При анализе результатов II и III фазы исследования эффективности и переносимости лорноксикама, в который включены 4349 больных, из них около 800 больных получали препарат в течение полугода, а 600 – более года, оказалось, что частота развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составила 16,4% без развития тяжелых нежелательных реакций; со стороны ЦНС фиксировали головную боль, головокружение (5,1%), кожные реакции диагностированы у 2,1%. Лорноксикам выпускается как для перорального, так и парентерального введения, что облегчает возможность подбора необходимой дозы для купирования как хронической, так и острой боли. Выпуск новой формы препарата – “Ксефокам рапид” – позволяет обеспечить максимально быстрое наступление аналгезии. Частое и длительное употребление НПВП нередко сопровождается развитием побочных эффектов: ульцерацией слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки, кишечника, повышением АД, нарушением функции почек и др., что ограничивает назначение неселективных НПВП, особенно пожилым пациентам, каковыми в большинстве случаев являются больные ОА [14, 15]. Другой аспект, который нужно учитывать при выборе НПВП, – их влияние на хрящ [16]. Эффект влияния НПВП на хрящ изучали с использованием различных методик: по определению синтеза протеогликанов (ПГ), гистоморфологии хряща, продукции ПГЕ2, сывороточных протеиназ. Было показано, что ни один из исследованных препаратов (аспирин, индометацин, кетопрофен, напроксен, тиапрофеновая кислота) не проявил ингибирующей активности в отношении эластазы и катепсина G. Изучение других ферментов, необходимых для синтеза полисахаридных цепей ПГ при ОА, показало, что ацетилсалициловая кислота, индометацин значительно подавляют активность глюкуронил- и ксилозилтрансферазы, т.е. угнетают синтез ПГ. Применение большинства НПВП, подавляющих выработку как провоспалительных, так и физиологических простагландинов, сопряжено с повышенным риском нежелательных реакций со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой системы и др. Создание препаратов, селективно ингибирующих ЦОГ-2, снизило частоту этих осложнений, а кроме того, выявило их позитивное влияние на суставной хрящ. Одним из первых селективных в отношении ЦОГ-2 препаратов, зарегистрированных в РФ, был нимесулид, который помимо подавления провоспалительных простагландинов обладает рядом ЦОГ-независимых эффектов. На культуре ОА синовиальных фибробластов было показано, что нимесулид снижает синтез урокиназы, ИЛ-6, матричной металлопротеиназы, а также ингибирует активность каспазы-3, предотвращая этим апоптоз хондроцитов. Этот препарат ингибировал в синовиальной жидкости больных ОА активность коллагеназы – одного из основных ферментов, вызывающих деградацию хряща [17]. Среди механизмов действия нимесулида выделяют и другие ЦОГ-независимые эффекты: снижение образования супероксидных анионов, подавление синтеза фактора активации тромбоцитов, подавление высвобождения ФНО, а также эффект угнетения PPAR-рецепторов – ядерных рецепторов активации пролиферации пероксисом [18]. Механизм действия другого селективного НПВП – мелоксикама помимо его ингибиции синтеза ПГЕ2, что предупреждает апоптоз хондроцитов, проявляется нормализацией синтеза ПГ, коллагена II типа, ингибицией металлопротеиназ, фактора транскрипции NF KB, что подтверждено многочисленными экспериментальными данными [19]. Метанализ клинических исследований показал высокий анальгетический и противовоспалительный эффект мелоксикама, его относительную безопасность у лиц пожилого возраста. Работа, проведенная в ИР РАМН Н.Г.Иониченок и Е.С.Цветковой с использованием МРТ, сонографии суставов, артроскопии, показала, что полуторагодичный прием мелоксикама в дозе 15 мг/сут с последующим снижением дозы до 7,5 мг оказывает не только анальгетический, но и структурно модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование хондропатии при гонартрозе [20]. Позитивное влияние на хрящ помимо анальгетического эффекта оказывают и так называемые коксибы. В исследовании, проведенном in vitro на хряще больных ОА, было изучено влияние целекоксиба на метаболизм хряща в сравнении с “золотым стандартом” НПВП – диклофенаком. Целекоксиб увеличивал число молекул протеогликана, вновь синтезированных молекул гиалуроновой кислоты, тормозил разрушение молекул, участвующих в синтезе гиалуроновой кислоты [21]. Новым НПВП является ацеклофенак, одним из механизмов действия которого является