Amoksitsillin v gastroenterologicheskoy praktike: komponent standartnoy eradikatsionnoy terapii infektsii Helicobacter pylori

Abstract

Антибиотики играют важную роль в лечении гастроэнтерологических заболеваний, но в последние годы в связи с расшифровкой патогенетических свойств микроорганизма Helicobacter pylori антибиотикотерапия приобрела особое значение и широкое распространение при болезнях верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Общепризнанной схемой лечения инфекции H. pylori служит трехкомпонентная терапия, включающая ингибитор протонной помпы (ИПП), кларитромицин и амоксициллин. Такая тройная терапия назначается в первую очередь (первая линия), в любом случае, когда необходимо излечение H. pylori в соответствии с европейскими рекомендациями по диагностике и лечению инфекции (2005 г.).

Full Text

Антибиотики играют важную роль в лечении гастроэнтерологических заболеваний, но в последние годы в связи с расшифровкой патогенетических свойств микроорганизма Helicobacter pylori антибиотикотерапия приобрела особое значение и широкое распространение при болезнях верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Общепризнанной схемой лечения инфекции H. pylori служит трехкомпонентная терапия, включающая ингибитор протонной помпы (ИПП), кларитромицин и амоксициллин. Такая тройная терапия назначается в первую очередь (первая линия), в любом случае, когда необходимо излечение H. pylori в соответствии с европейскими рекомендациями по диагностике и лечению инфекции (2005 г.). По названию места проведения первых конференций по выработке консенсуса в данной сфере - г. Маастрихта - рекомендации носят название маастрихтских, а по числу таких конференций - третьи маастрихтские рекомендации (предшествующие конференции были проведены в 1996 г. и 2000 г.). В качестве терапии первой линии предлагаются следующие трехкомпонентные схемы лечения (табл. 1): ИПП (или ранитидин висмут цитрат) в стандартной дозировке 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день. В случае отсутствия успеха лечения предусмотрена терапия второй линии - четырехкомпонентная схема лечения: ИПП (или ранитидин висмут цитрат) в стандартной дозировке 2 раза в день + висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день (табл. 2). Одним из новых положений Маастрихтского консенсуса 3 служит указание на возможность применения квадротерапии в определенных клинических ситуациях как терапии первой линии (альтернативная терапия первой линии). Подбор препаратов для комбинированного эрадикационного лечения H. pylori не случаен. Дело в том, что данный микроорганизм по ряду причин не является "легкой мишенью" для антибактериального воздействия. Во-первых, он заселяет особую среду обитания - располагается на поверхности эпителиоцитов желудка под слоем слизи в условиях активной кислой секреции. Целый ряд антибиотиков не обладает способностью создавать высокой концентрации в слизистой оболочке желудка, слизи, желудочном соке. В кислой среде активность антибиотиков может уменьшаться (например, возрастают значения минимальной подавляющей концентрации - МПК). Во-вторых, проблемой может служить резистентность микроорганизма к антибиотику. H. pylori обладает и природной, и приобретенной резистентностью к целому ряду антибактериальных препаратов. Успешно преодолевает такие защитные особенности микроорганизма стандартная тройная комбинированная терапия, которая благодаря синергизму своих компонентов потенцирует эффективность всей схемы. Повышение антигеликобактерной активности за счет одновременного назначения компонентов схемы было убедительно продемонстрировано в рандомизированном контролируемом исследовании MACH 2 - Metronidazole, Amoxycillin, Clarithromycin with omeprazole in H.pylori eradication, study 2 (T.Lind и соавт., 1999). Казалось бы, если главная задача лечения - антимикробная, то даже у гастроэнтерологического больного, например с кислотозависимым заболеванием - язвенной болезнью, можно ограничиться назначением только антимикробных препаратов без антисекреторных. Абсолютная необходимость ИПП в тройной эрадикационной терапии была доказана следующим образом. Случайным образом 513 больных разделили на 4 группы. Первая группа получала омепразол 20 мг 2 раза в сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки и метронидазол 400 мг 2 раза в сутки. Группой сравнения стали пациенты, получающие только кларитромицин с метронидазолом в тех же дозах без омепразола. Третья группа получала омепразол 20 мг 2 раза в сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки. Для нее группой сравнения стали больные с теми же антибиотиками в тех же дозах, но без омепразола. Оказывается, что отсутствие омепразола ведет к драматическому ухудшению исхода лечения, и успешная эрадикация микроорганизма не достигается без ИПП (см. табл. 3). Из представленных в табл. 3 данных следует, что особое значение омепразол имеет именно при сочетании кларитромицина и амоксициллина, т.