Aminoglikozidy - antimikrobnye preparaty shirokogo spektra deystviya: znachenie v terapii bakterial'nykh infektsiy na sovremennom etape

Abstract

Аминогликозиды (aminoglycosides, АМГЛ) - группа антибактериальных препаратов системного действия с широким спектром активности в отношении аэробных бактерий и микобактерий; один из препаратов этой группы активен также и в отношении некоторых простейших. В настоящее время АМГЛ рассматриваются в ряду основных химиотерапевтических препаратов для лечения бактериальных инфекций (табл. 1), но, что важно подчеркнуть, с определенными ограничениями к применению

Full Text

Аминогликозиды (aminoglycosides, АМГЛ) - группа антибактериальных препаратов системного действия с широким спектром активности в отношении аэробных бактерий и микобактерий; один из препаратов этой группы активен также и в отношении некоторых простейших. В настоящее время АМГЛ рассматриваются в ряду основных химиотерапевтических препаратов для лечения бактериальных инфекций (табл. 1), но, что важно подчеркнуть, с определенными ограничениями к применению [1-7]. В начале XXI века химиотерапия инфекционных заболеваний отмечает ряд важных юбилейных дат. К ним относится и 60-летие с момента открытия и введения в клиническую практику в 1944 г. первого препарата из группы АМГЛ - природного антибиотика стрептомицина. Он продуцируется актиномицетом Streptomyces griseus и был выделен и описан в 1943 г. в США исследовательской группой Зельмана Ваксмана, который за открытие стрептомицина был удостоен в 1952 г. Нобелевской премии. Трудно переоценить значение этого события. Стрептомицин - не только антибактериальный препарат широкого спектра, он оказался первым классическим химиотерапевтическим средством для лечения туберкулеза, причем его можно было применить и для лечения туберкулезного менингита, в том числе при эндолюмбальном введении. Этот препарат до сих пор остается в арсенале врача как один из необходимых антибактериальных агентов, но со строго определенными показаниями к применению. За 60 лет среди природных структур, продуцируемых различными представителями актиномицетов, и в ряду их полусинтетических производных разработана большая группа антибактериальных веществ, которые составляют класс АМГЛ. В медицинской практике препараты этого класса представлены как природными соединениями (истинные антибиотики), так и их полусинтетическими производными. Основное значение в зависимости от показаний к применению имеют АМГЛ системного действия: амикацин, гентамицин, канамицин, нетилмицин, тобрамицин и стрептомицин (табл. 2). АМГЛ выпускаются в виде индивидуальных препаратов, а для местного применения - как в виде индивидуальных препаратов, так и в комбинированных лекарственных формах. Основу молекулы АМГЛ составляют аминосахара, связанные гликозидной связью с агликоновой частью молекулы; соответственно и название - аминогликозиды. Химическое строение АМГЛ представлено на рис. 1. Для широкой медицинской практики существенно, что препараты этой группы экономически доступны. По мере появления на фармацевтическом рынке в каждом классе химиотерапевтических веществ новых препаратов с целью систематизации всех уже разработанных в этом ряду лекарств предлагаются различные схемы их классификации. Класс АМГЛ не является исключением. Классификации АМГЛ, которые нельзя признать совершенными, основываются на последовательности введения отдельных препаратов в практику, особенностях антимикробного спектра новых препаратов (расширение спектра, повышение активности в отношении определенных микроорганизмов) и особенностях химического строения исходя из природных и полусинтетических производных. Обычно рассматривают три группы, или три поколения, препаратов класса АМГЛ. Так, например, в первую группу объединяют первые природные АМГЛ - стрептомицин, неомицин, мономицин (паромомицин) и канамицин, вторую группу составляют так называемые современные, также природные АМГЛ - гентамицин, сизомицин, тобрамицин, и наконец, в группу полусинтетических препаратов вошли амикацин, нетилмицин, дибекацин, изепамицин и др. [3]. По другой классификации к I поколению относят стрептомицин, канамицин, неомицин, мономицин, неомицин, фрамицетин, ко II - только один (!) гентамицин и, наконец, к III поколению - наиболее новые как природные, так и полусинтетические препараты - тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин, изепамицин, дибекацин [5]. Предложено и другое разделение АМГЛ на поколения, а именно: I поколение - стрептомицин, неомицин, канамицин, II поколение - гентамицин, тобрамицин и нетилмицин и III поколение - амикацин и все другие новые АМГЛ [6]. Для медицинской практики целесообразно разделять (классифицировать) АМГЛ с точки зрения значения определенных препаратов (группы препаратов) для клиники в зависимости от этиологии, характера инфекции и способа применения (рис. 2). • Обоснованно рассматривать основную группу АМГЛ для применения парентерально с целью системного действия, выделяя: а) АМГЛпреимущественно для лечения тяжелых гнойных бактериальных инфекций, вызванных аэробными условно-патогенными возбудителями - гентамицин, нетилмицин, амикацин, сизомицин, тобрамицин; б) АМГЛ для лечения опасных моноинфекций, вызванных облигатными патогенами - в первую очередь стрептомицин и в ряде случаев гентамицин и в) АМГЛ для лечения микобактериозов - стрептомицин, канамицин и амикацин. • Вторую группу составляют АМГЛ, применяющиеся по специальным показаниям только внутрь (или высокотоксичные при системном действии), это - неомицин и паромомицин (аналог, разрабатывавшийся в России, - мономицин). • Бактерицидные свойства АМГЛ позволили для некоторых препаратов (гентамицин, тобрамицин, неомицин) разработать лекарственные формы для местного применения при гнойной бактериальной инфекции в офтальмологии и оториноларингологии. На первых этапах введения в практику АМГЛ широко применялись в клинике для лечения бактериальных инфекций (в соответствии со спектром действия) независимо от характера и тяжести течения заболевания, в том числе в амбулаторной практике. Были отмечены достаточно серьезные нежелательные реакции на АМГЛ (нарушение слуха, нарушение функции почек, нейротоксические реакции). Широкое применение препаратов привело к нарастанию резистентности клинических штаммов к АМГЛ, что ограничило их эффективность, но одновременно стимулировало изучение механизмов резистентности к АМГЛ. С целью снижения нежелательных реакций на препараты и повышения эффективности химиотерапии проводились исследования фармакодинамических свойств АМГЛ. В связи с токсикологическими свойствами препаратов рассматривались ограничения к их применению. Специальное внимание было уделено лекарственному мониторингу в процессе лечения и мониторингу чувствительности клинических штаммов