Issledovanie ASCOT kak argument v bor'be "novogo" so "starym" i shag k pereotsenke "sistemy tsennostey"

Abstract

Исследование ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) триумфально финишировало в 2005 г., доказав, что комбинация "новых" антигипертензивных средств - антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) лучше, чем комбинация "старых" - b-адреноблокаторов и диуретиков.

Full Text

Исследование ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) триумфально финишировало в 2005 г., доказав, что комбинация "новых" антигипертензивных средств - антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) лучше, чем комбинация "старых" - b-адреноблокаторов и диуретиков. На первый взгляд в данном исследовании был доказан, казалось бы, заранее очевидный факт, и после первой же презентации итогов исследования прозвучали комментарии, что его результаты не более чем иллюстрация поговорки "лучше быть богатым и здоровым, чем бедным и больным". Тем не менее далеко не все так просто. Исследование стартовало в феврале 1998 г. Однако замысел сформировался за 9 лет до его начала - в феврале - апреле 1989 г. Инициаторами и участниками первых совещаний были ведущие европейские специалисты по проблеме артериальной гипертензии (АГ) - P.Sever, G.MacGregor, R.Collins, S.MacMahon, T.Amery и T.Lever. Необходимость организации данного исследования в тот период подтверждается тем, что практически одновременно в США в Национальном институте сердца, легких и крови обсуждался аналогичный проект. В конечном итоге, как известно, в США исследование со схожей целью и подобным дизайном - ALLHAT - было организовано и начато все-таки раньше, причем на целых четыре года. В то время постановка вопроса о сравнении "новых" антигипертензивных средств со "старыми" выглядела, бесспорно, правомочной. Так, к концу 80-х годов прошлого века метаанализы целого ряда плацебо-контролируемых исследований по изучению эффективности b-адреноблокаторов (БАБ), диуретиков, метилдопы, гидралазина и резерпина в лечении АГ показывали достоверное снижение числа инсультов и менее значимое, но тоже достоверное снижение количества осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) [1, 2]. Возникал вполне естественный вопрос: а надо ли в таком случае для лечения АГ использовать более дорогие новые средства - блокаторы кальциевых каналов (БКК) и ИАПФ? Тем более, что известный метаанализ C.Furberg и соавт., проведенный в середине 90-х годов XX века, показал более высокую вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений при лечении "новыми" дигидропиридиновыми БКК в сравнении со "старыми" тиазидными диуретиками. Однако, казалось бы, зачем затевать такое исследование в конце 90-х годов? Оказывается, необходимость все еще оставалась и была вполне определенной. Во-первых, в 2000 г. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Cоllabaration (BPLTTC) опубликовало итоги метаанализа основных исследований предшествующих лет, в которые было включено около 75 тыс. больных АГ [3]. Согласно результатам данного метаанализа получилось, что БКК достоверно уступали диуретикам и БАБ в плане предупреждения осложнений ИБС, недостоверно - сердечной недостаточности и выглядели значимо лучше только в плане профилактики инсультов. Ингибиторы АПФ не уступили ни одну позицию БАБ и диуретикам, но и нигде не выглядели достоверно лучше. Во-вторых, мета-анализ BPLTTC 2003 г., суммировавший итоги исследований 2000-2003 гг., показал, что по влиянию на общее число сердечно-сосудистых осложнений ИАПФ, БКК, диуретики и БАБ имеют достоверно не различающиеся эффекты [4]. При этом ИАПФ и диуретики имеют преимущество перед БКК в плане профилактики сердечной недостаточности, хотя последние, возможно, лучше предупреждают развитие инсультов. И наконец, в-третьих, нельзя не учитывать итоги исследования ALLHAT [5]. Того самого исследования, которое было специально организовано для определения истины в споре между "старыми" и "новыми" антигипертензивными средствами и которое опередило на старте исследование ASCOT. Как известно, исследование ALLHAT показало, что ИАПФ лизиноприл, БКК амлодипин и диуретик хлорталидон не имели достоверных различий в плане снижения частоты смертельных исходов от ИБС и развития нефатальных инфарктов миокарда (первичная конечная точка). В процессе исследования также выяснилось, что ни амлодипин, ни лизиноприл не имели преимущества перед хлорталидоном в профилактике основных коронарных событий или увеличения продолжительности жизни. При этом хотя хлорталидон не отличался от амлодипина в предупреждении всех сердечно-сосудистых событий, он был эффективнее в профилактике сердечной недостаточности как случаев с госпитализацией, так и случаев с фатальным исходом. Кроме того, хлорталидон имел преимущество перед лизиноприлом в предупреждении инсультов и развития сердечной недостаточности. Однако в некоторых публикациях победа диуретиков в исследовании ALLHAT по вторичным точкам объяснялась тем, что около трети включенных в исследование принадлежали к негроидной расе, представители которой плохо отвечают на назначение ИАПФ, а также недостатками в организации исследования [6, 7]. Но вопрос остался как минимум не решенным. Кроме того, существенно настораживало то, что "победитель" хлорталидон увеличивал риск развития новых случаев диабета. Теперь понятно, что следующее слово было за исследованием ASCOT. Как уже говорилось, концепция исследований ASCOT и ALLHAT в принципе совпадает. В исследовании ASCOT также было предусмотрено две программы: ASCOT-BPLA (blood pressure lowering arm) и ASCOT-LLA (lipid lowering arm). В период с февраля 1998 г. по май 2000 г. было рандомизировано 19 342 больных АГ. Из них абсолютное большинство (19 257 человек) были включены в программу ASCOT-BPLA. В свою очередь одна половина (9639 человек) в дальнейшем получали комбинацию амлодипина с периндоприлом, а вторая половина (9618 человек) - комбинацию атенолола с диуретиком бендрофлуметиазидом. Из общего числа больных 10 305 пациентов, имеющих уровень общего холестерина (ХС) 6,5 ммоль/л или менее, одновременно находились в программе ASCOT-LLA, где получали терапию или аторвастатином, или плацебо [2]. Помимо согласия участвовать в исследовании было три критерия включения в программу ASCOT-BPLA: • артериальная гипертония исходно с артериальным давлением (АД)>160/100 мм рт. ст. без лечения или >140/90 мм рт. ст. на фоне лечения одним или большим количеством препаратов; • возраст более 40 и менее 80 лет; • наличие как минимум трех факторов риска развития сердечно-сосудистых событий. К этим факторам риска относились: • гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) по критериям Американского общества эхокардиографии, Корнельского произведения или индекса Соколова-Лайона; • наличие патологических отклонений на ЭКГ (патологический зубец Q, блокада левой ножки пучка Гиса, изменения сегмента ST или зубца Т ишемического генеза); • сахарный диабет (СД) типа 2 (не требующий инсулинотерапии); • поражение периферических артерий; • наличие цереброваскулярных событий в анамнезе (включая транзиторные ишемические атаки - ТИА) не менее чем 3 мес тому назад; • мужской пол; • возраст более 55 лет; • микроальбуминурия или протеинурия; • регулярное курение; • отношение концентрации общего ХС к ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови ³6; • раннее (до 55 лет у мужчин и до 60 лет у женщин) развитие ИБС у родственников первой линии. Главной задачей программы ASCOT-BPLA (первичная конечная точка), так же как и в исследовании ALLHAT, было сравнение частоты развития нефатальных инфарктов миокарда (с клиническими проявлениями и без них) и всех случаев смерти от ИБС на фоне стандартного ("старого") режима антигипертензивной терапии (БАБ±диуретик) и современного режима лечения (БКК±ИАПФ). Во второстепенные задачи программы ASCOT-BPLA (вторичные конечные точки) входило сравнение влияния двух антигипертензивных