Metabolicheskiy sindrom i nizkomolekulyarnye gepariny

Full Text

Метаболический синдром (МС) в настоящее время является актуальной медико-социальной проблемой в мире. Это прежде всего обусловлено широким распространением данного симптомокомплекса в популяции. На I Международном конгрессе по предиабету и МС (Берлин, 2005 г.), оценивая результаты национальных исследований, австралийский ученый Поль Зиммет назвал МС пандемией XXI века. Предполагается, что 25–35% населения в России, западных странах страдают от метаболического синдрома. В возрасте старше 60 лет доля лиц с МС составляет приблизительно 43%. Следует также отметить, что МС является одним из ведущих факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений углеводного обмена, патологии репродуктивной системы. Это приводит к тяжелым сопутствующим заболеваниям, снижению трудоспособности и сокращению продолжительности жизни больных с МС. Неблагоприятное влияние метаболических нарушений на развитие сердечно-сосудистой патологии указывалось многими авторами и описывалось разными терминами: • синдром "благополучного состояния" (H.Mehnert, 1964); • полиметаболический синдром (G.Grepaldi,1965); • синдром Х (G.Reaven, 1989); • смертельный квартет (N.Kaplan, 1989); • гормонально-метаболический синдром (Bjorntorp, 1991); • синдром инсулинорезистентности (R.DeFronzo, 1991); • генерализованная сердечно-сосудистая метаболическая болезнь(L.Resnick, 1993); • смертельный секстет (G.Enzi, 1994); • метаболическая петля (Э.Г.Волкова, 1998); • метаболический синдром X (Ю.В.Зимин, 1998). Чаще других в научной литературе употребляются термины "метаболический синдром" и "синдром инсулинорезистентности". Еще в 1922 г. Г.Ф.Ланг обратил внимание на частое сочетание гипертонической болезни, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, ожирения, нарушения липидного и пуринового обменов. В 1948 г. Е.М.Тареев установил возможность развития артериальной гипертензии на фоне избыточной массы тела и гиперурикемии. В 1980 г. немецкие ученые M. Hanefeld и W. Leonhardt предложили термин "метаболический синдром". Приоритет в описании МС принадлежит G. Reaven, который в 1988 г. описал так называемый синдром Х, объединяющий по механизмам возникновения артериальную гипертензию, инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), дислипидемию и атеросклероз. Как полагают, именно инсулинорезистентность и компенсирующий ее гиперинсулинизм являются основным патогенетическим звеном развития МС. В 1998 г. рабочая группа ВОЗ составляющими компонентами МС признала следующий симптомокомплекс: висцеральное (абдоминальное) ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе или ИНСД, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушения гемостаза, гиперурикемия, микроальбуминурия. Но в настоящее время понятие МС расширяется. В него стали включать гиперандрогению у женщин, гиперлептинемию, лептинорезистентность, гипертрофию миокарда, повышение уровня свободных жирных кислот в крови, синдром апноэ во сне, активизацию симпатической нервной системы, наличие оксидативного стресса, провоспалительный статус, протромботический статус: повышение содержания фибриногена в крови, увеличение адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов, повышение активности ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1). В начале 80-х годов появились данные о метаболических нарушениях у женщин, страдающих синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Речь идет о развитии гипергликемии, дислипидемии, гипертензии и связанных с ними таких заболеваний, как ИНСД и сердечно-сосудистые заболевания. Причем эти заболевания у женщин с СПКЯ манифестируют в относительно молодом возрасте – 3–4-е десятилетие жизни. В частности, было показано, что СПКЯ часто сопутствует инсулинорезистентность и как следствие – компенсаторная гиперинсулинемия независимо от массы тела. Ранее существующие критерии постановки диагноза МС, предложенные ВОЗ, экспертами образовательной программы США по холестерину, Американской