в стационаре. Серьезные коррективы в показания к применению АМГЛ внесли успехи по созданию новых эффективных антибактериальных препаратов в других классах химиотерапевтических веществ с аналогичным спектром действия, но с лучшей переносимостью. Изложенное определило задачу данной публикации - рассмотреть по результатам исследований за последние два десятилетия место и возможности АМГЛ в терапии бактериальных инфекций на современном этапе химиотерапии. Подробную характеристику отдельных препаратов класса АМГЛ, детали клинического применения в зависимости от нозологической формы бактериальных инфекций (степень эффективности, переносимость), включая схемы комбинированной терапии, интересующийся читатель найдет в монографиях по химиотерапии бактериальных инфекций, руководствах по инфекционным болезням и многочисленных обзорных работах по АМГЛ, перечень которых частично представлен в списке литературы к данной публикации [1-18]. В настоящее время на основании особенностей биологического действия АМГЛ, исходя из токсикологических свойств и переносимости, в соответствии со спектром антимикробной активности, уникальным механизмом бактерицидного действия, фармакодинамическими свойствами и накопленным клиническим опытом определены следующие основные показания к применению препаратов этой группы в терапии бактериальных инфекций различной этиологии. 1. Антибактериальная терапия тяжелых госпитальных бактериальных инфекций, вызванных аэробными условно-патогенными бактериями в первую очередь при неэффективности других менее токсичных антибактериальных препаратов (или если эти препараты противопоказаны). В терапии тяжелых госпитальных инфекций различной локализации АМГЛ системного действия используются, как правило, в комбинированной терапии [3-7, 10-18]. 2. Лечение некоторых опасных высококонтагиозных моноинфекций в инфекционной клинике (чума, туляремия, бруцеллез) в моно- или комбинированной терапии [4, 7-9]. 3. Применение в комбинированной терапии туберкулеза в качестве препаратов первого (стрептомицин) или второго ряда при лекарственно-устойчивых формах заболевания (амикацин, канамицин); применение в комбинированной терапии некоторых нетуберкулезных микобактериозов (амикацин, канамицин) [4, 7, 19]. Препараты группы АМГЛ не рекомендуется применять с целью системного действия при легких неосложненных формах бактериальных заболеваний в амбулаторной практике, для начальной терапии неосложненных инфекций мочевыводящих путей (исключение - заболевания, вызванные возбудителями, устойчивыми к другим менее токсичным антибактериальным препаратам), в качестве средств выбора для лечения стафилококковых инфекций, так как есть эффективные и менее токсичные препараты. Основные препараты АМГЛ применяются, как правило, парентерально, возможно в ряде случаев применение в виде аэрозольных ингаляций в дополнение к парентеральному введению. Применение АМГЛ перорально с целью системного действия невозможно из-за плохой всасываемости препаратов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В клинической практике АМГЛ с целью системного действия при тяжелых бактериальных инфекциях чаще всего применяются в комбинированной терапии с препаратами из группы b-лактамов (возможно и сочетание с препаратами других фармакологических групп, в частности с гликопептидами, фторхинолонами, нироимидазолами, линкозамидами). Для двух АМГЛ (неомицин, паромомицин) разработаны лекарственные формы для применения только внутрь со строго ограниченными показаниями для воздействия только на возбудителей в кишечнике. Применение неомицина только перорально связано с его высокой токсичностью при системном действии, а при приеме внутрь неомицин практически не всасывается и действует только в кишечнике. Паромомицин (мономицин) менее токсичен, чем неомицин, ранее выпускался и для системного применения с теми же показаниями, что и для других АМГЛ системного действия. Выпускаются лекарственные формы АМГЛ для местного применения (капли, мази), в том числе в сочетании с гормональными и другими антибактериальными препаратами. Антимикробный спектр аминогликозидов, который определяет этиотропную терапию, включает большой спектр аэробных грамотрицательных бактерий, некоторые грамположительные бактерии (главным образом стафилококки) и микобактерии. В инфицированном организме АМГЛ действуют только на внеклеточно расположенные микроорганизмы. АМГЛ активны в отношении большинства Entrobacteriaceae: Escherichia coli, Proteus spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Providencia spp.,Serratia spp., Salmonella spp., Shigella spp. Препараты активны в отношении Acinetobacter spp., Pseudomonas spp., P. aeruginosa, Yersinia pestis, Francisella tularensis, Brucella spp., Staphylococcus aureus, S. epidermidis; некоторые АМГЛ активны в отношении Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, штаммов M. avium-intracellularae (табл. 3). Степень активности и широта спектра варьируют в зависимости от препарата и свойств штаммов. АМГЛ слабо активны или не активны в отношении большинства стрептококков (в том числе Streptococcus pneumoniae), Stenotropho-monas maltophilia, Burcholderia cepacia, препараты не действуют на анаэробные бактерии (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.), на хламидии, микоплазмы, грибы, вирусы; как правило, АМГЛ не активны в отношении простейших. Устойчивость пневмококков, S. maltophilia, B. cepacia к АМГЛ иногда используется в лабораторной практике при идентификации штаммов. Практический интерес для клиники представляет выраженная активность наиболее новых АМГЛ (гентамицин, сизомицин, тобрамицин), в том числе полусинтетических производных (амикацин, нетилмицин), в отношении синегнойной палочки и некоторых представителей энтеробактерий, в том числе активность амикацина и нетилмицина, в отношении штаммов, устойчивых к широко применяющемуся гентамицину. АМГЛ с высокой активностью в отношении грамотрицательных условно-патогенных аэробных бактерий, при чувствительность штаммов к АМГЛ, могут быть применены в терапии различных форм гнойной инфекции в монотерапии или (чаще) в сочетании с другими антибактериальными препаратами. Показания к применению в зависимости от локализации процесса очень широкие (табл. 4). Следует выделить применение АМГЛ в комбинированной терапии для лечения сепсиса, интраабдоминальной инфекции, лихорадки при нейтропении, инфекционного эндокардита и для лечения гнойных бактериальных менингитов [10-12, 15-18]. АМГЛ (гентамицин, нетилмицин) включают в схемы комбинированной эмпирической и этиотропной химиотерапии при инфекционных эндокрдитах, в сочетании с b-лактамами или ванкомицином [18]. АМГЛ в терапевтических концентрациях при интактных оболочках мозга не проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). При воспалении