Korrektsiya pechenochnoy entsefalopatii: patofiziologicheskie osnovy primeneniya prebiotikov

Abstract

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) - синдром, объединяющий комплекс потенциально обратимых психических и неврологических нарушений, возникающих в результате острой или хронической печеночно-клеточной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови.Пристальное внимание к изучению патогенеза, разработке новых методов диагностики и ведению пациентов с ПЭ обусловлено весомой ролью этого состояния в формировании фатальных исходов циррозов печени. По сути на финальных стадиях циррозов печени мы сталкиваемся с двумя основными жизнеугрожающими проблемами - кровотечением или ПЭ. Причем кровотечение также является фактором развития и прогрессии ПЭ. Выявляемая у больных циррозом печени избыточная бактериальная пролиферация нашла отражение в развитии соответствующих терапевтических подходов: диетические мероприятия (растительная диета с ограничением животного белка), назначение пребиотиков (неабсорбирующийся дисахарид лактулоза), антибактериальная терапия.

Full Text

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) - синдром, объединяющий комплекс потенциально обратимых психических и неврологических нарушений, возникающих в результате острой или хронической печеночно-клеточной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови. Расстройства психики проявляются в изменении сознания, поведения, снижении интеллекта, нарушении речи, а неврологические - в патологических нервно-мышечных и нейрофизиологических сдвигах. Потенциально обратимые нарушения варьируют по интенсивности и могут наблюдаться в разных комбинациях, что позволяет выделить 5 стадий ПЭ - от латентной (0) до печеночной комы (IV). Пристальное внимание к изучению патогенеза, разработке новых методов диагностики и ведению пациентов с ПЭ обусловлено весомой ролью этого состояния в формировании фатальных исходов циррозов печени. По сути на финальных стадиях циррозов печени мы сталкиваемся с двумя основными жизнеугрожающими проблемами - кровотечением или ПЭ. Причем кровотечение также является фактором развития и прогрессии ПЭ. ПЭ быстро развивается и прогрессирует при наличии портосистемных шунтов, но чаще мы имеем дело с формированием ПЭ на фоне формирующейся печеночно-клеточной недостаточности. У пациентов с компенсированным циррозом печени ПЭ представляет собой бессимптомное состояние, выявляемое только специальными методиками (например, тестом связи чисел) - это так называемая латентная ПЭ. Латентную ПЭ выявляют у 30-80% больных циррозом печени. Прогностическая значимость ПЭ нашла свое отражение в основных классификациях оценки компенсации заболеваний печени, в частности степень ПЭ является одним из базисных элементов шкалы Child-Pugh. Согласно данной шкалы латентная ПЭ или ее отсутствие свидетельствует о компенсации заболевания (Child A), ПЭ I-II стадии соответствуют субкомпенсации цирроза печени (Child B), а III и IV стадии ПЭ отражают декомпенсацию основного заболевания (Child C). Патофизиология Традиционно развитие ПЭ связывается с изучением нейротоксических метаболитов. Исходя из этого, увеличение их концентраций в системном кровотоке связывают с двумя аспектами - нарастающей печеночно-клеточной недостаточностью и формированием портосистемных шунтов. В этих условиях нейротоксины - азотсодержащие соединения оказывают прямое токсическое действие на ЦНС. Объектом воздействия этих токсичных метаболитов является астроглия ЦНС, играющая принципиальную роль в трофике нейронов и процессах нейротрансмиссии - "гипотеза глии". При этом надо признать, что не существует единственного метаболического нарушения, вызывающего ПЭ, да и патогенез этого состояния до конца не изучен. В роли токсических метаболитов рассматриваются эндогенные нейротоксины и ложные нейротрансмиттеры, способные проникать через гематоэнцефалический барьер. Среди нейрогенных токсинов наиболее значимую роль отводят аммиаку. Его уровень в крови повышен у 90% больных циррозами печени и ПЭ, а содержание его в головном мозге также увеличено. В головном мозге цикл мочевины не функционирует, поэтому удаление из него аммиака происходит различными путями. В условиях избытка аммиака запасы глутамата (важного возбуждающего медиатора) истощаются и происходит накопление глутамина. Содержание глутамина и a-кетоглутарата в спинно-мозговой жидкости коррелирует с выраженностью ПЭ. Однако у 10% больных вне зависимости от глубины ПЭ в крови сохраняется нормальный уровень аммиака, что подтверждает участие других механизмов в развитии ПЭ. Производные метионина, особенно меркаптаны, вызывают ПЭ так же, как эндогенные бензодиазепины, ГАМК-подобные