режимов на частоту развития: • нефатального инфаркта миокарда (только с клиническими проявлениям) и всех случаев смерти от ИБС; • всех случаев летальных исходов; • всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам; • фатальных и нефатальных инсультов; • фатальных и нефатальных случаев сердечной недостаточности; • нефатальных инфарктов миокарда, фатальных исходов ИБС, фатальной и нефатальной сердечной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии ("общая коронарная точка"); • всех сердечно-сосудистых событий, процедур реваскуляризации и сосудистых тромбозов сетчатки. Общая характеристика больных, включенных в программу ASCOT-BPLA, представлена в табл. 1. Высокий средний возраст и наличие большинства мужчин в данном исследовании обусловлено тем, что возраст более 55 лет и мужской пол расценивались как самостоятельные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. По этой же причине в данном исследовании была более высокая, чем в целом среди гипертоников, частота встречаемости СД типа 2 и заболеваний периферических артерий. Обращает на себя внимание весьма редкое выявление ГЛЖ у отобранного для исследования контингента, тем более что большинство из них имели возраст старше 60 лет. Возможно, этот факт обусловлен строгостью используемых критериев (помимо эхокардиографических применялись весьма жесткие критерии Корнельского произведения и индекса Соколова-Лайона). Абсолютное преобладание представителей белой расы заранее ставило ингибитор АПФ в равное положение с другими антигипертензивными средствами. Из табл. 1 также следует, что большинство рандомизированных больных имели нормосистолию, избыточную массу тела, нарушения липидного и углеводного обмена (при этом, как представлено в табл. 1, общее число больных СД типа 2 составило чуть меньше 27%) и сохранную функцию почек. Такие факторы риска, как курение и потребление алкоголя, обнаруживались с обычной для популяции в целом частотой. До включения в исследование 19,1% больных не применяли никакой гипотензивной терапии, по одному антигипертензивному средству использовали 44,4% и более двух лекарств - 36,5%. В момент рандомизации пациенты в зависимости от того, в какую группу они были включены, начинали получать либо 5 мг амлодипина, либо 50 мг атенолола. В последующем при недостижении целевого уровня АД (<140 мм рт. ст. САД и <90 мм рт. ст. ДАД для больных без СД и <130 мм рт. ст. САД и <80 мм рт. ст. ДАД для больных с СД) необходимая корректировка терапии осуществлялась через 1,5, 3, 6 и 12 мес. Алгоритм корректировки терапии представлен в табл. 2. К концу исследования выяснилось, что в 77,8% больные получали комбинированную антигипертензивную терапию. При этом в группе "БКК" в 68,4% человеколет использовалась комбинация амлодипина с периндоприлом, а в группе "БАБ/тиазид" - в 55,7% человеколет комбинация атенолола с бендрофлуметиазидом. В октябре 2004 г. Наблюдательный комитет по безопасности рекомендовал досрочно прекратить часть исследования ASCOT по изучению эффективности гипотензивной терапии (ASCOT-BPLA), поскольку продолжение лечения атенололом и тиазидом очевидно увеличивало вероятность развития неблагоприятных исходов по сравнению с лечением амлодипином и периндоприлом. Координационный комитет принял эти рекомендации, и закрытие исследования началось в декабре 2004 г., при этом средний период наблюдения составил 5,4 года. Как показано на рис.1, в обеих группах больных произошло существенное снижение как САД, так и ДАД. Среднее значение АД в группе "БКК/ИАПФ" составило 136,1/77,4 мм рт. ст. а в группе "БАБ/тиазид" - 137,7/79,2 мм рт. ст. В среднем в процессе исследования разница в уровне АД между группами составила 2,7/1,9 мм рт. ст. в пользу группы больных "БКК/ИАПФ". При этом, как показано на рис. 2, частота развития нефатальных инфарктов миокарда (с клиническими проявлениями и без них) и всех случаев смерти от ИБС (первичная конечная точка) была на 10% ниже именно в этой группе, однако она не