мозговых оболочек проницаемость барьера у взрослых больных увеличивается, у новорожденных в ликворе достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых. Лучше всего через ГЭБ при воспалении проникает амикацин. АМГЛ относятся к очень ограниченному числу антибактериальных препаратов, которые применяются для лечения вторичных гнойных бактериальных менингитов и эндолюмбально в дополнение к внутривенному введению [4, 17]. Несмотря на высокую активность in vitro в отношении Shigella spp. и Salmonella spp., АМГЛ не применяются для лечения инфекций, вызванных этими возбудителями, так как имеются другие активные и значительно менее токсичные препараты, эффективные при пероральном введении. Необходимо специально выделить активность стрептомицина, амикацина и канамицина в отношении микобактерий, в первую очередь микобактерий туберкулеза. Для этих АМГЛ активность in vitro коррелирует с активностью в инфицированном организме. Это определило основное значение стрептомицина в комплексе препаратов первого ряда для лечения туберкулеза, а амикацина и канамицина - в схемах препаратов второго ряда, в том числе в терапии лекарственно-устойчивых форм заболевания, а также для лечения некоторых нетуберкулезных микобактериозов [19]. Биологические свойства микобактерий и особенность патогенеза микобактериозов требуют комбинированной терапии АМГЛ в сочетании с основными противотуберкулезными препаратами (ОПТП). Интересно, что гентамицин, проявивший активность в эксперименте in vitro в отношении микобактерий туберкулеза (на уровне 3 мкг/мл), в отличие от стрептомицина не оказывал химиотерпевтического эффекта на модели туберкулеза мышей [1]; гентамицин не применяется в клинической практике при микобактериозах. Весьма важной является активность стрептомицина в отношении возбудителей чумы и туляремии и возможность применить его для лечения этих инфекций в монотерапии [4, 7-9]. Активность стрептомицина в отношении Brucella spp. позволяет применить этот АМГЛ в комбинированной терапии бруцеллеза [4, 8]. Гентамицин также активен in vitro в отношении возбудителей чумы, туляремии и бруцеллеза. Однако рекомендации по его применению в клинике при этих инфекциях неоднозначны. В фармакопее США для гентамицина нет показаний к применению при этих инфекцях [4]. Указывают, что гентамицин в рекомендуемых дозировках не всегда обеспечивает необходимый терапевтический уровень при чуме, туляремии, бруцеллезе [3, 5]. Тем не менее в ряде руководств по инфекционным болезням предусмотрено применение гентамицина для лечении туляремии и в комбинированной терапии бруцеллеза [7-9]. Несколько отличается по антимикробному спектру от большинство АМГЛ паромомицин, выделенный из Streptomyces rimosus (в России выпускался аналогичный препарат "Мономицин" выделенный из Streptomyces circulans). По действию на некоторые аэробные грамотрицательные бактерии и стафилококки этот АМГЛ несколько менее активен, чем рассмотренные выше препараты этой группы. Вместе с тем паромомицин активен в отношении некоторых представителей простейших. Клиническое значение имеет активность препарата только при амебной дизентерии и лейшманиозе, а также криптоспориоидозе [1, 2, 6]. Для оценки клинического значения АМГЛ целесообразно остановиться на некоторых вопросах механизма антимикробного действия, главным образом механизмах резистентности бактерий к аминогликозидам. АМГЛ относятся к препаратам с бактерицидным типом действия, активны как в отношении покоящихся, так и размножающихся клеток. По механизму действия (мишень в микробной клетке) АМГЛ относятся к ингибиторам синтеза белка бактерий на уровне рибосом. Другие классы антимикробных веществ, также ингибиторы синтеза белка бактерий (макролиды, тетрациклины, хлорамфеникол, линкозамиды, оксазолидиноны, фузидиевая кислота), в отличие от АМГЛ характеризуются бактериостатическим или смешанным (бактериостатическим/бактерицидным) типом действия, связываются с другими субъединицами рибосом и имеют другие мишени на стадиях синтеза белка. При смешанном типе действия его характер (оксазолидиноны, хлорамфеникол, фузидиевая кислота) определяется величиной действующей концентрации и свойствами штаммов (тaбл. 5). Основные стадии действия АМГЛ на микробную клетку • Активное проникновение препаратов в клетку. • Связывание со специфическими белками-рецепторами на уровне 30S-субъединицы рибосом. • Необратимое ингибироваие синтеза белка. • Нарушение образования комплексов между информационной РНК с 30S-субъединицей рибосомы. • Возникновение дефектов считывания информации с ДНК. • Расщепление полирибосом, нарушаение синтеза белка, синтез дефектных неполноценных белков. • Ускорение процесса проникновения АМГЛ в клетку. • Повреждение цитоплазматических мембран клетки. • Нарушение роста, развития и размножения клетки. • Гибель клетки (бактерицидный эффект). • Процесс связывания АМГЛ с клеткой энергозависимый. Важным свойством АМГЛ для действия в инфицированном организме является постантибиотический эффект (ПАЭ), длительность которого колеблется в зависимости от микроорганизма и действующей концентрации. К АМГЛ у микроорганизмов может вырабатываться лекарственная резистентность [3, 7, 20-24]. Наибольшее значение этот процесс имеет для грамотрицательных бактерий и микобактерий туберкулеза. Как указано выше, проблема приобретенной резистентности бактерий к АМГЛ получила большое значение в связи с широким применением в клинике этих препаратов и требует пристального внимания клинических фармакологов и врачей. Установлено три возможных механизма возникновения устойчивости к АМГЛ у бактерий: • ферментативная инактивация препаратов, • изменение структуры мишени на уровне соответствующей субъединицы рибосомы, • нарушение проникновения препаратов в клетку (нарушение транспортных систем клетки). Наибольшее значение в развитии резистентности имеет механизм ферментативной инактивации [20-23]. Бактериальная клетка продуцирует специфические ферменты из группы трансфераз, так называемые аминогликозидмодифицирующие ферменты (АГМФ). Эти ферменты изменяют структуру соответствующего АМГЛ путем связывания препарата с уксусной или фосфорной кислотами или с нуклеотидом аденина. В результате АМГЛ теряет способность связываться с 30S-субъединицей рибосомы, синтез белка в клетке не нарушается и клетка приобретает устойчивость к действию АМГЛ. АГМФ локализуются главным образом в периплазматическом пространстве клетки, не экскретируются во внеклеточное пространство. Рассматривают три группы этих энзимов: • AAC (ацетилтрансферазы) - осуществляют связывание молекулы АМГЛ с уксусной кислотой; • ANT (аденилтрансферазы) - связывают АМГЛ с нуклеотидом аденина; • APH (фосфотрансферазы) - связывают АМГЛ c фосфорной кислотой. Описано более 50 различных модификаций АГМФ, причем в каждой из указанных