подавление ЦОГ, в большей степени ЦОГ-2, что приближает его к селективным НПВП. Преимущество ацеклофенака заключается в его способности позитивно влиять на функцию хондроцитов. Это в первую очередь обусловлено его способностью подавлять синтез ИЛ-1в, предупреждая высвобождение протеолитических ферментов, вызывающих хондропатию. Снижение уровня ПГЕ2 в синовиальной жидкости при гонартрозе отметили при лечении ацеклофенаком [22]. В хряще больных ОА ацеклофенак помимо ингибиции активности ИЛ-1в вызывал стимуляцию синтеза ГАГ, подавлял индукцию ММР [23–25]. В клинике эффективность ацеклофенака при гонартрозе сравнивали с действием диклофенака, напроксена, пироксикама [26–28]. Отмечено сопоставимое снижение выраженности боли в покое и движении, уменьшение синовита, улучшение подвижности суставов. Частота побочных эффектов при лечении аэрталом колебалась от 8 до 20% в основном со стороны ЖКТ без оснований для его отмены. Безопасность ацеклофенака оценивали в постмаркетинговом исследовании SAMM, включавшем 10 142 больных, преимущественно ОА (91,4%), из которых 7890 получали аэртал 200 мг/сут, а 2252 – диклофенак 150 мг/cут [29]. Побочные эффекты за 12-месячный курс лечения отметили 22,4% больных, леченных ацеклофенаком и 27,1% – диклофенаком. Наиболее частыми были реакции со стороны ЖКТ (10,6 и 15,2% соответственно по группам), причем боли в животе, диарея, тошнота на фоне приема ацеклофенака встречались в 2 раза реже, чем при лечении диклофенаком. По данным сравнительного многоцентрового исследования, риск развития кровотечения из верхних отделов ЖКТ при лечении аэрталом составил 1,4% и был ниже, чем у других НПВП: кеторолака (24,7%), кетопрофена (4,9%), мелоксикама (5,7%), нимесулида (3,2%), рофекоксиба (7,2%). Подтверждение эффективности и безопасности ацеклофенака (препарат “Аэртал”) получено в результате многоцентрового Европейского исследования, в которое вошли 23 402 больных с различными ревматическими заболеваниями, в том числе ОА, ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом. Независимо от страны 84% врачей и 90% больных были удовлетворены результатами лечения. Демонстративно было уменьшение выраженности боли при последующих визитах: так, 41% больных оценили боль при первом визите как тяжелую, при втором – только 5%, а при третьем – 2%. Лечением ацеклофенаком были удовлетворены 87% больных ко второму визиту, а более 90% – к третьему. Лучшая переносимость ацеклофенака по сравнению с неселективными НПВП показала его фармакоэкономическую выгоду. При выборе НПВП для лечения ОА, особенно у лиц пожилого возраста, страдающих рядом сопутствующих заболеваний (гипертония, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет и др.), необходимо учитывать совместимость НПВП с другими лекарственными средствами. Длительная терапия НПВП требует тщательного мониторирования свертывающей системы крови, функционального состояния печени, почек, уровня артериального давления, состояния слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. В случаях недостаточного эффекта от перорального или парентерального введения НПВП рекомендуется не повышать суточную дозу, так как это приводит к повышенному риску развития нежелательных явлений, а использовать лекарственные формы для локального применения – кремы, мази, гели, которые при нанесении на область пораженного сустава концентрируются в периартикулярных тканях, особенно в подкожной жировой клетчатке, и практически не попадают в систему циркуляции, что сводит к минимуму развитие системных побочных эффектов. При исследовании геля кетопрофена оказалось, что его концентрация в плазме в 100 раз меньше, чем в синовиальной жидкости (0,0018 и 1,31 мкг/л соответственно), что позволило сделать вывод о чрескожной диффузии действующего вещества [30]. Данные, полученные R.A.Moore и соавт. по использованию в Великобритании различных НПВП для локального применения (препараты 12 фармацевтических компаний), показали, что локальные НПВП достоверно более эффективны, чем плацебо. Побочные эффекты встречаются с такой же частотой, как при плацебо, и носят в основном локальный характер [31]. Локальное применение НПВП допустимо в любом возрасте, независимо от наличия сопутствующих заболеваний, и является существенным дополнением к системному назначению НПВП, позволяя нередко снизить дозу перорально применяемых препаратов [32].

About the authors

R. M Balabanova

M. E Zapryagaeva

References

Supplementary files