ассоциацией эндокринологов, несколько отличались друг от друга в перечне комплекса симптомов МС и показателях. В апреле 2005 г. Международная федерация по диабету определила единые критерии постановки диагноза МС. Согласно рекомендациям Международной федерации по диабету, обязательным критерием МС является центральный тип ожирении (окружность талии более 94 см у мужчин, более 80 см у женщин для европеоидной расы). Плюс минимум 2 из 4 критериев: • триглицериды ³150 мг/дл (³1,7 ммоль/л) или специфическое лечение дислипидемии; • липопротеиды высокой плотности (ЛПВП)<40 мг/дл (<1,03 ммоль/л) у мужчин, <50 мг/дл (<1,29 ммоль/л) у женщин или специфическое лечение; • артериальное давление (АД)>130/85 мм рт. ст. или антигипертензивная терапия; • глюкоза натощак 100 мг/дл и более (³5,6 ммоль/л) или ранее выявленный сахарный диабет типа 2. В настоящее время особое внимание уделяется изучению тромбофилических осложнений при МС. По данным проведенных эпидемиологических исследований, состояние гиперкоагуляции и нарушение фибринолитической активности очень часто сочетаются с гипертриглицеридемией. Важную роль в тромбогенезе у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) принадлежит именно высокому уровню фибриногена, VII фактора свертывания, ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1), которые являются независимыми факторами риска развития и прогрессирования ССЗ. Высокий уровень PAI-1, VII факторы ассоциируется с ожирением, нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), гиперлипедемией, гиперинсулинемией, что является признаками МС. Таким образом, нарушения в системе гемостаза и фибринолиза являются дополнительными предрасполагающими факторами, укладывающимися в понятие МС. При МС имеет место гиперкоагуляция (повышение концентрации фибриногена и активности VII фактора свертывания крови), снижение фибринолитической активности крови, что сопряжено с повышением тромбогенного потенциала. Определенное значение в увеличении концентрации фибриногена в крови при МС придается влиянию повышенного количества интерлейкина-6, выделяемого активированными моноцитами и гладкомышечными клетками. Способствующим тромбообразованию фактором является усиление реакции высвобождения из активированных тромбоцитов тромбоксана А2 и тромбоцитарного фактора роста, влияющих как на состояние сосудистой стенки, так и на гемокоагуляцию. Некоторые исследователи считают, что к компонентам МС относится предрасположенность к тромбозам и повышенный уровень PAI-1, поскольку гиперинсулинемия, способствуя отложению жира, обусловливает усиление синтеза в жировой ткани PAI-1, тем самым снижая фибринолиз и способствуя клеточной агрегации. В контексте повышенного тромбогенного риска PAI-1 обладает по меньшей мере двойным эффектом. С одной стороны, нарушается активация плазминогена и тем самым риск тромбоэмболических осложнений также повышается. С другой – PAI-1 ингибирует апоптоз, а как стало недавно известно, апоптозные клетки представляют фосфолипидные матрицы, необходимые для формирования протромбиназного комплекса и, следовательно, образования тромбина. Также в условиях МС повышен провоспалительный статус. Происходит гиперпродукция специфических и неспецифических медиаторов воспаления: комплемента, лейкотриенов, простагландинов, простациклина, цитокинов (ФНО-a, интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8), гистамина, клеточных адгезивных молекул (ICAM-1,VCAM-1), фактора активации тромбоцитов, токсических метаболитов кислорода и других свободных радикалов, кинин-калликреиновой системы, что дополнительно приводит к активации системы гемостаза. В данном случае можно говорить о том, что в условиях МС имеет место проявление синдрома системного воспалительного ответа. Таким образом, следует отметить, что данные большинства исследований свидетельствуют о наличии повышенной наклонности к тромбозам, т.