Pochki - organ-mishen' arterial'noy gipertonii i sakharnogo diabeta Vozmozhnosti ingibitorov APF v renoprotektsii

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) по эпидемиологическим данным является второй по частоте причиной развития терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) в США и Европе (рис. 1). Наиболее же частая причина терминальной ХПН во всем мире - это диабетическая нефропатия, на ее долю приходится более 25% всех случаев ХПН (см. рис. 1). При этом в последние годы частота почечных осложнений сахарного диабета (СД) типа 2 в США и странах Европы резко увеличилась. Это связано, по всей вероятности, с уменьшением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в связи с контролем уровня артериального давления (АД) у этой категории пациентов. Пациенты с СД стали жить дольше и "доживают" до диабетической нефропатии и терминальной ХПН. Частота развития терминальной стадии ХПН вследствие эссенциальной АГ в течение последнего десятилетия также возросла - на 16-26%. При этом СД остается ведущей причиной развития терминальной стадии заболевания почек в США (36%), а АГ приводит к возникновению терминальной почечной недостаточности у 29% пациентов (см. рис. 1). Кроме того, среди больных, находящихся на гемодиализе, именно АГ и СД остаются двумя ведущими этиологическими факторами развития терминальной ХПН (рис. 2). Установлено, что микроальбуминурия (МАУ) является клиническим маркером повышенного риска осложнений, в том числе почечных, у больных АГ (ВНОК, 2004; табл. 2), СД, а тем более при сочетании АГ и СД. Именно поэтому по степени снижения МАУ у пациентов с АГ и СД в процессе лечения можно судить о снижении риска развития осложнений - как почечных, так и сердечно-сосудистых. МАУ является наиболее ранним клиническим маркером нарушения функции почек как у больных АГ, так и при СД. Частота МАУ у больных АГ колеблется, по данным разных авторов, от 4,1 до 38%, составляя в среднем 19,8% (рис. 3), т.е. в среднем она выявляется у каждого 5-го больного с АГ. При СД МАУ появляется в среднем через 15 лет течения СД типа 1 и через 9 лет при СД типа 2. В то же время у больных с впервые выявленным СД МАУ присутствует уже в 40% случаев. Частота МАУ составляет до 35% при СД типа 1 и более 10% при СД типа 2. Если скорость экскреции белка составляет более 200 мкг/мин (более 300 мг/сут), констатируют наличие протеинурии. Протеинурия развивается примерно у 1/3 пациентов с МАУ. Прогрессирование МАУ в протеинурию ассоциируется с наличием следующих факторов: • значительное уменьшение количества клеток почечного клубочка, • повреждение клеток, • изменения мезангиального матрикса, • тотальный склероз. Основное клиническое значение наличия МАУ и протеринурии заключается в том, что они являются независимыми факторами риска развития как терминальной ХПН, так и сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых осложнений (рис. 4, 5). Наличие МАУ и тем более протеинурии ассоциируется с повышенным риском прогрессирования почечной недостаточности. Кроме того, наличие МАУ является прогностически неблагоприятным фактором, ассоциирующимся с повышением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Так, при СД типа 1 через 40 лет после дебюта заболевания выжили лишь 10% пациентов, у которых развилась протеинурия, в отличие от более чем 70% больных, у которых протеинурия не появилась. Аналогичные взаимосвязи выявлены и при СД типа 2. При наличии МАУ у больных с СД выявлена большая частота ИБС, инсультов, инфарктов миокарда, заболеваний периферических артерий, гипертрофии миокарда левого желудочка, ретинопатии по сравнению с пациентами с СД, но без МАУ (см. рис. 5). Рис. 1. Частота развития терминальной почечной недостаточности при отдельных заболеваниях. Рис. 2. Распределение гемодиализных больных в зависимости от причины терминальной ХПН. Таблица 1. Клинические проявления диабетической нефропатии Показатель МАУ 30-300 мг/сут Макроальбуминурия (протеинурия) >300 мг/сут Длительность СД, годы 15 (СД типа 1), 9,5 (СД типа 2) 18-20 (СД типа 1), 11 (СД типа 2) Частота АГ (>130/85 мм рт. ст.) 30-60% (СД типа 1), 40-70% (СД типа 2) >80% (СД типа 1 и 2) Гематурия (более 5 эритроцитов в поле зрения) 15-30% 15-30% Скорость клубочковой фильтрации ¤ или нормальная Нормальная или Ш Таблица 2. Критерии стратификации риска Факторы риска Поражение органов-мишеней Ассоциированные клинические состояния • Возраст: М>55 лет, Ж>65 лет • Гипертрофия левого желудочка (ЭКГ, ЭхоКГ) Цереброваскулярные заболевания • Ишемический инсульт • Курение • Геморрагический инсульт • Креатининемия • Транзиторная ишемическая атака • Холестерин М 115-133, Ж 107-124 мкмоль/л >6,5 ммоль/л или ЛНП>4 ммоль/л Заболевания сердца или ЛВП<1 ммоль/л М, • Ультразвуковые • Инфаркт миокарда <1,2 ммоль/л Ж или рентгенологические признаки • Стенокардия • Семейный анамнез ранних атеросклеротической бляшки • Операции на коронарных сосудах сердечно-сосудистых заболеваний или утолщение комплекса ИМ • Застойная сердечная недостаточность (у Ж <65 лет и М <55 лет) (сонная артерия ³0,9 мм) Заболевания почек • Абдоминальное ожирение • Генерализованное или очаговое • Диабетическая нефропатия М³102 см, Ж³88 cм сужение артерий сетчатки • Почечная недостаточность (креатинин М>133, Ж>124 мкмоль/л), протеинурия (>300 мг/24 ч) • СРБ³1 мг/дл • Микроальбуминурия Сосудистые заболевания • Расслаивающая аневризма аорты • Поражение периферических артерий, сопровождающееся симптомами Гипертоническая ретинопатия • Геморрагии или экссудаты • Отек соска зрительного нерва СД ВО3, 1999 г., ВНОК, 2004 Рис. 3. Частота МАУ у больных АГ*. Рис. 4. МАУ и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Рис. 5. Частота выявления сопутствующей патологии при АГ в зависимости от наличия МАУ. Рис. 6. Эффекты ИАПФ при диабетической нефропатии. Рис. 7. Эффекты ИАПФ при недиабетической нефропатии (исследование GISEN). Рис. 8. Динамика уровня гликозилированного гемоглобина у пациентов с СД типа 2 на фоне лечения лизиноприлом. Рис. 9. Защита органов-мишеней (почки) при лечении лизиноприлом. Рис. 10. Антигипертензивный и антипротеинурический эффекты ИАПФ в зависимости от дозы. Наличие АГ ускоряет прогрессирование ухудшения функции почек у больных СД. Так, при уровне систолического АД (САД)<140 мм рт. ст. функция почек у этих пациентов снижается на 1% в год, тогда как при уровне САД>140 мм рт. ст. - на 6% в год при СД типа 1 и на 13% (!) в год при СД типа 2. У пациентов с впервые выявленным СД типа 2 при наличии повышенных цифр АД достоверно чаще имеется повышение отношения альбумин/креатинин более 5 г/моль (24%) по сравнению с больными СД с нормальным АД (14%). Выявлены достоверные прямые корреляции между уровнем АД и выраженностью МАУ. Повышение АД увеличивает риск развития ХПН. В исследовании MRFIT обнаружено повышение риска развития терминальной ХПН в зависимости от роста диастолического (ДАД) и особенно САД. Как АГ, так и СД сами по себе приводят к усилению протеинyрии и снижению клиренса креатинина. В итоге повышается риск развития почечной недостаточности. Поэтому одновременное наличие СД и АГ многократно увеличивает риск развития ХПН. Кроме того, одновременное наличие протеинурии и АГ резко увеличивает смертность пациентов с СД типа 2 - как мужчин, так и женщин. Наличие СД и ХПН определяет и целевые уровни снижения АД у больных СД, которые составляют (ВНОК, 2004) менее 130/80 мм рт. ст. Диагноз диабетической нефропатии наиболее часто ставят на основании клинических данных - наличие ретинопатии, протеинурии и АГ у пациентов с длительно существующим СД. В 15-30% случаев выявляют микрогематурию (табл. 1). Частота диабетической нефропатии достигает 30-40% при СД типа 1 и 10-40% при СД типа 2. Факторы риска развития нефропатии при СД включают: • генетическую предрасположенность: - наличие АГ у родственников первой степени родства, - случаи сердечно-сосудистых осложнений у близких родственников; • этническую принадлежность (у лиц африканской расы частота выявления диабетической нефропатии в 3-4 раза выше); • АГ; • метаболические нарушения (дислипидемии и др.); • длительность СД; • курение; • степень контроля гликемии. Изменения в почках при СД происходят под влиянием гемодинамических и метаболических факторов. В ранних стадиях комбинация этих факторов приводит к генерализованной вазодилатации, увеличению капиллярного давления и кровотока. Сохраняющаяся гемодинамическая нагрузка на микроциркуляторное русло обусловливает повреждение капиллярной стенки и ее пролиферацию. В результате происходит утолщение базальной мембраны и, следовательно, полная обструкция капилляров и далее еще большая вазодилатация в менее поврежденных сосудах. В почке данные гемодинамические эффекты приводят к развитию клубочковой гипертензии и изменению скорости клубочковой фильтрации, за чем следует развитие протеинурии и гломерулосклероза. Метаболические факторы, вносящие вклад в развитие диабетической нефропатии, включают повышенный синтез коллагена IV типа, в этом процессе существенную роль играет инсулиноподобный фактор роста I. Уменьшается количество