е. при наиболее целесообразной для использования в российском здравоохранении комбинации антигеликобактерных средств. Прежде чем рассмотреть причину такого синергизма, дадим краткую характеристику амоксициллина. Амоксициллин - антибиотик широкого спектра действия группы полусинтетических пенициллинов. Действует бактерицидно. Принципиальное значение для настоящей темы имеет его активность в отношении H. pylori. После приема внутрь амоксициллин абсорбируется быстро и практически полностью (93%). В рассматриваемом аспекте важно подчеркнуть его кислотоустойчивость и то, что прием пищи практически не оказывает влияния на абсорбцию препарата. Каковы же причины синергизма лекарственных средств внутри схемы эрадикационной терапии? Вероятно, главным фактором служит контроль интрагастрального рН при применении ИПП: в условиях снижения кислотности для ряда антибиотиков доказано увеличение биодоступности. При применении ИПП возрастает концентрация антибиотиков в ткани слизистой оболочки желудка и желудочном соке. Еще одной причиной потенцирования эффектов препаратов антигеликобактерной схемы служит конкуренция за ферменты, осуществляющие их печеночный метаболизм. Так, метаболизм омепразола осуществляется CYP3A изоформой цитохрома P-450, а кларитромицин, как и большинство макролидов, ингибирует активность CYP3A, подавляя метаболизм омепразола. Рассмотрим, как меняется фармакокинетика компонентов тройной терапии - амоксициллина, кларитромицина и лансопразола - при одновременном применении. Исследование D.Mainz и соавт. (2002 г.) выполнено у здоровых добровольцев и имело перекрестный дизайн: все добровольцы последовательно, выдерживая интервалы по 9 дней без приема любых лекарств, принимали: 1) лансопразол 60 мг/сут и плацебо вместо антибиотиков; 2) амоксициллин 2000 мг/сут и плацебо вместо лансопразола и кларитромицина; 3) кларитромицин 1000 мг/сут и плацебо вместо лансопразола и амоксициллина и 4) лансопразол 60 мг/сут с амоксициллином 2000 мг/сут и кларитромицином 1000 мг/сут. Для лансопразола период полувыведения существенно удлинился (с 1,46 ч до 1,7 ч при комбинированном приеме), увеличилась и площадь под фармакокинетической кривой (ПФК: с 3,65 до 4,59 мг ´ ч/л при комбинированном приеме). Для 14-ОН-кларитромицина пиковая концентрация возросла (с 0,95 до 1,18 мг/л при комбинированном приеме), выросла и ПФК (с 8,3 до 10,5 мг ´ ч/л при комбинированном приеме). Концентрации амоксициллина несколько возросли при сочетанном приеме лекарственных средств, но разница не была статистически достоверной. Таким образом, еще раз было показано, что фармакокинетика амоксициллина (в отличие от кларитромицина) не изменяется при назначении стандартной эрадикационной терапии. Увеличение антигеликобактерной эффективности амоксициллина с уменьшением МПК по отношению к H. pylori при сочетании этого антибиотика с ИПП является рН-обусловленным эффектом. Например, в эксперименте у крыс с одновременной дачей ИПП и меченного изотопом углерода амоксициллина углеродная метка в большей степени обнаруживалась в слизистой оболочке желудка, и это явление было рН-зависимым (H.Endo и соавт., 2001). Итак, ИПП, амоксициллин и кларитромицин в составе стандартной тройной эрадикационной терапии взаимно усиливают антигеликобактерный эффект друг друга. Синергизм ИПП и амоксициллина и ИПП и кларитромицина имеет разную природу. Таким образом, эмпирически разработанная комбинация при более подробном изучении оказывается чрезвычайно удачной и взаимодополняемой. Амоксициллин - один из первых антибактериальных агентов, которые стали применяться в антигеликобактерном лечении. Первая успешная трехкомпонентная схема лечения получила название "классическая тройная терапия". В нее входили висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза/сут), метронидазол (400 мг 2 раза/сут) и тетрациклин (500 мг 4 раза/сут) или амоксициллин. Таким образом, амоксициллин может успешно сочетаться и с висмута трикалием дицитратом. Наиболее доказанным