была достоверной (p=0,105). В то же время было обнаружено значительное достоверное различие по шести из семи показателей вторичных конечных точек в пользу группы "новых" препаратов. Так, частота случаев смерти от всех причин была ниже на 11%, нефатального инфаркта миокарда (только с клиническими проявлениям) и всех случаев смерти от ИБС - на 13%, всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам - на 24%, фатальных и нефатальных инсультов - на 23%, нефатальных инфарктов миокарда, фатальных исходов ИБС, фатальной и нефатальной сердечной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии ("общая коронарная точка") - на 13%, всех сердечно-сосудистых событий и процедур реваскуляризации - на 16%. На рис. 3 видно, что расхождение кривых частоты случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам началось через два года после начала исследования и приобрело резко выраженный характер через четыре года. Кроме того, чрезвычайно важным оказалось то, что безопасность терапии АГ при использовании комбинации "новых" антигипертезивных средств была достоверно выше - вероятность развития новых случаев СД оказалась ниже на 30% в группе больных, получавших амлодипин и периндоприл (рис. 4). Большая "метаболическая безопасность" комбинированной терапии с использованием "новых" антигипертензивных средств подтверждается также тем, что на фоне терапии атенололом и бендрофлуметиазидом уровень ХС ЛПВП и калия был достоверно ниже, а масса тела, концентрация ТГ, глюкозы и креатинина достоверно выше, чем при лечении АГ с помощью амлодипина и периндоприла. Все упомянутые различия оказались характерными не только для контингентов больных в целом, но и для отдельных их групп - больных страдающих и не страдающих СД, курильщиков и некурящих, больных с избыточной массой тела и с нормальной, пациентов старше и моложе 60 лет, мужчин и женщин, имеющих и не имеющих ГЛЖ, больных с наличием сосудистых осложнений в анамнезе и без них, пациентов с сохраненной и нарушенной функцией почек, лиц, имеющих и не имеющих проявления метаболического синдрома, т.е. полученный в ходе исследования эффект имеет системный характер и должен, по всей видимости, иметь универсальный механизм объяснения. Как показывает опыт целого ряда исследований, в первую очередь подобное объяснение следует искать среди возможных различий в гемодинамических эффектах применяемых способов терапии АГ. Однако, как оказалось, достигнутое различие в 2,7/1,9 мм рт. ст. в пользу группы больных "БКК/ИАПФ" может объяснить примерно только 4-8% снижения коронарного риска и 8-14% снижения риска инсультов [2]. В данном же исследовании уменьшение коронарного риска произошло на 13%, а фатальных и нефатальных инсультов на 23%. В связи с этим вполне логично предположить, что больший, чем можно было бы ожидать от разницы в степени снижения АД, клинический эффект обусловлен менее благоприятным влиянием комбинации b-адреноблокатора и тиазидного диуретика на углеводный и жировой обмен. С целью проверки правильности этих предположений была произведена процедура регрессионного анализа по модели Кокса. Данный анализ подтвердил, что на разницу в развитии коронарных осложнений действительно повлияла меньшая концентрация ХС ЛПВП (30% вклад) в группе больных, получавших "БАБ/тиазид", тогда как для объяснения разницы в частоте развития инсультов большое значение (тоже примерно 30% вклад) имели все же различия в достигнутом уровне АД. И все-таки, по данным мультивариантного анализа с учетом вклада всех переменных (уровня АД, ЧСС, массы тела, биохимических параметров), различия по коронарным эпизодам могут быть объяснены только на 50%, а по инсультам только на 40% [2]. Данные обстоятельства заставляют искать дополнительные объяснения полученных результатов. Надо сказать, что подобная ситуация в практике рандомизированных исследований встречается не впервые. Наиболее известным и подходящим для данного случая примером является исследование LIFE, в котором при