Rol' antiagregantov v akusherskoy praktike

Abstract

Данный обзор посвящен использованию антиагрегантов в акушерской практике, патогенетическая обоснованность применения которых в настоящее время не вызывает сомнений. Это обусловлено как физиологическим повышением коагуляционного потенциала в организме беременной, начиная со II триместра, так и распространенностью в акушерской практике ДВС-синдрома, являющегося универсальным явлением при различных патологических состояниях.

Full Text

Появление в практике акушеров таких сравнительно новых патологических состояний во время беременности, как антифосфолипидный синдром, аутосенсибилизация к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ), прогестерону, расширение возможностей современных репродуктивных технологий и в связи с этим увеличение числа беременных с тяжелой экстрагенитальной патологией, сопровождающейся нарушениями в системе гемостаза, привело к необходимости коррекции последних. С этой целью используются антиагреганты, антикоагулянты или их комбинации. Применению антикоагулянтов (как прямых, так и непрямых) посвящено множество обзоров, в то время как использованию антиагрегантов уделяется недостаточное внимание. В то же время терапия прямыми антикоагулянтами сопряжена с необходимостью регулярного парентерального введения и болезненностью инъекций, что снижает качество жизни беременной. Кроме того, длительное использование прямых антикоагулянтов сопряжено с рядом побочных эффектов. Немаловажное значение имеет и стоимость этих препаратов. Использование антикоагулянтов прямого действия во время беременности противопоказано в связи с тем, что они проникают через плацентарный барьер и способны оказывать тератогенное действие в I триместре, а также повышать риск кровотечений у плода во II и III триместрах беременности. Данный обзор посвящен использованию антиагрегантов в акушерской практике, патогенетическая обоснованность применения которых в настоящее время не вызывает сомнений. Это обусловлено как физиологическим повышением коагуляционного потенциала в организме беременной, начиная со II триместра, так и распространенностью в акушерской практике ДВС-синдрома, являющегося универсальным явлением при различных патологических состояниях. В развитии хронической формы ДВС основную роль отводят сосудисто-тромбоцитарному компоненту гемостаза, а именно: дисбалансу тромбоксан-простациклиновой системы с преобладанием вазоконстрикторного и агрегационного действия тромбоксана. Различают два взаимосвязанных варианта хронической формы ДВС. Первый предполагает преимущественную активацию тромбоцитарного звена без существенных отклонений в других звеньях гемостаза. Второй (классический) – повышение агрегационных свойств тромбоцитов в сочетании с активацией звена прокоагулянтов, снижением антитромбиновой активности, повышением уровня конечных продуктов деградации фибрина. При первом варианте показана антиагрегантная терапия, при втором – антиагреганты в сочетании с малыми дозами гепарина [1]. Таким образом, терапия антиагрегантами показана при обоих вариантах хронического ДВС-синдрома. Механизм сосудисто-тромбоцитарного гемостаза представлен на схеме [2]. Существует несколько классификаций антиагрегантов с учетом воздействия на различные ферментативные структуры тромбоцитарно-сосудистого звена. Согласно классификации, предложенной А.Д.Макацария и А.Л.Мищенко (1984 г.), различают: 1. Ингибиторы простагландинсинтетазы – аспирин, индометацин. 2. Активаторы аденилатциклазы и ингибиторы фосфодиэстеразы – дипиридамол, пентоксифиллин. 3. Мембраностабилизирующие антиагреганты – реополиглюкин и другие низкомолекулярные декстраны. Аспирин ингибирует простагландинсинтетазу, необратимо нарушает синтез тромбоксана А2 и обратимо – простациклина, ингибирует высвобождение тромбоцитов и снижает их адгезию. Применение аспирина в больших дозах в I триместре беременности может оказывать тератогенное действие (в терапевтических дозах этот эффект не наблюдается). В связи с особенностями накопления аспирина в организме следует прекращать его прием за 6–10 дней до родов, так как он переходит через плаценту и может вызывать геморрагические осложнения у матери и плода. Кроме того, вследствие необратимого ингибирования простагландинсинтетазы аспирин при длительном применении вызывает эрозивно-язвенные поражения желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, бронхиальную обструкцию, тенденцию к перенашиванию в связи с торможением синтеза простагландинов Е2 и F2a; возможна тромбоцитопения. Профилактическая доза аспирина 60 мг/сут, лечебная – 375–500 мг через 36–48 ч внутрь. Более выраженным антиагрегантным эффектом по сравнению с аспирином обладают селективные ингибиторы АДФ-рецепторов тромбоцитов, не влияющие на метаболизм арахидоновой кислоты, – тиклопидин и клопидогрель. Однако адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения указанных препаратов при беременности не проводилось, в связи с чем в акушерской практике они не используются [3]. Индометацин является сильным ингибитором биосинтеза простагландинов. В акушерской практике наиболее часто применяется как токолитический препарат (в таблетках или свечах 200 мг/сут по схеме). При угрозе преждевременных родов, проявляющейся повышенным тонусом матки при сохраненной шейке матки, по эффективности сравним с b-миметиками. Пентоксифиллин улучшает микроциркуляцию и является ангиопротектором. Механизм его действия связан с блокадой фосфодиэстеразы и активацией аденилатциклазы. Во всех фармакологических справочниках подчеркивается, что пентоксифиллин противопоказан при беременности и в период лактации. В 1991 г. О.