трех групп имеется несколько типов ферментов, модифицирующих АМГЛ по соответствующему механизму. Гены, кодирующие АГМФ, локализуются в плазмидах. Плазмидная передача устойчивости приводит к быстрому распространению устойчивых штаммов. Наибольшее число АГМФ характерно для грамотрицательных бактерий и определяет развитие перекрестной устойчивости в пределах класса АМГЛ. В настоящее время под перекрестной устойчивостью понимают устойчивость данного микроорганизма к препаратам одного химического класса (в нашем случае класса АМГЛ). Устойчивость микроорганизмов одновременно к препаратам различных классов (одного или больше) обозначают как ассоциированную резистентность, или полирезистентность (множественная резистентность, множественная устойчивость). Для штаммов, устойчивых к АМГЛ, имеет существенное значение не только перекрестная устойчивость, но одновременно и ассоциированная устойчивость к b-лактамам и некоторым другим классам антибактериальных препаратов, к которым развитие резистентности у бактерий связано в первую очередь с плазмидным путем передачи факторов резистентности. В табл. 6 на примере грамотрицательных бактерий показано развитие перекрестной устойчивости к различным АМГЛ в зависимости от типа АГМФ. Под действием одного и того же фермента может происходить модификация структуры нескольких (но не всех !) АМГЛ или только одного препарата этой группы. Это хорошо объясняет специфичность субстрата. Важно учитывать, что под действием одного фермента может развиваться устойчивость к одному или одновременно к нескольким АМГЛ. При этом имеются препараты этой группы, более устойчивые к ферментативной инактивации, т.е. относительно невелико число АГМФ, которые могут модифицировать определенный АМГЛ. К таким АМГЛ относится в первую очередь амикацин, частично - нетилмицин. В значительной степени ферментативной инактивации подвергается гентамицин, т.е. имеется большое число АГМФ, относящихся к разным типам, которые могут инактивировать этот АМГЛ. Развитие ассоциированной устойчивости еще больше осложняет эффективность химиотерапии инфекции, вызванной полирезистентными штаммами. С этой точки зрения значительный интерес представляют результаты многоцентрового исследования чувствительности клинических штаммов грамотрицательных бактерий, проведенного в 23 регионах России и различных стационарах, с точки зрения перекрестной и ассоциированой резистентности по отношению к аминогликозидам на примере гентамицина и амикацина (табл. 7-9) [21-23]. Устойчивые к гентамицину штаммы P. aeruginosa только в 10,8% случаев были устойчивы к амикацину, в то время как устойчивые к амикацину штаммы во всех случаях были устойчивы к гентамицину. Штаммы P. aeruginosa, устойчивые к гентамицину, в 70,6% были одновременно устойчивы к пиперациллину и в 43% - к ципрофлоксацину. К этим двум препаратам отмечен и достаточно высокий процент устойчивости у амикацинорезистентных штаммов (60,2 и 69,8% соответственно). Интересно, что перекрестную устойчивость с имипенемом у АМГЛ отмечали только у штаммов P. aeruginosa в пределах 13-40% (см. табл. 7) и не наблюдали у других грамотрицательных аэробных бактерий [23]. Среди гентамициноустойчивых штаммов E. coli только 9,8% штаммов были устойчивы к амикацину. В случае E. coli у штаммов, резистентных к АМГЛ, отмечен достаточно высокий процент ассоциированной устойчивости с препаратами группы пенициллинов (включая ингибиторзащищенные), цефоспоринов и фторхинолонов на примере ципрофлоксацина (см. табл. 8). В отношении других грамотрицательных бактерий (Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Enterobacter spp., Acinetobacter spp.) у штаммов, устойчивых к гентамицину, в большинстве случаев сохранялась чувствительность к амикацину. У устойчивых к АМГЛ штаммов наблюдался достаточно высокий процент полирезистентных штаммов, чаще всего одновременно устойчивых к b-лактамам, реже к ципрофлоксацину. Проанализированы механизмы резистентности к АМГЛ у грамотрицательных бактерий, по данным 14 различных стационаров с наиболее высоким уровнем устойчивости бактерий к АМГЛ [22, 23]. Показано, что основным механизмом резистентности была ферментативная инактивация. Все выделенные штаммы характеризовались устойчивостью к канамицину, неомицину, гентамицину и тобрамицину. Наибольшей активностью против гентамицинорезистентных штаммов синегнойной палочки обладал амикацин. Соответственно были выделены ферменты, модифицирующие именно эти АМГЛ, почти все штаммы выделяли одновременно два АГМФ. Даны рекомендации по использованию нетилмицина, амикацина, а для некоторых стационаров более целесообразным было бы применение одного из наиболее новых АМГЛ - изепамицина (в России не зарегистрирован). Наиболее распространенными типами АГМФ были ANT(2"), AAC(3)-V, AAC(6'), APH(3")H, которые могут индуцировать устойчивость у грамотрицательных бактерий к гентамицину-тобрамицину, гентамицину-тобрамицину-нетилмицину, гентамицину-тобрамицину-амикацину, канамицину-неомицину [21-23]. Из грамположительных условно-патогенных бактерий клиническое значение имеет активность АМГЛ в отношении стафилококков, у которых также развивается резистентность к АМГЛ. Регистрируется достаточно высокий процент штаммов, устойчивых к гентамицину, в том числе с ассоциированной устойчивостью одновременно к оксациллину. В отношении стафилококков наиболее активным АМГЛ оказался нетилмицин. Продукция S. aureus АГМФ одновременно APH(2') + AAC(6) с ANT(4') или с APH(3')/вызывает резистентность штаммов, в том числе и штаммов MRSA, ко всем АМГЛ, кроме нетилмицина. Отмечается высокий уровень устойчивости к АМГЛ у энтерококков [23]. Частота возникновения резистентных к АМГЛ клинических штаммов бактерий находится в прямой зависимости от широты применения препаратов. Это хорошо проиллюстрировано при изучении и сравнении чувствительности штаммов грамотрицательных бактерий к гентамицину и амикацину в зависимости от частоты их применении в отделениях интенсивной терапии (ОРИТ) и в отделениях общего профиля. Препараты применялись главным образом в ОРИТ, чаще гентамицин. Процент чувствительных к препаратам штаммов в ОРИТ было значительно ниже, чем в отделениях общего профиля. При этом амикацин во всех случаях применялся реже и процент чувствительных штаммов к амикацину был выше [24]. Эти данные подчеркивают важность мониторинга антибиотикочувствительности штаммов в каждом конкретном отделении стационара и соответственно лекарственного мониторинга, особенно с учетом эмпирической терапии. Резистентность бактерий к АМГЛ по механизму модификации мишени имеет относительно небольшое значение. Чаще всего этот механизм касается развития резистентности к стрептомицину. Также в меньшей степени в механизме развития приобретенной устойчивости к АМГЛ имеет значение нарушение транспортных