е. тромбофилии. Исследование, проводимое нами в 2003–2005 гг. у 77 женщин с МС, впервые выявило характерные особенности тромбофилии у данной категории больных. Это наличие мультигенной тромбофилии в 100% случаев, особенностью которой явилось превалирование в общей структуре генетических форм тромбофилии полиморфизма "675 4G/5G" гена PAI-1 (94,8%). В 66,2% случаев выявлялась гомозиготная форма 4G/4G мутации гена PAI-1, что ассоциируется не только с высокой активностью PAI-1, но и говорит о снижении эндогенного фибринолиза у данной категории женщин. Также в большом проценте случаев нами были выявлены полиморфизм в гене тканевого активатора плазминогена (t-PA), полиморфизм "I/D" в гене ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), полиморфизм "455 G/A" в гене фибриногена, что говорит о наличии генетического гипофибринолиза у данной категории больных. Поскольку полиморфизм в гене фибриногена обусловливает фибринопатию, что связано с аномальной полимеризации мономеров фибрина, нарушением активации фибринолиза или резистентностью к фибринолизу. При полиморфизме в гене t-PA приводит к нарушению функции t-PA и предрасполагает к тромбофилии. Примечательно, что при высоком уровне АПФ отмечается также дополнительно гипофибринолитические и вазоконстрикторные эффекты. А именно, АПФ превращает ангиотензин I в ангиотензин II, который повышает продукцию PAI-1 эндотелиальными и гладкомышечными клетками, при этом данный эффект АПФ осуществляется не только через рецепторы АПФ 1-го типа: ангиотензин II превращается в ангиотензин IV, который действует на специфические рецепторы (АТ-IV-рецепторы), результатом чего и является повышение уровня PAI-1 и снижение уровня оксида азота (NO). АПФ снижает продукцию t-PA и NO посредством инактивации брадикинина, который является источником t-PA и NO. В половине наблюдений мы выявляли также мутацию гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), которая может приводить к гипергомоцистеинемии, оказывающей эндотелиотоксический эффект, а также способствует развитию атероза у женщин с МС. Если при этом еще имеет место и циркуляция антифосфолипидных антител (АФА), то это усугубляет ситуацию, поскольку АФА усиливают протромботические механизмы и потому десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования. Циркуляция АФА была диагностирована у 14 (18,2%) пациенток с МС. Согласно последним данным, СПКЯ является компонентом МС. При обследовании женщин с СПКЯ и МС (n=50) нами было обнаружено, что у 14% в анамнезе неудачные попытки ЭКО, у 52% – первичное бесплодие, у 48% – вторичное бесплодие. При анализе спектра тромбофилии у женщин с СПКЯ и МС было выявлено, что наиболее распространенной формой мультигенной тромбофилии является полиморфизм гена PAI-1(92%). При этом в большинстве случаев имеет место гомозиготная форма полиморфизма "675 4G/4G" в гене PAI-1 (50%). Также у большинства пациенток с СПКЯ выявлялся полиморфизм гена тканевого активатора плазминогена, гена фибриногена, что свидетельствует о преобладании генетически детерминированного гипофибринолиза. Также с высокой частотой выявлялись полиморфизм тромбоцитарных гликопротеинов GP Iа "807 С/Т" (74%), что еще более повышает тромбогенный потенциал, а также мутация гена MTHFR C677T (60%), которая может приводить к гипергомоцистеинемии, оказывающей эндотелиотоксический, протромбогенный и атерогенный эффект у женщин с СПКЯ и МС. У 40% женщин с СПКЯ выявлялась циркуляция АФА. Высокая частота тромбофилии, выявленные особенности (мультигенный характер, наличие генетического гипофибринолиза) у обследуемых женщин позволила нам рассматривать тромбофилию в качестве важнейшего этиопатогенетического фактора развития осложнений гестационного процесса – синдром потери плода (СПП), гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), фетоплацентарная недостаточность (ФПН), а также тромботических и тромбоэмболических осложнений, в том числе при проведении любого вида оперативного вмешательства у больных с МС. Проведенное нами исследование позволило высказать нашу точку зрения на патогенез основных форм акушерской патологии у женщин с МС. Наличие основных проявлений