фактором неудачного исхода стандартной тройной эрадикационной терапии служит резистентность H. pylori к антибактериальным агентам. Для H. pylori растущая резистентность к макролидам (перекрестная - резистентность к одному макролиду означает резистентность ко всей этой группе антибиотиков) и метронидазолу. В систематическом обзоре M.H.Houben и соавт. (1999 г.) процент эрадикации H. pylori после лечения 275 больных с чувствительными штаммами комбинацией "ИПП + амоксициллин + кларитромицин" составил 95%, но у 6 больных с установленной резистентностью к кларитромицину успешного исхода терапии не было вообще (p<0,0001). При назначении ИПП, метронидазола и кларитромицина на 2 нед у 98 больных удалось достичь эрадикации инфекции у 94% при чувствительности H. pylori, и лишь у 1 пациента из 3 с установленной резистентностью к макролидам (p<0,0001). Доказано снижение процента эрадикации H. pylori при лечении ИПП, кларитромицином и метронидазолом при резистентности к последнему. Данные о частоте антибиотикорезистентности H. pylori в России представлены в табл. 4. В динамике в 2005 г. процент резистентных к метронидазолу штаммов (у взрослых пациентов) составил 54,8%, а резистентных к кларитромицину - 19,3% (Л.В.Кудрявцева. Персональное сообщение, 2006). Чрезвычайное распространение штаммов, резистентных к метронидазолу, значительно ограничивает использование этого антибактериального агента. Резистентность же к макролидам в нашей стране соответствует средним показателям стран Европы и США. Поэтому тройная терапия "ИПП + амоксициллин + кларитромицин" должна быть основной схемой для эрадикационной антигеликобактерной терапии в нашей стране. Известны казуистически редкие случаи резистентности штаммов H. pylori к амоксициллину, в повседневной клинической практике это явление вряд ли будет иметь место и оказывать влияние на исходы стандартной терапии. В качестве пилотного исследования в этой связи интересным примером служит работа P. Crispino и соавт. (2005 г.), которые сравнивали две группы больных: стандартная тройная терапия с амоксициллином и сочетание ИПП с кларитромицином и амоксициллином с клавулановой кислотой: процент успешной эрадикации H. pylori в этих группах не отличался. В качестве терапии первой линии можно выбрать либо комбинацию амоксициллина с кларитромицином, либо метронидазола с кларитромицином. Что предпочтительнее? Однозначно рекомендуется сочетание кларитромицина с амоксициллином. Оно более целесообразно, так как возможно развитие полирезистентности (к кларитромицину + к метронидазолу, но не к амоксициллину!). Кроме того, доказано, что если кларитромицин с метронидазолом в качестве терапии первой линии не привели к желаемому результату, то терапия второй линии в большем проценте случаев также безуспешна. Кларитромицин с амоксициллином в качестве терапии первой линии оставляют больше шансов на удачу при назначении лечения второй линии. Таблица 1. Схемы эрадикационной терапии инфекции H. pylori (первая линия) 1-й компонент 2-й компонент 3-й компонент ИПП: лансопразол 30 мг 2 раза в сутки или омепразол 20 мг 2 раза в сутки, или пантопразол 40 мг 2 раза в сутки, или рабепразол 20 мг раза в сутки, или эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки, или ранитидин висмут цитрат 400 мг 2 раза в сутки Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки Амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки или метронидазол 500 мг 2 раза в сутки Таблица 2. Схемы четырехкомпонентной эрадикационной терапии инфекции H. pylori (вторая линия) 1-й компонент 2-й компонент 3-й компонент 4-й компонент ИПП: лансопразол 30 мг 2 раза в сутки или омепразол 20 мг 2 раза в сутки, или пантопразол 40 мг 2 раза в сутки, или рабепразол 20 мг раза в сутки, или эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки Висмута субсалицилат/ субцитрат 120 мг 4 раза в сутки Метронидазол 500 мг 3 раза в сутки Тетрациклин 500 мг 4 раза в сутки Таблица 3. ИПП - необходимый компонент эрадикационной терапии H. pylori (по результатам исследования MACH 2) Схемы лечения Результат лечения (% эрадикацииH. pylori) О40К500М400 87 К500М400 69 О40К1000А2000 94 К1000А2000 26 Таблица 4. Частота антибиотикорезистентности H. pylori в России (Л.В.