систем клетки. В большей степени это касается механизмов природной устойчивости к АМГЛ [20]. Для АМГЛ характерно синергидное действие с антибактериальными препаратами других классов, наибольшее значение имеет синергизм с b-лактамами, включая действие на множественно-устойчивые штаммы грамотрицательных бактерий, энтерококки. Синергидное действие установлено в опытах in vitro как для природных, так и для полусинтетических АМГЛ в отношении Enterococcus faecalis (в сочетании с гликопептидами), различных стрептококков при применении совместно с бензилпенициллином и ампициллином; в отношении Pseudomonas aeruginosа и Serratia spp. при сочетании с карбенициллином, пиперациллином, тикарциллином, азлоциллином и цефалоспоринами; в отношении Klebsiella spp. и Escherichia coli в сочетании с цефалоспоринами и мезлоциллином. Перечисленное обосновывает целесообразность комбинированной терапии АМГЛ с b-лактамами. Указывают на возможность повышения антибактериального эффекта антианаэробных препаратов в отношении клостридий и бактероидов при их совместном применении с АМГЛ [20]. Вопросы дозирования АМГЛ в зависимости от фармакодинамических показателей. АМГЛ проявляют концентрационно-зависимый бактерицидный эффект. Это является важным свойством данной группы препаратов, которое необходимо учитывать при разработке схем дозирования. При изучении зависимости и значения основных фармакодинамических показателей Смакс/МПК и AUC/МПК (AUC - area under the curve, площадь под фармакокинетической кривой) показано, что для АМГЛ величина (уровень) концентрации в крови - более важный (основной) показатель для проявления бактерицидного действия, чем время пребывания препарата в крови. Для оптимального бактерицидного эффекта и предотвращения возобновления роста и размножения бактерий показатель (индекс) Смакс/МПК должен быть в пределах 8-10. Максимально высокие пиковые концентрации АМГЛ обеспечивают и более оптимальные терапевтические результаты. Индекс Смакс/МПК на уровне 10 предупреждает развитие резистентности клинических штаммов к АМГЛ. Для химиотерапевтического действия АМГЛ существенное значение имеет ПАЭ, длительность которого в инфицированном организме зависит от штамма бактерий и его чувствительности к препарату (т.е. от величины МПК), от длительности воздействия АМГЛ, степени активности конкретного препарата этой группы и от уровня концентрации АМГЛ в крови. В зависимости от перечисленных факторов длительность ПАЭ может составлять 0,5-5 ч. При режиме высоких доз, которые обеспечивают высокие пиковые концентрации, ПАЭ является наиболее длительным и может достигать 8 ч. Одновременно следует иметь в виду, что, хотя высокие максимальные концентрации АМГЛ являются наиболее важным фактором для достижения бактерицидного эффекта, длительность экспозиции имеет значение, если индекс Смакс/МПК не является оптимальным. Фармакокинетические свойства и токсикологические характеристики АМГЛ определили первые стандартные схемы применения этих препаратов с целью системного действия и дозы для взрослых и детей при условии назначения суточной дозы в 2-3 приема (см. табл. 2). У взрослых больных после внутримышечного введения амикацина в дозе 7,5 мг/кг максимальная концентрация в сыворотке находится на уровне 21 мкг/мл, после 30 мин внутривенного введения составляет 38 мкг/мл. Смакс для гентамицина после внутримышечных или внутривенных введений 1,5 мг/кг составляет 6 мкг/мл; для нетилмицина после внутримышечных и внутривенных введений в дозе 2 мг/кг находится на уровне 5,5 и 11,8 мкг/мл соответственно; для тобрамицина после внутримышечных и внутривенных введений 1 мг/кг составляет 4 мкг/мл. Для стрептомицина после введения внутримышечно 1 г Смакс равна 4 мкг/мл; для канамицина после внутримышечного или внутривенного введения 7,5 мг/кг - 22 мкг/мл [4]. По фармакокинетическим свойствам АМГЛ близки между собой. Препараты плохо всасываются из ЖКТ, поэтому для системного действия применяются только парентерально - внутривенно или внутримышечно. Максимальные концентрации достигаются к 60-й минуте после внутримышечного введения и к 30-й минуте после окончания внутривенной инфузии (внутривенно капельно). Установлено, что величины максимальной и конечной концентраций после однократного введения препарата имеют важное значение для антимикробного эффекта (особенно уровень максимальной концентрации) и как показатель риска возникновения побочных реакций (уровень конечной концентрации). По этим показателями на основании данных терапевтического мониторинга определяется и дозировка АМГЛ, которая рассчитывается на 1 кг массы тела. Для гентамицина, тобрамицина, нетилмицина уровень максимальной концентрации должен быть в диапазоне 5-10 мкг/мл, а конечная концентрация не должна превышать 2 мкг/мл. Для амикацина эти показатели составляют 15-30 и 5 мкг/мл соответственно. Более высокие конечные концентрации говорят о задержке препаратов в организме и повышении вероятности развития токсических реакций. Период полувыведения препаратов из крови при нормальной функции почек находится в диапазоне 2-4 ч. Необходимо подчеркнуть значительную вариабельность величин максимальных концентраций и индивидуальные колебания фармакокинетических показателей. Это связано с изменением объема распределения препаратов в зависимости от массы тела больного и возраста, объема жировой ткани, тяжести состояния больного при инфекции, у больных с ожоговой болезнью, при асците, мышечной дистрофии и других патологических состояниях. Перечисленные факторы определяют дозу препарата для конкретного больного; именно поэтому эта доза для АМГЛ рассчитывается в миллиграммах на 1 кг массы тела для всех возрастных категорий пациентов. Выведение препаратов значительно замедлено у новорожденных (Т1/2 до 8 ч). АМГЛ практически не метаболизируют в организме и выводятся в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации. В моче определяются высокие концентрации препаратов. Очевидно, что особое внимание к дозированию препаратов должно быть при изменении (нарушении) выделительной функции почек: снижение дозы или удлинение интервала между дозами (табл. 10) [10, 25]. Таблица 1. Основные группы антибактериальных препаратов широкого спектра для лечения тяжелых инфекций На основе индивидуальных соединений На основе сочетаний препаратов b-Лактамы: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы Аминогликозиды Фторхинолоны Гликопептиды, оксазолидиноны Нитроимидазолы Фениколы (хлорамфеникол) b-Лактамы + ингибиторы b-лактамаз (ингибиторозащищенные пенициллины или цефалоспорины) Сульфаниламиды + диаминопиримидины (ко-тримоксазол и аналоги) Рис. 1. Химическое строение аминогликозидов на примере нетилмицина. Рис. 2. Область применения аминогликозидов в клинике. Таблица 2. Препараты группы АМГЛ системного действия для лечения