МС (инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение), а также оксидативного стресса и провоспалительного статуса приводит к развитию эндотелиопатии у лиц с МС, усугубляет эндотелиопатию, протромботический статус (повышенный уровень PAI-1, наличие генетической и/или приобретенной – АФС, форм тромбофилии). Помимо этого, протромботический статус является независимым фактором тромбоза у данной категории больных. Эндотелиопатия, микротромбозы и состояние гипофибринолиза приводят к нарушению процессов имплантации, инвазии трофобласта и плацентации, в дальнейшем это может привести к развитию гестоза, ФПН, синдрома задержки развития плода, СПП, ПОНРП в течение беременности. Помимо этого, микротромбозы сосудов печени, головного мозга, почек могут приводить к развитию тяжелых форм гестоза (HELLP-синдром, преэклампсия, эклампсия). Также эти пациенты входят в группу высокого риска по развитию тромбозов и тромбоэмболий в течение беременности, родов и послеродового периода (см. рисунок). Это диктует необходимость назначения дифференцированной противотромботической терапии в период подготовки к планируемой беременности и в процессе ведения беременности пациенток с МС, что позволит не только пролонгировать беременность, но и предотвратить развитие не только акушерских осложнений (гестоз, синдром задержки внутриутробного роста плода, антенатальная гибель плода, ПОНРП), но и макротромбозов. В связи с ключевой ролью тромбофилии в патогенезе основных форм осложнений гестационного процесса у женщин с МС профилактика этих осложнения подразумевает применение препаратов, нормализующих функции свертывающей системы. Препаратами выбора на сегодняшний день в мире являются препараты из группы низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Оценку их антикоагулянтного эффекта можно проводить по определению анти-Ха-активности (эффект предотвращения образования Ха-фактора). С ним соприкасается и другой чрезвычайно важный эффект ингибиции внешнего пути свертывания, опосредованный высвобождением TFPI. Низкие дозы НМГ (эквивалентные 0,1–0,2 МЕ/мл анти-фактор Ха-активности) обладают достаточным антикоагулянтным эффектом для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий в общей хирургии, акушерстве, травматологии и характеризуются отсутствием послеоперационных и послеродовых кровотечений. Кроме того, одним из определяющих факторов применения гепаринов в акушерстве является отсутствие тератогенного и эмбриотоксического эффектов, поскольку они не проникают через плаценту. Механизм влияния НМГ на систему гемостаза аналогичен таковому нефракционированного гепарина. Гепарин в 1000 раз увеличивает активность антитромбина III, что приводит к эффективному ингибированию тромбина, фактора X и IX. В достаточно высоких концентрациях гепарин способен оказывать дополнительное ингибирующее влияние на тромбин через гепарин-кофактор II. Эффективность применения гепарина у пациентов с АФС обусловлена не только его воздействием на систему гемостаза, но и способностью адсорбировать антифосфолипидные антитела, предотвращать их связывание с клетками-мишенями и ингибировать активность комплемента. Противотромботическую активность НМГ длительно связывали исключительно с преобладанием анти-Xa-активностью над антитромбиновой активностью. Позднее выяснилось, что только 30% противотромботической активности НМГ осуществляется через АТ III и на 70% – через эффекты, связанные с эндотелием, в частности с высвобождением естественного ингибитора внешнего пути свертывания TFPI. Активация тканевого фактора является ключевым этапом развития коагуляции и воспаления и является важной частью патогенеза гнойно-септических заболеваний, при катастрофическом АФС, ДВС-синдроме, гестозах, что объясняет эффективность применения НМГ при этих состояниях. В последнее время пристальное внимание уделяется изучению влияния НМГ на процессы воспаления и возможность его использования для лечения различных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, бронхиальную