молекулы, короткоцепочечные жирные кислоты, фенолы. В астроцитах нарушается экспрессия моноаминооксидазы В, глутаминсинтетазы, синтез нейрональных мессенджеров (моноаминооксидазы А, NO-синтетазы). Продукция токсических веществ в желудке, кишечнике, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, печеночно-клеточная недостаточность, уменьшение нейтрализации аммиака мышцами и другими органами - очевидные патогенетические пути увеличения концентрации нейротоксических метаболитов в системном кровотоке. Развивающееся вследствие этого повреждение ЦНС реализуется через осмотические расстройства астроцитов, нарушение астроцитарно-нейрональных, астроцитарно-эндотелиальных взаимосвязей. Патоморфология Внедрение в практику новых прижизненных методов исследования головного мозга (магнитно-резонансная спектроскопия, позитронно-эмиссионная томография, магнитно-резонансная венография) позволило верифицировать морфологический субстрат повреждения ЦНС при ПЭ. Это феномен отека астроглии, приводящий к серьезным функциональным последствиям. Несмотря на отсутствие клинических признаков повышения внутричерепного давления, четко зафиксированы нарушения системы, поддерживающей осмотическое равновесие системы астроцит-нейрон и проницаемости гематоэнцефалического барьера. Изменение содержания осмотически активных веществ в астроцитах (истощение запасов миоинозитола, глицерофосфохолина, таурина, увеличение содержания глутамина - продукта детоксикации аммиака, аквапорина-4 - специфического белка, регулирующего водный обмен астроцитов) приводят к формированию гипергидротации астроцитов, т.е. к отеку головного мозга. Таким образом, отек головного мозга - центральное звено патогенеза ПЭ. Гипергидратации астроцитов также способствуют гипонатриемия, бензодиазепины, ГАМК-подобные молекулы, диуретики, некоторые цитокины (TNF-a). Действие других известных факторов, провоцирующих развитие ПЭ (кровотечение, инфекции, электролитный дисбаланс вследствие неадекватной диуретической терапии), также реализуется через отек астроцитов, именно степень гидратации астроцитов обусловливает клиническую тяжесть, обратимость или необратимость церебральных нарушений. Классификация ПЭ (Herber, 2000) Стадия Клинические признаки 0 (латентная) Субклиническая форма, обнаруживается только при помощи психометрических тестов. Ухудшение умственной деятельности и утрата тонких моторных навыков I Легкие изменения личности, нарушение сна, снижение внимания. Легкая атаксия, тремор II Летаргичность, апатия, нарушение ориентации во времени, гиперактивные рефлексы; монотонная речь III Сонливость, спутанность сознания, бессвязная речь. "Печеночный" запах; гипо- или гиперрефлексия; "хлопающий" тремор; судороги; ригидность мышц IV Кома; выраженный "печеночный" запах (меркаптаны); признаки повышения внутричерепного давления Нейротоксические метаболиты Аммиак Исторически доминирующую роль среди факторов формирования ПЭ занимает аммиак. Газообразный аммиак в астроцитах под действием глутаминсинтетазы способствует увеличению пула глутамина - осмотически активного вещества, изменение концентрации которого приводит к формированию отека глии, отека головного мозга и в конечном счете - развитию симптомокомплекса ПЭ. Тем не менее хорошо известны факты слабой корреляции гипераммониемии и выраженности ПЭ, нередком развитии церебральной дисфункции на фоне нормального содержания аммиака в крови и, наоборот, отсутствие ПЭ при выраженной гипераммониемии. Это привело к изучению других нейротоксичных веществ при ПЭ. Среди большого списка кандидатов на роль нейротоксических метаболитов наибольший интерес вызывают ложные нейротрансмиттеры и эндогенные бензодиазепины. Ложные нейротрансмиттеры При прогрессирующем поражении печени происходит нарушение переаминирования: изменяется баланс ароматических и разветвленных аминокислот. Принципиальное значение увеличения содержания в ЦНС ароматических аминокислот (фенилаланин, триптофан, тирозин) заключается в стимуляции ложных нейротрансмиттеров: фенилэтаноламина, октопамина, тирамина, которые замещают собой истинные нейромедиаторы и тем самым препятствуют нормальной нейропередаче. Снижение синтеза физиологичных допамина и норадреналина приводит к неадекватной нейротрансмиссии и развитию ПЭ. Ложные нейротрансмиттеры могут синтезироваться не только в ЦНС. Их источником также является микрофлора кишечника и при печеночно-клеточной недостаточности или портосистемных шунтах они попадают в ЦНС, становясь причиной ПЭ. ГАМК-бензодиазепины g-Аминомасляная кислота (ГАМК) представляет собой основной тормозной медиатор в головном мозге. Особенностью ГАМК-рецепторов в головном мозге является возможность связывания