тяжелых бактериальных инфекций Грибы - продуценты АМГЛ Препарат Основные показания к применению Дозы, суточные, для взрослых Дозы, суточные, для детей Примечание Streptomyces spp. Стрептомицин Туберкулез Чума, туляремия, бруцеллез. Эндокардит 15 мг/кг в 1-2 введения Туберкулез - 0,75-1 г по схеме 15 мг/кг в 1-2 введения Streptomyces spp. Канамицин Туберкулез Нетуберкулезные микобактериозы 15-22,5 мг/кг в 2-3 введения (разовая - 7,5 мг/кг) 15-22,5 мг/кг в 2-3 введения(разовая - 7,5 мг/кг) Полусинтетический Амикацин - Тяжелая гнойная 10-20 мг/кг 10-20 мг/кг Эндолюмбально АМГЛ производное канамицина инфекци Туберкулез, н/т микобактериозы я в 2-3 введения; не более 1,5 г в сутки в 2-3 введения(5-7,5 мг/кг - разовая) 4-20 мг Streptomyces spp. Тобрамицин Тяжелая гнойная инфекция 3-5 мг/кг в 2-3 введения(1-2,5 мг/кг - разовая) 4-7,5 мг/кг в 2-3 введения(в зависимости от возраста) Эндолюмбально 4-8 мг Micromonospora spp. Гентамицин Тяжелая гнойная инфекция 3-7,5 мг/кг в 2-3 введения; не более 300 мг 3-7,5 мг/кг в 2-3 введения Эндолюмбально 4-8 мг Micromonospora spp. Сизомицин Тяжелая гнойная инфекция 2-3 мг/кг в 2-3 введения (0,5-1 мг/кг - разовая) До 1 года 4 мг/кг, старше - 3 мг/кг (в 2-3 введения) Полусинтетический Нетилмицин - Тяжелая гнойная 4-7,5 мг/кг 3-7,6 мг/кг в АМГЛ производное сизомицина инфекция в 2-3 введения (2-2,5 мг/кг - разовая); не более300 мг 2-3 введения(1-2,5 мг/кг - разовая) Примечание. н/т - нетуберкулезные; эндолюмбально - 1 раз в сутки. Таблица 3. Сравнительная активность аминогликозидов in vitro [7, в модификации] Микроорганизм Гентамицин Нетилмицин Тобрамицин Амикацин Канамицин Стрептомицин Acinetobacter spp. + + + ++ + + Enterobacter spp. ++ ++ ++ ++ + ++ Escherichia coli ++ ++ ++ ++ + ++ Klebsiella pneumoniae ++ ++ ++ ++ + ++ Neisseria spp. + + + + + + Pseudomonas aeruginosa ++ + ++ ++ - + Proteus mirabilis ++ ++ ++ ++ ++ ++ Proteus rettgeri ++ ++ ++ ++ ++ ++ Providentia stuarti + + + ++ ++ ++ Salmonella spp. ++ ++ ++ ++ ++ ++ Shigella spp. ++ ++ ++ ++ ++ ++ Serratia marcescens ++ ++ + ++ ++ ++ Stenotrophomonas maltophilia + + - + + + Staphylococcus aureus ++ ++ ++ ++ ++ + S. epidermidis ++ ++ ++ ++ + + Nocardia spp. - - - ++ - - Mycobacteria tuberculosis нд - ++ ++ ++ Mycobacteriumavium-intracellularae + нд + ++ - + Примечание. Степень чувствительности: "++" - высокочувствительные; "+" - чувствительные; "-" - устойчивые. Таблица 4. Показания к применению АМГЛ Группы заболеваний в зависимости от возбудителей Показания к применению Препараты Госпитальная гнойная инфекция различной локализации, вызванная условно- патогенными бактериями, главным образом грамотрицательными Сепсис Лихорадка при нейтропении Инфекционный эндокардит Инфекции брюшной полости и полости малого таза Гнойный менингит посттравматический, послеоперационный Госпитальная пневмония, в том числе вентиляционная Пиелонефрит, осложненные инфекции мочевыводящих путей (неэффективность других препаратов) Остеомиелиты, септический артрит Гнойная инфекция различной локализации, ожоговая инфекция Диабетическая стопа Амикацин Гентамицин Нетилмицин Сизомицин Тобрамицин (применение с учетом преимуществ в активности в зависимости от возбудителя, резистентости штаммов, переносимости препаратов) Моноинфекции в инфекционной клинике, вызванные облигатными патогенами Чума Туляремия Бруцеллез Туберкулез и нетуберкулезные микобактериозыххх Стрептомицинх Стрептомицинх Стрептомицинхх Стрептомицин Амикацин Канамицин Местная гнойная бактериальная инфекция глаза и уха Кератит Конъюнктивит Наружный отит Гентамицин Тобрамицин Канамицин Антибиотикопрофилактика Предоперационная подготовка к операциям на толстой кишке Неомицин Канамицин Примечание. х - возможно применение и гентамицина [7-9], хх - с антибактериальными препаратами других классов, ххх - только в комбинированной терапии с ОПТП. Таблица 5. Сравнительная характеристика групп антибактериальных препаратов (АБП) - ингибиторов синтеза белка бактерий Группы АБП, препараты Субъединицы рибосом, стадии ингибирования Тип действия Основное значение в терапии инфекций Примечание АМГЛ: 30S Бактерицидный (БЦ) Ст - туберкулез, чума, Ст - наиболее стрептомицин (Ст) гентамицин (Ген) амикацин (Амк) нетилмицин (Нет) неомицин (Нео) Нарушение - на начальной стадии связывания с рибосомой; нарушение считывания генетического кода (информационная РНК - белок) туляремия, бруцеллез. Ген, Амк, Нет - грамотрицательные инфекции, в том числе вызванные P. aeruginosa Нео - деконтаминация кишечника выраженная ото- и в нефротоксичность. Ген - наиболее широко применяющийся АМГЛ Амк, Нет - эффективность при устойчивости к Ген. Нео - наиболее токсичный АМГЛ Тетрациклины 30S Нарушение - на начальной стадии; блокирование связи РНК с рибосомой Бактериостатический (БСТ) Риккетсиозы, хламидиоз, зоонозные инфекции Противопоказан при беременности и детям до 8 лет Хлорамфеникол 50SХ) БСТ и БЦХХ) Менингит, вызванный H. influenzae, брюшной тиф, сальмонеллезы, инфекции B. fragilis Токсичен для костного мозга, ограничения к применению Макролиды 50SХ) Основной - БСТ Грамположительная инфекция Хламидиоз, легионеллез, аллергия на b-лактамы Хорошая переносимость, возможна диарея Оксазолидиноны, линезолид 30S, 50SХ) БСТ и БЦХХ) Грамположительная инфекция, устойчивая к гликопептидам Как правило, очень хорошая переносимость Фузидиевая кислота 50SХ) БСТ и БЦХХ) Стафилококковая и стрептококковая инфекции При инфекции MRSA в сочетании с рифампицином, ванкомицином Линкозамиды, клиндамицин 50SХ) Основной - БСТ Анаэробная инфекция Псевдомембранозный колит Примечание. Х) - нарушение синтеза на стадиях формирования пептидных связей и сборки молекулы белка (для каждого класса своя мишень в этом процессе). ХХ) - БСТ и БЦ - смешанный тип действия, бактерицидное - при высоких концентрациях или в зависимости от свойств штамма (исходная чувствительность). Таблица 6. Аминогликозидмодифицирующие ферменты, определяющие устойчивость грамотрицательных бактерий к соответствующим аминогликозидам [20, в модификации] Ферменты Устойчивость к аминогликозидам ANT (2") К канамицину, гентамицину, тобрамицину AAC (2') К гентамицину, тобрамицину, нетилмицину AAC (3)-V К гентамицину, тобрамицину, нетилмицину AAC (3)-I К гентамицину AAC (6')-I К тобрамицину, нетилмицину, амикацину AAC (3')-I К канамицину, неомицину APH (3')-II К канамицину, неомицину APH (3')-VI К канамицину, амикацину Таблица 7. Частота (%) перекрестной и ассоциированной резистентности у аминогликозидорезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosaк различным антимикробным препаратам (анализ 799 штаммов) [23, в модификации] Штаммы P. aeruginosa Пиперациллин Пиперациллин/ тазобактам Цефтазидим Имипенем Гентамицин Амикацин Ципрофлоксацин Гентамицинорезистентные 70,6 46,4 13,7 20,7 100,0 10,8 43,8 Амикацинорезистентные 60,2 30,2 34,0 39,6 100,0 100,0 69,8 Таблица 8. Частота (%) перекрестной и ассоциированной резистентности у аминогликозидорезистентных штаммов Escherichia coli к различным антимикробным препаратам (анализ 490 штаммов) [23, в модификации] Штаммы E. coli Ампи- циллин Пипера- циллин Пиперац./ Тазобакт Ко-амок- сиклав Цефу- роксим Цефо- таксим Цефтри- аксон Цефта- зидим Гента- мицин Амика- цин Ципро- флоксацин Гентамицинорезистент. 