астму, аутоиммунные и ССЗ. Так, НМГ обладают способностью ингибировать лейкоцитарно-эндотелиальные взаимодействия, являющиеся ключевым звеном процессов воспаления. НМГ обладает также антицитокиновым свойством, вследствие подавления продукции важнейшего провоспалительного цитокина TNF-a. НМГ обладают рядом преимуществ перед нефракционированным гепарином: • хорошая биодоступность и быстрое всасывание при подкожном введении; • более предсказуемое антикоагулянтное действие; • отсутствие необходимости в регулярном лабораторном контроле в период лечения; • длительность действия и возможность подкожного введения 1–2 раза в сутки; • минимальный риск развития гепарининдуцированной тромбоцитопении, так как НМГ практически не взаимодействует с тромбоцитами и фактором 4 тромбоцитов. Каждый из НМГ имеет свои биологические, фармакокинетические и терапевтические особенности – эти препараты не взаимозаменяемы. Далтепарин имеет молекулярную массу 4–6 тыс. Дальтон. Активным веществом является далтепарин натрия, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации гепарина азотистой кислотой. Основным свойством далтепарина является выраженное влияние на Ха-фактор при слабом влиянии на тромбин. Антитромботическая активность сохраняется в течение 24 ч после однократного подкожного веления. Далтепарин выпускается в одноразовых шприцах по 2500 МЕ, 5000 МЕ и ампулах 10 000 МЕ, препарат назначают в дозе из расчета 100–200 анти-Ха/кг 1–2 раза в сутки подкожно. С профилактической целью – в дозе 2500–5000 МЕ 1 раз в сутки. Риск развития геморрагических осложнений при использовании далтепарина значительно ниже, чем при использовании нефракционированного гепарина с целью профилактики тромбозов и тромбоэмболий. При лечении острых тромбозов и тромбоэмболий терапевтические дозы далтепарина подбираются в зависимости от массы тела: при этом по меньшей мере они так же эффективны, как и внутривенно вводимый гепарин в постоянном режиме, и в то же время риск развития геморрагий практически отсутствует. Эноксапарин натрия является НМГ с высокой активностью в отношении Ха-фактора свертываемости (тромбокиназы) и низкой активностью в отношении фактора IIа (тромбина). В 1 мг эноксапарина натрия содержится 100 анти-Ха-единиц (по международному стандарту НМГ). Профилактическая доза эноксапарина натрия составляет 40 мг в сутки подкожно, а максимальная доза – 80–100 мг/сут. Надропарин кальций выпускается в одноразовых шприцах по 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха), 0,4 мл (3800 МЕ анти-Ха), 0,6 мл (5700 МЕ анти-Ха), 0,8 мл (7600 МЕ анти-Ха), 1 мл (9500 МЕ анти-Ха), 0,6 мл форте (11 400 МЕ анти-Ха). Надропарин кальций представляет собой НМГ, который характеризуется более высокой анти-Xа-факторной активностью по сравнению с анти-IIa-факторной или антитромботической активностью. Отношение между этими видами активности для надропарина кальция находится в пределах 2,5–4. В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При курсовом лечении в период максимальной активности возможно увеличение АЧТВ до значения, в 1,4 раза превышающего стандартное. Поскольку нет необходимости в постоянном лабораторном мониторинге, НМГ могут применяться амбулаторно, чаще всего инъекциям обучаются сами пациенты, когда необходима длительная терапия. Так, благодаря удобству применения препаратов НМГ (во-первых, инъекция делается подкожно, во-вторых – 1 раз в сутки, в-третьих – препарат расфасован в готовые шприцы) беременные с тромбофилией самостоятельно проводят инъекции НМГ в течение всей беременности. Проведенные нами исследования свидетельствуют, что на сегодняшний день НМГ являются препаратами выбора у беременных с тромбофилией и МС и позволяют предупредить развитие не только тромбоэмболических осложнений, но и основных акушерских, к каковым относится невынашивание беременности, гестозы, ПОНРП, внутриутробная задержка развития плода, антенатальная гибель плода (АГП), ФПН. Начиная с фертильного цикла, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты в дозе 