равной степени снижения уровня АД на фоне применения блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана ("новый" препарат) и b-адреноблокатора атенолола ("старый" препарат) было получено достоверно меньшее (-13%, p=0,021) количество сосудистых осложнений по комбинированному показателю "инсульты + инфаркт миокарда + сердечно-сосудистая смерть" в группе больных, получавших лозартан [8]. Предпринятые попытки объяснения различий в клинических эффектах лозартана и атенолола, аналогичные вышепредставленным, также не смогли дать исчерпывающее объяснение. Поначалу выявленное преимущество лозартана ассоциировали с достоверно большим снижением массы миокарда левого желудочка, в свою очередь объясняя его торможением неблагоприятных эффектов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) под действием блокатора рецепторов ангиотензина II. Однако хорошо известно, что ГЛЖ есть функция двух переменных - не только активации РААС, но и гемодинамической нагрузки. При этом возможность существенного снижения массы миокарда левого желудочка под действием только диуретиков подтверждает высокую значимость именно гемодинамической компоненты. Так, в 1998 г. был опубликован метаанализ 102 двойных слепых рандомизированных исследований, включавших 1715 больных, по изучению влияния антигипертензивной терапии на выраженность ГЛЖ [9]. Было показано, что диуретики уменьшают степень ГЛЖ на 8%, b-адреноблокаторы - на 5%, антагонисты кальция - на 11% и ингибиторы АПФ - на 12%. В значительной мере секреты успеха "нового" препарата были раскрыты с помощью проведенного в рамках LIFE субисследования [10]. Сущность этого субисследования состояла в изучении с помощью анализа параметров пульсовой волны, изменяющихся на фоне лечения не только в плечевой артерии, но и в аорте, что позволило понять механизмы изменения значений систолического, диастолического и пульсового АД, а главным образом получить возможность трактовки клинических результатов исследования. По современным представлениям, величина САД может быть представлена как алгебраическая сумма трех основных параметров, его определяющих. В эту формулу со знаком плюс входят величина сердечного выброса, формирующего прямую пульсовую волну, и величина общего периферического сосудистого сопротивления. Последнее, как известно, определяется феноменом естественного последовательного сужения просвета сосудов, выраженностью их функционального спазма и степенью ремоделирования резистивных артерий. Основной величиной, имеющей в формуле знак минус, является параметр эластичности стенки крупных сосудов, определяющий демпфирующую функцию этих артерий в момент систолы. В норме за счет феномена систолического расширения аорты аккумулируется до 40-50% объема сердечного выброса и около 10% энергии сердечного сокращения. В свою очередь в формулу величины ДАД входят три переменных, и все они имеют знак плюс. Основной вклад в формирование уровня ДАД вносит величина общего периферического сосудистого сопротивления. Но весьма существенное значение имеют также и "возвращение" в кровоток демпфированной за счет систолического расширения аорты крови, а также отраженная от периферии волна, пик которой в норме приходится как раз на диастолу. Как показали исследования последних лет, в очень большой степени соотношение тех параметров, которые формируют величины САД и ДАД, определяется жесткостью сосудистой стенки. В свою очередь жесткость сосудистой стенки зависит от выраженности атеросклеротических изменений, скорости и выраженности возрастной инволюции белков эластина и фибулина, возрастного повышения жесткости коллагена (коллаген в стенке аорты молодого человека в 500 раз жестче, чем эластин, а в период с 20 до 70 лет разница возрастает до 1000 раз), генетически обусловленных особенностей эластиновых волокон и, наконец, от уровня АД. Таблица 1. Общая характеристика больных, включенных в программу ASCOT-BPLA Демографические и клинические характеристики Амлодипин±периндоприл (n=9639) Атенолол±тиазид (n=9618) Мужчины 7381 (76,6%) 7361 (76,5%) Белые 9187 (95,3%) 9170 (95,3%) Средний возраст (стандартное отклонение), лет 63,0 (8,5) 63,0 (8,5) Лица старше 60 лет 6081 (63,1%) 6084 (63,3%) Курящие 3168 (32,9%) 3109 (32,3%) САД, мм рт. ст. 164,1 (18,1) 163,9 (18,0) ДАД, мм рт. ст. 94,8 (10,4) 94,5 (10,4) ЧСС 71,9 (12,7) 71,8 (12,6) ИМТ, кг/м2 28,7 (4,6) 28,7 (4,5) Общий ХС, ммоль/л 5,9 (1,1) 5,9 (1,1) ХС ЛПВН, ммоль/л 1,3 (0,4) 1,3 (0,4) ТГ, ммоль/л 1,8 (1,0) 1,9 (1,0) Глюкоза, ммоль/л 6,2 (2,1) 6,2 (2,1) Креатинин, ммоль/л 98,7 (16,6) 98,7 (17,0) Инсульт, ТИА в анамнезе 1050 (10,9%) 1063 (11,1%) СД типа 2 2567 (26,6%) 2578 (26,8%) ГЛЖ (ЭхоКГ, ЭКГ) 2091 (21,7%) 2076 (21,6%) Мерцательная аритмия 117 (1,2%) 113 (1,2%) Заболевания периферических артерий 586 (6,1%) 613 (6,4%) Примечание. САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ЧСС - частота сердечных сокращений, ИМТ - индекс массы тела, ТГ - триглицериды, ТИА - транзиторная ишемическая атака. Таблица 2. Алгоритм корректировки антигипертензивной терапии в процессе программы ASCOT-BPLA Ступень БКК/ИАПФ БАБ/тиазид 1-я Амлодипин 5 мг Атенолол 50 мг 2-я Амлодипин 10 мг Атенолол 100 мг 3-я Амлодипин 10 мг Атенолол 100 мг Периндоприл 4 мг Бендрофлуметиазид 1,25 мг + К+ 4-я Амлодипин 10 мг Атенолол 100 мг Периндоприл 8 мг Бендрофлуметиазид 2,5 мг + К+ 5-я Амлодипин 10 мг Атенолол 100 мг Периндоприл 8 мг Бендрофлуметиазид 1,25 мг + К+ Доксазозин ГИТС 4 мг Доксазозин ГИТС 4 мг 6-я Амлодипин 10 мг Атенолол 100 мг Периндоприл 8 мг Бендрофлуметиазид 1,25 мг + К+ Доксазозин ГИТС 8 мг Доксазозин ГИТС 8 мг Рис. 1. Динамика уровня САД и ДАД в программе ASCOT-BPLA. Рис. 2. Частота развития нефатальных инфарктов миокарда (с клиническими проявлениями и без них) и всех случаев смерти от ИБС (первичная конечная точка) в программе ASCOT-BPLA. Рис. 3. Частота случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам в программе ASCOT-BPLA. Рис. 4. Частота развития новых случаев СД типа 2 в программе ASCOT-BPLA. Таблица 3. Результаты изучения периферического и центрального АД в субисследовании CAFE программы ASCOT-BPLA Параметр Атенолол±тиазид Амлодипин±периндоприл p САД плеч., мм рт. ст. 133,9 133,2 0,2 ДАД плеч., мм рт. ст. 78,6 76,9 <0,0001 ПД плеч., мм рт. ст. 55,3 56,2 0,06 ЧСС, уд./мин 58,6 69,3 <0,0001 САД аорт., мм рт. ст. 125,5 121,2 <0,0001 ПД аорт., мм рт. ст. 46,4 43,3 <0,0001 Важнейшими последствиями повышения жесткости сосудистой стенки являются снижение демпфирующей функции крупных артерий и преждевременное возвращение отраженной волны. Сочетание всех этих патологических феноменов способствует повышению систолического и одновременному снижению диастолического АД и, соответственно, увеличению пульсового давления (ПД). Следует отметить, что на преждевременное возвращение отраженной пульсовой волны помимо возросшей скорости ее распространения на фоне повышенной жесткости стенок влияет также присущее АГ увеличенное сосудистое сопротивление вследствие функционального спазма и ремоделирования сосудов. Известно также, что благодаря прогрессивному увеличению сосудистого сопротивления, особенно при повышенной жесткости артерий, а также большей значимости эффекта отраженной волны на периферии, по мере удаления от сердца увеличивается САД, а ДАД хотя и незначительно, но снижается, вследствие чего возрастает и ПД. Вследствие этого САД и ПД выше на ногах и на руках, чем в нисходящей аорте. Степень усиления АД на периферических артериях относительно АД в аорте, которая очень сильно варьирует у различных субъектов, определяется модулем эластичности изучаемых артерий и удаленностью места измерения [11]. Вот почему манжеточное давление в плечевой артерии далеко не всегда соответствует давлению в нисходящей аорте. А поскольку величина САД именно в аорте главным образом определяет постнагрузку и массу миокарда левого желудочка, являющихся независимыми предикторами сердечно-сосудистой смертности [12], корреляция