95,1 90,2 24,5 78,4 69,6 48,0 50,0 34,3 100,0 9,8 37,3 Амикацинорезистент. 90,1 81,8 63,6 81,8 90,9 63,6 63,6 63,6 90,9 100 100,0 Таблица 10. Дозирование АМГЛ в зависимости от функции почек: % от дозы и интервал между введением [10] Препарат Т1/2: норма/ почечная недостаточность (ч) Метод коррекции дозы при нарушении функции почек Клиренс креатинина>50 Клиренс кретинина10 50 Клиренс креатинина<10 Дозирование при гемодиализе Амикацин 1,4-2,3/17-150 Ум дозы 60-90% ´ 30-70% ´ 20-30% ´ 30% после Уд инт 12-24 ч 18-24 ч 24-48 ч диализа Гентамицин 1,8/20-60 Ум дозы 60-90% ´ 30-70% ´ 20-30% ´ 30% после Уд инт 12-24 ч 24 ч 24-48 ч диализа Канамицин 1,8-5/40-96 Ум дозы 60-90% ´ 30-70% ´ 20-30% ´ 30% после Уд инт 12-24 ч 24 ч 24-48 ч диализа Нетилмицин 1-3/35-72 Ум дозы 50-90% 20-60% ´ 10-20% ´ 60% после Уд инт 12-24 ч 12-24 ч 24-48 ч диализа Тобрамицин 2,5/27-60 Ум дозы 60-90% 30-70% 20-30% 60% после Уд инт каждые 8-12 ч каждые 12-24 ч каждые 12-24 ч Диализа Примечание. Амикацин, гентамицин, нетилмицин и тобрамицин в норме выводятся в неизмененном виде с мочой в 95% от дозы. В графах: коррекции доз в зависимости от клиренса креатинина указан процент от стандартной дозы. Ум дозы - уменьшение дозы, Уд инт - удлинение интервала между дозами. Клиренс креатинина - мл/мин. При недостаточности функции печени коррекции доз не требуется. Превышение рекомендуемых доз АМГЛ создает риск развития серьезных нежелательных реакций, характерных для препаратов этой группы. К этим побочным эффектам АМГЛ относятся ото-, нефро- и нейротоксичность с нарушением нервно-мышечной проводимости, развитием парестезий, периферических нейропатий. Наиболее грозное осложнение - нервно-мышечная блокада. Частота развития этих реакций варьирует в зависимости от препарата. Ототоксичность проявляется в виде вестибулярных нарушений (чаще при применении стрептомицина, гентамицина, тобрамицина) и в виде нарушения слуха (амикацин, нетилмицин, канамицин). Нарушение слуха и поражение преддверно-улиткового нерва могут оказаться необратимыми, вероятность этого возрастает с повышением дозы и, соответственно, с повышением концентрации в крови, при длительных курсах лечения, у больных пожилого возраста и, конечно, при почечной недостаточности. Нарушения функции почек как следствие применения АМГЛ чаще всего обратимы, по степени нефротоксичности наиболее опасен гентамицин, наиболее безопасен - нетилмицин. Нетилмицин рассматривается как наименее токсичный АМГЛ с лучшими показателями по переносимости. Сравнительная частота побочных реакций на АМГЛ (в скобках - число больных) [26]: нефротоксичность - нетилмицин 8,7% (2360), амикацин 9,4% (1144), тобрамицин 12,9% (4023), гентамицин 14% (4023); кохлеарная токсичность - нетилмицин 2,4% (1338), амикацин 13,9% (713), тобрамицин 6,1% (572), гентамицин 8,3% (1895); вестибулярная токсичность - нетилмицин 1,4% (990), амикацин 2,8% (713), тобрамицин 3,5% (289), гентамицин 3,2% (535). С целью снижения риска нежелательных реакций и повышения клинической эффективности препаратов за последние два десятилетия разрабатывались оптимизированные схемы применения и дозирования АМГЛ системного действия внутривенно или внутримышечно с удлиненными интервалами между введениями и назначением общей суточной дозы в одно введение (1 раз в сутки). Рекомендовано применение АМГЛ короткими курсами (5-7, не более 10 дней), а также терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) с определением в процессе лечения максимальных и конечных концентраций после введения очередной дозы. Данные о значении разовых высоких концентраций АМГЛ для бактерицидного действия стимулировали специальные исследования по изучению влияния этих высоких концентраций на переносимость препаратов. Многочисленные экспериментальные, а затем на их основе клинические исследования показали, что токсичность АМГЛ (учитывая анатомические и функциональные изменения) не повышается, если та же общая суточная доза препарата назначается с меньшей частотой, в том числе в одно введение. В этом случае достигаются оптимальные максимальные концентрации и соответственно оптимальная бактерицидная активность. Клиническая эффективность одноразового режима была изучена и доказана в сравнительных исследованиях на очень большом контингенте больных при инфекциях мочевыводящих путей, воспалительных заболеваниях малого таза, при инфекции у больных муковисцидозом, лечении интраабдоминальных инфекций и послеоперационной инфекции по поводу аппендэктомии, бактериемиях, вызванных грамотрицательными бактериями, инфекциях костей и мягких тканей, пневмонии, у больных с нейтропенической лихорадкой. Апробация одноразового режима введения для трех АМГЛ - гентамицина, нетилмицина и амикацина - в сравнении со стандартными режимами при назначении суточной дозы в 2-3 введения (2184 больных, в том числе 23% с различной степенью недостаточности функции почек) показала сравнительную эффективность и одновременно безопасность одноразовой схемы со снижением частоты нежелательных реакций с 3-5% (стандартные схемы) до 1,2% (одноразовое в сутки введение). Были отработаны и схемы одноразового режима для больных в зависимости от степени недостаточности функции почек [25]. Одноразовое в сутки введение препаратов было успешно применено и в педиатрической практике, в том числе и в стационарах России [27-31]. Лучшую переносимость при одноразовой схеме объясняют и более низкими конечными концентрациями, при которых снижается риск кумулятивного эффекта (накопление в тканях-мишенях). При применении гентамицина у детей и подростков в возрасте от 6 мес до 18 лет средние максимальные концентрации при одноразовой схеме соствляли 20,4 ± 45,4 мг/л, а минимальные конечные - 0,29 ± 0,02 мг/л; при трехразовом введении суточной дозы эти показатели были соответственно 7,2±6,2 и 0,69±0,13 мг/л [27]. Оценивая однократное в сутки и стандартную схемы применения АМГЛ у детей, указывают на безопасность дозирования по той и другой схемам. При применении гентамицина у новорожденных рекомендуется проводить терапевтический мониторинг доз, у детей старше 34 нед при суточной дозе 4 мг/кг уже хорошо достигаются необходимые концентрации и можно не проводить мониторинг при коротких курсах. У детей с очень низкой массой тела очередная доза препарата может вводиться через 38 или 48 ч. Рекомендуемые суточные дозы АМГЛ для схем с одноразовым введением в сутки [5, 31]: амикацин: взрослые - 1-1,5 г (15-20 мг/кг); дети - 10-15 мг/кг; гентамицин: взрослые - 3-4 мг/кг, дети - 4-6 мг/кг; нетилмицин: взрослые - 3-4 мг/кг (не более 300 мг); дети - 6-8 мг/кг. У детей с муковисцидозом могут быть применены более высокие суточные дозы, но при условии дробного введения (например, амикацин 30 мг/кг в сутки в 3 введения, гентамицин и нетилмицин 10-12 мг/кг в сутки в 2-3 введения). Достаточно подробный обзор зарубежных работ по применению нетилмицина в педиатрии, в том числе при одноразовом в сутки введении препарата, приводится в монографии [31]. Показана высокая клиническая эффективность препарата в клиниках России при применении нетилмицина (в комбинированной терапии с b-лактамами) у 38 новорожденных высокого риска (Детская клиническая больница № 13 им. Н.