75–81 мг. Поскольку при МС имеет место провоспалительный статус, оксидативный стресс, эндотелиальная дисфункция, то это в свою очередь является дополнительным фактором активации системы гемостаза на фоне уже имеющейся тромбофилии. Поэтому необходимыми компонентами противотромботической терапии также являются антиоксиданты (витамины Е, С), полиненасыщенные жирные кислоты, поливитамины, фолиевая кислота не менее 4 мг в сутки и витамины группы В – у пациенток с мутацией гена MTHFR C677T. В случае выявления у женщин с МС дефицита прогестерона, а также неполноценности лютеиновой фазы по тестам функциональной диагностики мы рекомендуем назначать утрожестан у женщин с МС. Утрожестан – препарат полностью идентичный натуральному прогестерону. Микронизированная форма обеспечивает максимальную биодоступность, как при пероральном, так и интравагинальном применении. При беременности наиболее широко применяется вагинальная форма (по 1 капсуле 2–3 раза в день) вследствие достаточно высокой абсорбции, первичного прохождения через эндометрий, высокой эффективности и удобства применения. Как и натуральный прогестерон, утрожестан обладает способностью контролировать уровень андрогенов, что имеет принципиальное значение в половой дифференциации плода. Препарат не оказывает влияния на половую дифференцировку головного мозга плода. Утрожестан не обладает антигонадотропной активностью, не влияет на липидный профиль, артериальное давление, метаболизм углеводов, не оказывает отрицательного влияния на систему гемостаза. Благодаря выраженному антиальдестероновому эффекту не вызывает задержку жидкости в организме, не вызывает увеличение массы тела. Основные метаболиты утрожестана неотличимы от метаболитов эндогенного прогестерона. Все эти свойства важны в случае применения его у женщин с ожирением и МС. Утрожестан применяют в дозе 2–3 капсулы с 17-го по 26-й день цикла зачатия, при наступившей беременности – до 12–20-й недели беременности в зависимости от показателей гормонов и клинической картины. При наличии диагностированной гиперандрогении – до 24-й недели. Пациенткам с гиперандрогенией рекомендуется обязательное назначение утрожестана с момента установления беременности или в циклах зачатия с целью купирования относительной гиперэстрогенемии, обусловленной периферической конверсией андрогенов в эстрогены. Взаимосвязь МС, тромбофилии и акушерской патологии Особо следует отметить, что при подготовке к планируемой беременности противотромботическая профилактика должна назначаться с фертильного цикла, учитывая зависимость успешного течения беременности от процессов имплантации, инвазии трофобласта и плацентации. Согласно нашим данным, лучшие исходы беременности имеют место у пациенток с МС, которые получали терапию с ранних сроков беременности и в фертильном цикле. Исследование 77 пациенток с МС в возрасте от 25 до 42 лет, проводимое нами в 2003–2005 гг., показало, что для акушерско-гинекологического анамнеза характерно осложненное течение беременности, а именно: СПП, гестоз, ФПН, антенатальная гибель плода (АГП). Среди них были выделены 2 группы: Группа 1 – 32 пациентки, которых мы готовили к беременности и вели весь гестационный процесс с учетом обнаруженных нарушений, начиная c фертильного цикла и ранних сроков беременности. Группа 2 – 45 беременных женщин, обследованные и получавшие терапию со II или III триместра беременности. Лучшие исходы беременности были у пациенток группы 1. Раннее применение НМГ и витаминов наряду с антиоксидантами препятствовало усугублению гестоза и позволяло пролонгировать беременность и улучшить перинатальные показатели. Проанализировав частоту возникновения гестоза в настоящую беременность среди беременных группы 1 и 2, мы выявили, что частота возникновения гестоза у женщин в группе 2 статистически достоверно выше, чем у беременных группы 1. Следует отметить, что гестоз у женщин в группе 1 развивался на более поздних сроках беременности по сравнению с беременными группы 2. У 15 (46,9%) женщин группы 1 развился