между уровнем САД на плече и показателями смертности имеет более опосредованный характер в сравнении с CАД в аорте. В исследовании LIFE при одинаковой степени изменения АД на плечевой артерии [10] атенолол уменьшал САД в аорте на 28 мм рт. ст., а ПД в аорте на 11 мм рт. ст., в то время как лозартан соответственно на 40 и 23 мм рт. ст. При этом лозартан существенно снижал величину отраженной пульсовой волны в лучевой артерии и аорте, в то время как у атенолола этот эффект был слабо выраженным. Эта разница в значительной степени и определила достоверно больший клинический эффект лозартана в сравнении с атенололом. Возможность учета разницы центральных и периферических эффектов гипотензивных средств в тех исследованиях, где производилась оценка центрального давления в аорте, существенно способствует пониманию полученных результатов. Так, например, в исследовании REASON комбинация периндоприла с индапамидом гораздо больше, чем атенолол, уменьшала САД и ПД в аорте, несмотря на то что снижение скорости распространения пульсовой волны по эластическим сосудам было одинаковым [13]. Вполне возможно, что появление так называемых независимых от снижения давления эффектов вазодилататоров в некоторых исследованиях (в том числе и НОРЕ) в значительной степени могли бы быть объяснены тем, что в них не производилась оценка изменения центрального АД. Соответственно, можно полагать, что положительные эффекты ИАПФ, включая регресс ГЛЖ [14], в действительности главным образом все-таки зависят от изменения АД, поскольку при формулировании этих выводов не учитывалось изменение центрального АД, т.е. давления в аорте. Для того чтобы проверить гипотезу, что "старые" и "новые" гипотензивные препараты имеют различные механизмы действия и поэтому по-разному влияют на центральное давление в аорте, в рамках программы ASCOT-BPLA было организовано субисследование CAFE (Conduit Artery Functional Endpoint). Одновременно, забегая вперед, можно сказать, что данное субисследование помогло в значительной мере объяснить полученные результаты исследования ASCOT. В субисследование CAFE было включено 2073 пациента из 5 центров через год после начала ASCOT-BPLA. Все больные к моменту включения в субисследование достигли целевого уровня АД. По своим характеристикам они полностью соответствовали популяции ASCOT. Центральное давление в аорте определялось расчетным путем с помощью метода аппланационной тонометрии через посредство регистрации характеристик пульсовой волны лучевой артерии. Каждому больному в течение 3 лет в среднем было выполнено 3,4 измерения. По итогам исследования выяснилось, что САД на плечевой артерии не различалось в группе больных, получавших "старый" и "новый" вариант терапии, однако ДАД на плечевой артерии было высокодостоверно ниже у больных, получавших амлодипин и периндоприл (см. табл. 3). Вследствие этого ПД у этих пациентов оказалось несколько выше, но уже не достоверно. В то же время, несмотря на отсутствие различий в уровне САД на плечевой артерии, систолическое и пульсовое АД в аорте было высокодостоверно ниже в группе больных, получавших амлодипин и периндоприл. Анализ кривой пульсовой волны показал, что прямая пульсовая волна, непосредственно обусловленная систолой левого желудочка, была значительно ниже в группе больных, получавших атенолол и диуретик, что было вызвано снижением величины сердечного выброса. Однако у этих же пациентов амплитуда отраженной пульсовой волны и соответственно индекс аугментации (индекс аугментации определяет соотношение величины отраженной и прямой пульсовой волны) за счет того, что у них сохранялось более высокое периферическое сосудистое сопротивление, были значительно выше, чем у больных, получавших амлодипин и периндоприл. Последний фактор и обусловил в конечном итоге более высокий уровень САД в аорте на фоне приема b-адреноблокатора и диуретика, поскольку вклад усиленной и преждевременно возвращающейся пульсовой волны в формирование величины САД оказался