М.Супряга и С.С.Бойко провели исследование фармакокинетики пентоксифиллина у беременных с хронической плацентарной недостаточностью. Результаты изучения показали, что пентоксифиллин не обладает тератогенным действием и его применение во II и III триместрах беременности эффективно при лечении гипертензивных состояний и плацентарной недостаточности. Клинический эффект проявляется стабилизирующим влиянием на плазменное и тромбоцитарное звенья системы гемостаза, улучшением маточно-плацентарного кровотока и темпов внутриутробного роста плода [4]. Побочные эффекты пентоксифиллина являются дозозависимыми, как и его антиагрегантное действие. Низкомолекулярные декстраны являются мембраностабилизаторами. Механизм их действия обусловлен образованием мономолекулярного слоя на интиме и форменных элементах крови. Однако в настоящее время декстраны не имеют широкого применения в связи с доказанным неблагоприятным влиянием на систему свертывания крови и иммунокомпетентные клетки, повышенным аллергическим потенциалом и существенной токсичностью для почек [5]. В акушерской практике на протяжении почти 2 10-летий из числа антиагрегантов с успехом используют дипиридамол. Дипиридамол подавляет активность фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы, активирует аденилатциклазу, что способствует накоплению цАМФ и аденозина в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, предотвращая их инактивацию. Повышение концентрации цАМФ в гладкой мускулатуре сосудов вызывает их расслабление. При накоплении цАМФ в тромбоцитах предотвращаются их агрегация, адгезия и высвобождение активаторов агрегации, факторов свертывания и вазоконстрикторов, в то время как кальций удерживается в связанном виде в мембранных структурах. Дипиридамол влияет на метаболизм арахидоновой кислоты, увеличивая синтез простациклина в сосудистой стенке и уменьшая синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах путем подавления тромбоксансинтетазы. Это в свою очередь уменьшает адгезию тромбоцитов к эндотелию сосудов, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, увеличивает продолжительность жизни тромбоцитов, предотвращает их агрегацию и блокирует высвобождение биологически активных веществ. Дипиридамол потенцирует антиагрегантный и вазодилатирующий эффекты эндотелиального релаксирующего фактора, тормозит агрегацию эритроцитов и в меньшей степени оказывает фибринолитическое действие в результате высвобождения плазминогена из стенки сосудов. Дипиридамол не обладает эмбриотоксическим эффектом, не повышает тонус матки. Помимо улучшения общего кровотока, дипиридамол улучшает маточно-плацентарный и фетоплацентарный кровоток, устраняя гипоксию плода. Нормализуя повышенную агрегацию тромбоцитов, дипиридамол в отличие от аспирина не подавляет ЦОГ-1 и не увеличивает риск геморрагических осложнений. Дипиридамол оказывает иммуностимулирующее действие путем индукции биосинтеза интерферона. Первые упоминания о противовирусном действии дипиридамола относятся к 1977 г. Установлено, что антивирусная активность дипиридамола связана с его способностью индуцировать выработку интерферона (преимущественно интерферона a), чем и объясняется широкий спектр его противовирусной активности. Эти свойства дипиридамола подтверждены при широком эпидемиологическом испытании в условиях эпидемии гриппа и других сезонных вирусных заболеваний (парагрипп, аденовирус, респираторно-синтициальный вирус, риновирус) [6]. Однако помимо эпидемических вспышек, немаловажную проблему представляют и условно-патогенные (оппортунистические) инфекции. Их активизацию, как правило, провоцируют стрессовые воздействия и беременность, сопровождающиеся угнетением процессов иммуно- и интерфероногенеза. В подобных обстоятельствах целесообразно применение индукторов интерферона, в частности дипиридамола, что продиктовано следующими качествами препарата: высокой интерфероногенной способностью, отсутствием токсичности, возможностью многократного введения, обеспечивающей продолжительный интеферониндуцирующий эффект, удобный метод введения (пероральный), стабильность при длительном хранении, экономичность [7]. Показаниями для применения дипиридамола при беременности являются: плацентарная недостаточность, нарушения