гестоз легкой степени, у 4 (12,5%) – средней степени тяжести. Тяжелых форм гестоза у женщин группы 1 не было. В то же время в группе 2 позднее начало терапии с использованием антикоагулянтов в условиях состоявшегося тяжелого гестоза и ФПН было малоэффективно. Позднее начало патогенетически обоснованной терапии на фоне начавшегося гестоза у 11 (24,4%) пациенток группы 2 привело к развитию гестоза легкой степени, у 24 (53,3%) – средней степени тяжести, у 10 (22,2%) – тяжелых форм гестоза. Патогенетически обоснованная профилактика с использованием НМГ, витаминов и антиоксидантов позволила пролонгировать беременность у всех женщин группы 1. Репродуктивных потерь не было. Все беременности завершились рождением живых детей. У 5 пациенток группы 2 в тех случаях, когда терапия была начата поздно, избежать потерь плода не удалось. Следует особо подчеркнуть, что в абсолютном большинстве случаев беременные с МС были родоразрешены путем операции кесарево сечение. Патогенетически обоснованная профилактика с использованием НМГ, витаминов и антиоксидантов у пациенток с МС и мультигенной тромбофилией с ранних сроков беременности позволила улучшить течение гестационного процесса и перинатальные исходы у беременных с МС, имеющих в анамнезе СПП, гестоз, АГП, ФПН в предшествующие беременности. Чем раньше начата противотромботическая терапия, тем лучше исходы беременности. Что касается дозы НМГ, в зависимости от выраженности тромбофилии она не всегда одинакова и зависит от уровня маркеров тромбофилии ТАТ, Д-димер. Оценка эффективности длительного применения НМГ должна проводиться с учетом как клинических, так и лабораторных критериев. Об эффективной профилактике свидетельствовали как пролонгирование беременности до сроков доношенной беременности, так и отсутствие задержки внутриутробного развития плода, по данным УЗИ, отсутствие внутриутробного страдания плода, по данным допплерометрии и кардиотокографии. В процессе ведения беременности мы считаем необходимым исследование молекулярных маркеров тромбофилии, таких как комплексы ТАТ, Д-димер, так как они позволяют: • установить наличие тромбофилии; • обосновать противотромботическую профилактику; • осуществлять контроль эффективности противотромботической профилактики; • осуществлять коррекцию дозы препарата. К важнейшим лабораторным критериям эффективности проводимой профилактики относятся снижение вплоть до полной нормализации молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ, Д–димер) и нормализация агрегационной активности тромбоцитов. Противотромботическая терапия показана также при подготовке к любому виду оперативного вмешательства и в послеоперационном периоде для профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений у женщин с МС. Назначение противотромботической профилактики у женщин с МС, СПКЯ снижает уровень маркеров реальной тромбофилии, а также риск тромбозов как на уровне макро-, так и микроциркуляции. Следует также отметить, что выявленные особенности тромбофилии у женщин с МС и СПКЯ могут объяснять СПП и повторные неудачи ЭКО в анамнезе. В процессе ведения женщин с СПКЯ, МС и бесплодием необходимо обследование на наличие скрытой тромбофилии (приобретенная и генетические формы), поскольку "бесплодие" может иметь тромбофилическую составляющую, т.е. быть обусловлено ранними преэмбрионическими потерями вследствие дефектов имплантации оплодотворенной яйцеклетки, инвазии трофобласта, что относится к нетромботическим эффектам тромбофилии. Учитывая "тромбофилическую составляющую" бесплодия у женщин с СПКЯ и МС, назначение дифференцированной антитромботической терапии (НМГ), фолиевой кислоты, антиоксидантов, является, на наш взгляд, патогенетически обоснованным в период подготовки к планируемой беременности. Следует отметить, что этот вопрос требует дальнейшего более глубокого изучения. Изучение вопроса МС у женщин ставит новые проблемы в этой области. Известно, что у женщин с ожирением достаточно высок процент рака эндометрия, молочных желез, почек, толстой