более существенным, чем снижение прямой пульсовой волны. Одновременно по причине преждевременного возвращения отраженной пульсовой волны на фоне терапии атенололом и бендрофлуметиазидом происходило снижение ее вклада в формирование величины ДАД. Это в свою очередь способствовало увеличению ПД в аорте. Хорошо известно, что b-адреноблокаторы среди других антигипертензивных средств оказывают наиболее выраженное снижение скорости распространения пульсовой волны [15]. Однако это происходит за счет снижения энергии сердечного выброса, что с физиологической точки зрения не всегда выгодно, особенно для больных, имеющих нарушенную насосную функцию сердца. В то же время антагонисты кальция и ИАПФ также обладают способностью существенно снижать скорость распространения пульсовой волны, причем это происходит за счет влияния на свойства самой сосудистой стенки. Особенно хорошо этот феномен доказан в отношении ИАПФ. Так, в исследовании DAPHNET у больных АГ, сочетающейся с СД типа 2, было показано, что периндоприл через 7 мес терапии достоверно улучшал параметры эластичности сонной артерии [16]. Чрезвычайно важно, что этот феномен имел дозозависимый характер и в то же время не зависел от динамики уровня АД. На основании этих фактов авторы сделали вполне обоснованный вывод о способности периндоприла благоприятно воздействовать на упругоэластические свойства стенок крупных артерий. Комбинированная конечная точка в исследовании CAFE включала все сердечно-сосудистые события и процедуры реваскуляризации, а также развитие почечной недостаточности. На фоне терапии амлодипином с периндоприлом было обнаружено ее достоверное, на 16% большее снижение в сравнении с атенололом и бендрофлуметиазидом. Регрессионный анализ Кокса показал, что эта разница была обусловлена влиянием четырех переменных - центрального и периферического пульсового давления, индекса аугментации и величины прямой пульсовой волны. При этом наибольший вклад в формирование различия внес показатель центрального пульсового давления. Таким образом, исследованием ASCOT, точнее его программой BPLA, убедительно показано, что комбинация "новых" препаратов ("БКК/ ИАПФ") достоверно более эффективна в плане снижения сердечно-сосудистого риска, чем комбинация "старых" препаратов "БАБ/Тиазид" (рис. 3). При этом проведенное в его рамках субисследование CAFE подтвердило, что центральное давление в аорте является более сильным предиктором развития инсультов и осложнений ИБС, чем периферическое АД на плечевой артерии. Это субисследование показало, , что комбинация "новых" препаратов ("БКК/ ИАПФ") достоверно более эффективна в плане снижения сердечно-сосудистого риска, чем комбинация "старых" препаратов "БАБ/Тиазид" (рис. 3). При этом проведенное в его рамках субисследование CAFE подтвердило, что центральное давление в аорте является более сильным предиктором развития инсультов и осложнений ИБС, чем периферическое АД на плечевой артерии. Это субисследование показало, что динамика параметров АД в аорте может в значительной степени объяснить результаты исследования в целом и, наконец, что для оценки истинных гемодинамических эффектов гипотензивных препаратов необходимо определять динамику центрального давления в аорте. Последнее не означает, что существующая "система ценностей" - уровни САД, ДАД и ПД, определяемые на плечевой артерии, - должна уйти из практики. Хорошо известно, что между уровнем АД на плечевой артерии и в аорте существует прямая корреляционная связь [17]. Однако в группах высокого риска, особенно у пожилых людей, вследствие резкого повышения жесткости периферических сосудов значения АД в них могут быть существенно более высокими, чем в аорте, и таким образом способствовать завышению показателя индивидуального сердечно-сосудистого риска. Поэтому для повседневной практики особенно у пожилых людей желательно периодически осуществлять контроль параметров центрального АД, а в организованных исследованиях это является еще более важным.