Кудрявцева и соавт., 2002) Выявлена антибиотикорезистентность штаммов H. pylori 1996 г. 1997 г. 1998 г. 1999 г. 2000 г. 2001 г. Процент резистентных штаммов к: метронидазолу 36,1 42 56,5 54,2 56,6 55,5 кларитромицину 0 8 14,4 17,1 16,6 13,6 амоксициллину 0 0 0 0 0 0 Полирезистентность 5,5 6 6,0 8,5 10,0 11,1 Итак, амоксициллин - антибиотик, к которому H. pylori всегда чувствителен, его сочетание с кларитромицином для схемы первой линии служит достижению лучшего результата лечения в популяциях с высокой первичной резистентностью микроорганизма к метронидазолу, к которым относятся и жители России. Наряду с антибиотикорезистентностью H. pylori снижение эффективности эрадикационной терапии может произойти из-за неудовлетворительного выполнения рекомендаций врача больным. Некоторые авторы утверждают, что как минимум 30% пациентов не придерживаются назначенной врачом схемы лечения антибиотиками (P.Kardas и соавт., 2005). Пропуск приема препаратов, произвольное снижение дозы, сокращение курса эрадикационной терапии (а сейчас тройную терапию рекомендуют продолжать 10 или даже 14 дней), отказ от одного из компонентов схемы - вот причины сохранения инфекции. Как же повысить выполняемость схемы лечения пациентом, т.е. комплаентность? Основная причина несоблюдения режима терапии заключается в том, что она воспринимается пациентами как неприятная или затруднительная. И это не только неоправданный страх перед "дисбактериозом". Достаточно вспомнить, как часто встречаются пациенты, испытывающие трудности при проглатывании таблеток или капсул. При применении большинства антибактериальных средств в форме капсул оболочку капсулы нельзя повреждать, чтобы высыпать ее содержимое в воду. Это же касается и некоторых таблеток, которые нельзя измельчать. При приеме суспензий у пациента могут возникнуть другие сложности: это и проблема с дозировкой, даже при наличии мерных ложечек и колпачков. С точки зрения улучшения комплаентности удачным лекарственным средством является амоксициллин, выпускаемый под названием "Флемоксин Солютаб". Технология "Солютаб" позволяет изготавливать таблетку, которую можно проглотить целиком, а можно разделить на части или разжевать, развести в воде и получить сироп или суспензии. При любом способе приема амоксициллин в такой лекарственной форме быстро и практически полностью (до 93%) всасывается. Максимальная концентрация активного вещества в плазме крови достигается быстрее (за 30 мин, а не за 1-2 ч), и она выше, чем при использовании твердых лекарственных форм амоксициллина. Таким образом, применение амоксициллина в указанной форме позволяет ускорить достижение и продлить сохранение концентрации препарата в сыворотке крови, превышающей МПК, а следовательно - усилить бактерицидный эффект амоксициллина. Итак, амоксициллин - необходимый компонент стандартной тройной терапии для эрадикации H. pylori. В составе эрадикационной терапии амоксициллин применяется при широком спектре патологии. Напомним, что в качестве показаний для обязательного проведения лечения, направленного на уничтожение H. pylori, выступают: • Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии, а также после лечения осложнений - осложненные формы. • МALTома (редкая опухоль - В-клеточная лимфома, происходящая из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками). • Атрофический гастрит. • Состояние после резекции желудка по поводу рака. • Близкое родство с лицами, страдающими раком желудка (т.е. эрадикация H. pylori показана лицам, являющимся ближайшими родственниками больных раком желудка). • Желание пациента (после полной консультации врача). Накоплено достаточно фактов, которые подтверждают правильность выбора этих состояний для обязательной противогеликобактерной терапии. Объективно показано, что именно уничтожение H. pylori при язвенной болезни приводит не только к успешному заживлению язвы, но к существенному снижению частоты рецидивов заболевания, а также к предотвращению осложнений заболевания. Эрадикационная терапия H. pylori при атрофическом гастрите, у родственников больных раком желудка, а также после резекции желудка по поводу рака расценивается как профилактическое мероприятие по предотвращению предраковых изменений слизистой оболочки желудка и собственно рака. Тем более острым становится вопрос строгого соблюдения стандартов назначения эрадикационной терапии инфекцииH. pylori как по составу схемы, так и по дозам и длительности использования, в том числе антибиотиков - амоксициллина и кларитромицина. Именно такая практика эрадикационной терапии позволит добиться излечения хронического гастрита, снижения частоты рецидивов язвенной болезни, осложнений язвенной болезни и, возможно, успешной профилактики рака желудка.