Ф.Филатова) и у 80 новорожденных, в том числе недоношенных, с различными формами гнойно-септических заболеваний, включая 57 детей в критическом состоянии и 34 ребенка на искусственной вентиляции легких (реанимационные отделения двух стационаров Москвы). Нетилмицин хорошо переносился детьми, не отмечено нефротоксического действия, каких-либо аллергических побочных реакций. Оценивая клинические результаты и данные лабораторных и микробиологических исследований, авторы отмечают, что нетилмицин в сочетании с цефалоспоринами II поколения у новорожденных высокого риска обеспечивает, а в ряде случаев и превосходит результаты, которые были отмечены ранее при сочетании гентамицина с цефалоспоринами III поколения. Таким образом, цефалоспорины III поколения остаются в резерве для лечения "манифестных форм гнойно-септической инфекции" [30, 31]. Нетилмицин благодаря высокой активности в отношении госпитальных штаммов и оптимальной переносимости представляет, по-видимому, наибольший интерес для применения в педиатрии. Оценивая значение АМГЛ на современном этапе, следует ограничивать их широкое применение при неосложненных формах бактериальных инфекций, учитывать частоту возникновения и распространения резистентных к АМГЛ штаммов грамотрицательных аэробных условно-патогенных бактерий, строго контролировать дозы и схемы назначения препаратов, имея в виду их узкую терапевтическую широту и достаточно серьезные нежелательные реакции при передозировке. Не применять длительных курсов лечения (более 10 дней), за исключением курсов при микобактериозах в комбинированной терапии. Крайне важно осуществлять терапевтический лекарственный мониторинг в процессе лечения (после 5 дней лечения, неэффективности терапии), не допуская превышения "конечных" концентраций после очередного назначения препарата 2-3 раза в сутки. Эффективность одноразового в сутки применения лечебных доз АМГЛ не исключает при тяжелых инфекциях комбинированной терапии в сочетании в первую очередь с b-лактамами. При очевидном преимуществе одноразового в сутки режима дозирования АМГЛ системного действия (высокий клинический эффект, хорошая переносимость, удобство применения, экономическая целесообразность) необходимо помнить, что этот режим не может быть успешно применен для всех категорий пациентов. Вероятность выраженного (успешного) клинического эффекта (в том числе с преимуществом перед стандартной схемой) высокая при применении АМГЛ по схеме одноразового назначения в сутки у взрослых больных при гнойной инфекции (пневмония, инфекции мочевыводящих путей, бактериемия, инфекция полости малого таза), вызванной грамотрицательными бактериями. Эффективность вероятная с отсутствием разницы в сравнении со стандартной схемой - при инфекции, вызванной грамположительными бактериями, при интраабдоминальной грамотрицательной инфекции. Низкая вероятность получить клинический эффект или одноразовая схема в сутки может быть не эффективна у больных пожилого возраста, тучных пациентов, при ожоговой инфекции, у больных муковисцидозом. Режим одноразового дозирования не может быть применен при энтерококковой инфекции. Для лечения тяжелых форм бронхолегочных заболеваний, при искусственной вентиляции легких для профилактики пневмонии в ряде случаев АМГЛ применяют в виде аэрозольной терапии в дополнение к парентеральному введению препаратов, в том числе и при комбинированных схемах антибактериальной терапии. Как указывалось выше, два АМГЛ выпускаются в лекарственных формах для применения внутрь - неомицин и паромомицин. Неомицин применяется у взрослых пациентов для селективной деконтаминации кишечника при операциях на толстой кишке, относится к самым токсичным АМГЛ. Паромомицин наряду с антибактериальной активностью проявляет таковую в отношении простейших - Entamoeba histolytica, Leischmania spp., Criptospridium spp., также нарушает синтез белка в клетках этих патогенов. Препарат выпускается в лекарственной форме для применения внутрь (таблетки, капсулы по 0,25 г), плохо всасывается из кишечника, создает в кишечнике высокие протистоцидные концентрации, действует при применении внутрь только на возбудителей, локализующихся в кишечнике. Паромомицин показан для применения при кишечной форме амебиаза (включая бессимптомное носительство), криптоспориоидозе, в том числе у больных СПИДом в дозах не более 3 г в сутки. С осторожностью следует применять паромомицин при наличии язвенных поражений в ЖКТ, так как при повторном применении возможно всасывание через поврежденную слизистую оболочку ЖКТ и проявление токсического действия препарата. При внекишечном амебиазе эта лекарственная форма не эффективна. При лейшманиозе применяют 15% мазь паромомицина для лечения зоонозной кожной формы заболевания, вызванного Leishmania major. Нежелательные реакции при терапии паромомицином те же, что и при применении других АМГЛ. На основании бактерицидного действия АМГЛ разработаны лекарственные формы гентамицина, тобрамицина и неомицина для местного применения при бактериальных инфекциях глаза и уха. Комбинированные мази с дополнительным содержанием дексаметазона или бетаметазона назначают при инфекции с выраженным воспалительным и аллергическим компонентом. Эти мази могут быть применены и в дерматологической практике при ограниченных гнойничковых поражениях. В группе АМГЛ в ряде случаев не совсем правильно рассматривается препарат "Спектиномицин". Спектиномицин - антибиотик, продуцируемый также грибами рода Streptomyces, имеет только некоторое структурное сходство с АМГЛ, близок к ним по механизму антибактериального действия, характеризуется бактериостатической активностью в отношении грамотрицательных аэробных бактерий с преимущественным наиболее выраженным действием на возбудителя гонореи. Применяется внутримышечно как альтернативное средство для лечения различных форм гонореи, включая генерализованные, в том числе у больных с непереносимостью b-лактамов. АМГЛ не применяют для лечения гонореи.