плацентарного кровотока, гипоксия и внутриутробная гипотрофия плода, гестоз (профилактика преэклампсии и эклампсии), антифосфолипидный синдром, поражение почек, артериальная гипертензия, склонность к тромбообразованию, ДВС-синдром, сахарный диабет, васкулиты, системный и церебральный атеросклероз, острое нарушение мозгового кровообращения, стабильная стенокардия напряжения, кардиомиопатия. Побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, тахикардия, диарея, снижение артериального давления, общая слабость – возникают редко. Однако в связи с гипотензивным действием дипиридамола при гипотонии его применять нецелесообразно. При снижении артериального давления у гипотоников под действием дипиридамола ухудшается перфузия плаценты и этим нивелируются его эффекты [2]. Применение препарата не требует тщательного лабораторного контроля, так как не вызывает тромбоцитопении и тромбастении, лейкопении, не обладает нефротоксическим и гепатотоксическим эффектами. Его можно применять в течение всей беременности, начиная с ранних сроков. В настоящее время производится курантил N, который отличается от обычного дипиридамола более полным и быстрым высвобождением действующего вещества за счет меньшего содержания в оболочке таблетки гидрофобных веществ, что ускоряет ее растворение. Средняя доза данной формы дипиридамола равна 50–150 мг/сут перорально с возможностью увеличения ее до 450–600 мг/сут. Применяется препарат 3–4 раза в сутки за 1 ч до еды. Дипиридамол усиливает действие других антитромботических препаратов, в частности аспирина. Возможны комбинации дипиридамола с гепарином и ацетилсалициловой кислотой, что важно в терапии ряда заболеваний, протекающих на фоне беременности. Как препарат для противовирусной защиты дипиридамол применяется по схеме: по 50 мг 1 раз в неделю в течение 8 нед – для лиц с нормальным иммунитетом; по 100 мг (50 мг, через 2 ч еще 50 мг) 1 раз в неделю – для лиц с ослабленным иммунитетом [6]. Применение дипиридамола при хронической плацентарной недостаточности оказывает положительное действие на основные звенья патогенеза заболевания как на системном уровне (торможение тромбообразования, улучшение микроциркуляции, мозгового, почечного, печеночного, коронарного кровотока), так и на органном (нормализация маточно- и фетоплацентарного кровотока венозного оттока из межворсинчатого пространства, уменьшение выраженности морфофункциональных изменений плаценты). Учитывая интерферониндуцирующий эффект дипиридамола, его назначение особенно показано при инфекционном генезе плацентарной недостаточности [7]. У женщин групп высокого риска по синдрому внутриутробной задержки развития плода и преэклампсии при использовании дипиридамола в сочетании с гепарином или аспирином частота данных осложнений достоверно снижается по сравнению с контрольной группой, так как антиагрегантная терапия уменьшает проявления плацентарной недостаточности [8]. Считают, что использование малых доз аспирина и дипиридамола у беременных групп риска с 16-й по 34-ю неделю беременности может предотвратить синдром задержки развития плода неясного генеза [1]. В результате проспективного исследования по изучению роли дипиридамола в комплексном лечении беременных с аутосенсибилизацией к ХГЧ были выделены три "критических" периода нарастания антител к ХГЧ при сенсибилизации к нему: 4–14, 20–24, 30–36 нед, при которых отмечается усиление гемореологических нарушений [9]. В эти периоды необходимо усиление терапии. Длительное применение дипиридамола в комплексном лечении плацентарной недостаточности приводит к следующим клинико-морфологическим эффектам: • значительному снижению репродуктивных потерь при данной беременности по сравнению с предыдущими; • положительной динамике гемостазиограммы, несмотря на подъемы титров аутоантител к ХГЧ; • уменьшению частоты реологических нарушений в плаценте: усиление активности периферического цитотрофобласта, уменьшение объема межворсинчатого фибриноида, склеенных ворсин, межворсинчатых кровоизлияний, инфарктов и псевдоинфарктов плаценты; • нормализации массоростовых показателей новорожденных, несмотря на наличие хронической плацентарной недостаточности 1–2-й степени; • удовлетворительному состоянию детей при рождении [8]. Использование дипиридамола необходимо и оправдано в течение беременности при антифосфолипидном синдроме (АФС) – аутоиммунном состоянии, при котором в крови определяются антитела к собственным фосфолипидам (к кардиолипину, фосфолипидам нервной ткани, сосудистой стенки, тромбоцитов). Во время беременности на фоне АФС развивается хронический ДВС-синдром. Клинически он проявляется венозными и артериальными тромбозами, цереброваскулярными расстройствами (ранние инсульты), тромбозом вен сетчатки глаза, почек, печени, кишечника, коронарных артерий (ранние инфаркты), тромбоэмболией легочной артерии, ранней деменцией (синдром Снедона) [1]. При АФС в плаценте прогрессируют реологические