с ними бензодиазепинов и барбитуратов. Связывание любого из этих веществ с ГАМК-рецептором вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов. Эндогенные ГАМК-бензодиазепины играют существенную роль в астроцитарно-нейрональных взаимосвязях. Их источниками являются некоторые продукты питания (грибы, пшеница), микрофлора кишечника. Источники токсичных нейромедиаторов Итак, изменение содержания аммиака в крови является ключевым звеном в формировании ПЭ. По-видимому, ведущим механизмом гипераммониемии у больных циррозом печени является увеличение его продукции микрофлорой, обладающей уреазной активностью. Основной вклад в продукцию аммиака вносит кишечная микрофлора. При этом помимо кишечной микрофлоры рассматривается ряд инфекционных состояний, в том числе спонтанный бактериальный перитонит, инфекции мочевыводящих путей, H. рylori-ассоциированный хронический гастрит. H. pylori-ассоциированный хронический гастрит Вызывают интерес данные, свидетельствующие о более высокой частоте и выраженности ПЭ у больных циррозом печени с сопутствующим хеликобактерным гастритом. Представляется привлекательной возможная позитивная роль антихеликобактерной терапии на течение ПЭ у больных циррозом печени. Дисмоторика тонкой кишки Любопытным патогенетическим звеном развития ПЭ является снижение моторики тонкой кишки у больных ПЭ и повышение при этом активности глутаминазы слизистой оболочки. Это в конечном счете приводит к увеличению продукции аммиака в кишечнике и возможной прогрессии ПЭ. Коррекция нарушений моторики тонкой кишки улучшает течение ПЭ. Избыточный бактериальный рост в кишечнике Очевидна роль избыточной бактериальной пролиферации в кишечнике в развитии ПЭ. Это обусловлено интенсивным образованием кишечной микрофлорой помимо аммиака таких нейротоксических метаболитов, как меркаптан, короткоцепочечные жирные кислоты, фенол. Совершенно очевидна роль прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности, возникновения портосистемных шунтов в развитии и прогрессии ПЭ. Увеличение содержания аммиака в крови также связано с развивающимся на фоне цирроза печени уменьшением мышечной массы, что коррелирует с развитием ПЭ. Уменьшение синтеза глутамата из аммиака в мышцах корригируется назначением орнитин-аспартата ("Гепа-Мерц"). Клиническая картина ПЭ Клиническая картина ПЭ складывается из изменений психики и моторных расстройств. Выраженность ПЭ варьирует от латентной (0 стадия) и легкой (I стадия) степени до комы (IV стадия). Клинически это определяется по изменению сознания, поведения, интеллекта, а также нейромышечным изменениям. Стадии ПЭ - это динамическая характеристика, т.е. возможны как прогрессия, так и редукция церебральных нарушений. Изменения психики, иногда обозначаемые как "эпизодичекий сопор", развиваются внезапно, особенно после приема больших количеств животного белка (мясо) или применения некоторых препаратов (бензодиазепины, диуретики). Они заключаются в своеобразном изменении сознания - больные перестают ориентироваться в окружающей обстановке, совершают немотивированные поступки. Такие состояния обычно длятся от нескольких часов до нескольких дней и могут прогрессировать до печеночной комы. Постепенно снижаются память, развиваются изменения в эмоциональной сфере, деменция. Двигательные расстройства представлены экстрапирамидными симптомами. Наиболее частым является тремор, сходный с тремором у больных гепатоцеребральной дистрофией (болезнь Вильсона). Тремор распространяется на мышцы рук - астериксис. Отмечаются также мышечная ригидность, брадикинезии. Менее характерны повышение сухожильных рефлексов, патологические знаки, мозжечковая атаксия, дизартрия, прогрессирующие весьма медленно. Латентная ПЭ диагностируется лишь при помощи специальных психометрических тестов. Это чрезвычайно распространенное состояние - частота ее выявления у больных циррозом печени достигает 80%. I стадия ПЭ характеризуется в первую очередь развитием диссомнии: сонливости днем и бессонницы ночью. Во II стадии сонливость нарастает, прогрессируют нарушения интеллекта, развиваются нарушения "тонкой моторики". III стадия характеризуется присоединением дезориентации во времени и пространстве и дальнейшим прогрессированием нарушения сознания. IV стадия - собственно кома, при которой у пациентов на фоне глубокого нарушения сознания отсутствуют реакции на болевые раздражители. Выявляемая у больных циррозом печени избыточная бактериальная пролиферация нашла отражение в развитии соответствующих терапевтических подходов: диетические мероприятия (растительная диета с ограничением животного белка), назначение пребиотиков (неабсорбирующийся дисахарид лактулоза), антибактериальная терапия.