кишки, желчного пузыря. Относительно функционирования системы гемостаза у онкологических больных следует отметить, что в большинстве случаев имеет место активация ее, сопровождающаяся в том числе активацией фибринолиза с повышением уровня тканевого активатора плазминогена (t-РА) и активатора плазминогена урокиназного типа (u-РА) и снижением PAI-1, что, возможно, является компенсаторной реакцией. В то же время повышение уровня PAI-1 в плазме и в опухолевой ткани – плохой прогностический признак при карциноме молочной железы. В контексте повышенного тромбогенного риска PAI-1 обладает по меньшей мере двойным эффектом. С одной стороны, нарушается активация плазминогена и тем самым риск тромбоэмболических осложнений также повышается. С другой стороны, PAI-1ингибирует апоптоз, а как стало недавно известно, апоптозные клетки представляют фосфолипидные матрицы, необходимые для формирования протромбиназного комплекса и, следовательно, образования тромбина. Таким образом, повышение концентрации PAI-1 косвенно должно снижать тромбогенный эффект опухолевых клеток. Повышение PAI-1 у онкологических больных является своеобразным маркером подавления апоптоза и, следовательно, дальнейшего роста и распространения опухолевых клеток, а с другой стороны – повышение тромбоопасности (так как помимо подавления фибринолиза присутствует активация коагуляционного каскада и тромбоцитарной активности). Излишне говорить, что у пациентов с генетическим полиморфизмом PAI-1 "675 4G/4G" риск как более быстрого роста злокачественных новообразований, так и тромбоэмболических осложнений также выше. Тромбоэмболизм является основной причиной преждевременной смерти онкологических больных. Тому способствует множество тромбогенных факторов, среди которых повышение экспрессии тканевого фактора и опухолевого прокоагулянта (цистеиновая протеаза, прямо активирующая фактор Х) опухолевыми клетками. Поэтому для предотвращения тромбозов необходим адекватный фибринолитический ответ. Таким образом, определение уровня ингибиторов фибринолиза (в частности PAI-1) должно иметь важное значение для прогнозирования повышения тромботического риска у онкологических больных. Таким образом, наличие онкологического заболевания у лиц с МС и генетической или приобретенной формами тромбофилии в несколько раз повышает риск тромботических и тромбоэмболических осложнений. Этим лицам показана противотромботическая профилактика. У онкологических больных эффективна длительная (не менее 1–3 мес) профилактика тромбозов глубоких вен, тромбоэмболий НМГ, поскольку тромбофилическое состояние после хирургического вмешательства у них сохраняется дольше, что связано не только с выбросом большого количества тромбопластических субстанций в кровь во время операции, но и с характером основного заболевания. Необходимо учитывать, что больные с МС при наличии скрытой тромбофилии входят в группу высокого риска по развитию ССЗ, тромботических и тромбоэмболических осложнений, в том числе в пред- и послеоперационном периоде. В связи с выявленными особенностями тромбофилии (мультигенный характер, генетически детерминированный гипофибринолиз) у женщин с МС исключительное значение приобретает противотромботическая профилактика и терапия. Применение НМГ является патогенетически оправданным для профилактики и лечения целого ряда патологических процессов, включая тромбофилии, тромбоэмболические осложнения, осложнения гестационного процесса. Возможность столь широкого применения НМГ связана с их влиянием на систему свертывания крови, а также противовоспалительными, антицитокиновыми свойствами, а также со способностью подавлять активность системы комплемента. Учитывая сказанное, мы считаем необходимым проведение скрининга на наличие скрытой тромбофилии (приобретенная и генетические формы), маркеры тромбофилии, поскольку это позволит оптимизировать принципы ведения женщин с МС в акушерско-гинекологической практике.

About the authors

A. D Makatsariya

E. B Perederyaeva

T. B Pshenichnikova

References

Supplementary files