нарушения, которые к концу беременности проявляются в виде обширных кровоизлияний и тромбозов межворсинчатого пространства плаценты, гиповаскуляризации ворсин, очагов фиброза и массивных отложений кальцификатов [10], что приводит к внутриутробной задержке развития плода, внутриутробной гипоксии или даже внутриутробной гибели плода. Следовательно, использование дипиридамола в этих случаях патогенетически обосновано и объясняется его активным антиагрегантным действием, а также смещением баланса соотношения простациклин/тромбоксан А2 в пользу простациклина в результате подавления тромбоксансинтетазы и прямой стимуляции синтеза простациклина. При развитии беременности на фоне экстрагенитальных заболеваний (гипертоническая болезнь, хронический гломерулонефрит) ведущим механизмом нарушений гемодинамики в системе мать-плацента-плод является изменение реологических свойств крови в виде повышения агрегационной и адгезивной способности тромбоцитов. В данном случае использование дипиридамола при плацентарной недостаточности направлено на улучшение микроциркуляции, реологических свойств крови и расширение сосудов [1]. У беременных с хроническим гломерулонефритом имеется эндотелиально-тромбоцитарная дисфункция вследствие однонаправленного воздействия основного заболевания и беременности на гемостаз, что приводит к повреждению почек и развитию плацентарной недостаточности. Коррекция эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции с помощью дипиридамола и аспирина эффективно предупреждает задержку внутриутробного развития и внутриутробную гибель плода [11]. В исследованиях, выполненных сотрудниками отделения невынашивания беременности НЦАГиП РАМН совместно с Институтом морфологии человека РАМН, было показано стимулирующее влияние препарата на эритропоэз у эмбриона и ангиогенез в ворсинах хориона. Активация ангиогенеза выражалась в формировании разветвленной капиллярной сети с широким просветом в ворсинах хориона. Механизм этих изменений связан с тем, что в условиях гипоксии стимуляция аденозиновых рецепторов плаценты дипиридамолом является важнейшим фактором, запускающим рост новых коллатералей [10]. Полученные данные позволили рекомендовать применение дипиридамола на ранних сроках беременности при ряде патологических состояний, сопровождающихся нарушениями инвазии трофобласта, снижением эритропоэза у эмбриона и плода и ангиогенеза в ворсинах хориона: аутосенсибилизации к ХГЧ, АФС и других аутоиммунных заболеваниях и состояниях [2]. Обоснованием для широкого применения дипиридамола с целью профилактики и лечения невынашивания беременности являются следующие положения: • безопасен на всех сроках беременности; • высокоэффективно купирует реологические нарушения в плаценте и системном кровотоке; • единственный препарат, оказывающий благоприятное влияние на развитие плаценты (стимулирует ангиогенез в строме ворсин, эритропоэз в стенке желточного мешка и печени эмбриона); • уменьшает агрессию антител; • повышает иммунитет [10]. Дипиридамол в комбинации с другим антиагрегантом – аспирином – находит применение в профилактике гестоза (преэклампсии). Причины гестоза остаются до конца не выясненными, однако установлено, что данное состояние ассоциировано с дефицитом интраваскулярной продукции простациклина (вазодилататор) и избыточной продукцией тромбоксана (вазоконстриктор и стимулятор агрегации тромбоцитов) [12]. Эти наблюдения привели к гипотезе, согласно которой антиагрегантные препараты могут предупреждать или задерживать развитие преэклампсии. Данная гипотеза была протестирована в рандомизированных исследованиях. В 4 исследованиях использовалась комбинация аспирина и дипиридамола, в одном – комбинация гепарина и дипиридамола. По результатам исследований, применение антиагрегантных средств было сопряжено со снижением риска преэклампсии на 15%, преждевременных родов – на 8%, неонатальной смертности – на 14% [13]. Критическим периодом для начала терапии должны быть сроки до 16 или даже до 12 нед беременности. Применение антиагрегантов для предупреждения преэклампсии должно быть начато до завершения инвазии трофобласта [13]. Таким образом, дипиридамол является антиагрегантом и ангиопротектором, воздействующим на все факторы кровотока: артериолы, капилляры, тромбоциты и эритроциты. Он обладает управляемым антиагрегантным и антитромботическим эффектом, вызывает вазодилатацию и усиление кровотока по артериям и имеющимся коллатералям, увеличение плотности капилляров и улучшение микроциркуляции. Дипиридамол – наиболее перспективный из числа препаратов антиагрегантного действия, применяемых в акушерстве благодаря эффективной коррекции нарушений системы гемостаза, безопасности для матери, плода и новорожденного, возможности применения с ранних сроков беременности, достаточно широкому диапазону доз и, следовательно, управляемости его концентрации в крови (по сравнению с аспирином), минимальным побочным реакциям и доступности для пациенток.