гликозаминогликанов и сиаловых кислот. Дисбаланс синтеза компонентов базальной мембраны приводит к облитерации капиллярных петель. В мезангии отмечены гиперпродукция мезангиального матрикса и повышенное отложение депозитов белка. Препаратами первого выбора для лечения пациентов с диабетической нефропатией являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (АРА). В целом ряде исследований, в том числе крупных рандомизированных многоцентровых, эти два класса антигипертензивных препаратов продемонстрировали свой нефропротективный эффект. Это обусловлено тем, что ангиотензин II играет ключевую роль в развитии органных поражений при АГ, особенно поражения почек и ХПН. Ангиотензин II оказывает стимулирующее действие на активность симпатической нервной системы, что влечет за собой увеличение продукции ангиотензина II почками и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, запуск каскада нейрогуморальных и структурно-функциональных изменений, приводящих к развитию протеинурии, клеточной пролиферации, аккумуляции матрикса и в конечном итоге - к развитию гломерулосклероза. Результаты крупных исследований нашли отражение и в последних европейских рекомендациях по лечению АГ (ВНОК, 2004) - именно ИАПФ и АРА являются приоритетными классами препаратов для лечения больных АГ и СД. Назначение ИАПФ приводит к достоверно более отдаленному наступлению "почечной смерти" (диализ или трансплантация почек) как при диабетической нефропатии (рис. 6), так и при АГ с протеинурией без СД (исследование GISEN, рис. 7). Такие значимые эффекты ИАПФ на замедление прогрессирования функции почек обусловлены тем, что они воздействуют практически на все основные факторы прогрессирования поражения почек, а именно: • на системную гипертензию, • на внутриклубочковую гипертензию, • уменьшают протеинурию, • воздействуют на замедление процессов тубулоинтерстициального некроза (нефросклероза). Кроме того, в прогрессировании поражения почек играют роль гипергликемия и гиперлипидемия. В то же время установленный факт, что ряд ИАПФ усиливают распад липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижают синтез триглицеридов, увеличивают синтез липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышают чувствительность рецепторов к инсулину и усиливают потребление глюкозы. В одной из многочисленных работ показано, что на фоне лечения ИАПФ лизиноприлом у пациентов с СД типа 2 снижается уровень HbA1c (рис. 8). Лизиноприл - ингибитор АПФ с пролонгированным действием. Степень и продолжительность эффекта зависят от величины дозы: препарат выпускается в таблетированной форме, содержащей 5, 10 или 20 мг активного вещества. Начало действия наблюдается через 1 ч, максимальный эффект достигается через 6-7 ч. При АГ эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 мес постоянного приема. При резкой отмене препарата не наблюдается выраженного повышения АД. После перорального приема лизиноприл хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсорбция составляет в среднем 30%, биодоступность - 29%. Употребление пищи на эти параметры не влияет. Лизиноприл практически не связывается с белками плазмы (менее 20%). Максимальная концентрация в сыворотке крови (90 нг/мл) достигается через 7 ч. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая. Лизиноприл не метаболизируется в организме и полностью элиминируется почками в неизмененном виде. Лизиноприл характеризуется благоприятным профилем безопасности. Побочные эффекты при применении наблюдаются редко (у 5-6% больных), носят временный характер и не служат основанием для отказа от приема препарата. В многочисленных исследованиях представлены данные о возможностях различных ИАПФ снижать уровень МАУ. В частности, установлено, что назначение лизиноприла снижает МАУ на 48% (рис. 9). Представляет особый интерес тот факт, что эффект ИАПФ, в частности лизиноприла, является четко дозозависимым в отличие даже от антигипертензивного эффекта (рис. 10). Таким образом, МАУ является наиболее ранним клиническим маркером нарушения функции почек. Основное клиническое значение наличия МАУ заключается в том, что она является независимым фактором риска развития как терминальной ХПН, так и сердечно-сосудистых осложнений. СД и АГ - основные факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений и терминальной почечной недостаточности. Диабетическая нефропатия - наиболее частая причина терминальной ХПН во всем мире, второе место занимает гипертоническая нефропатия. Контроль АД при помощи антигипертензивных медикаментов (прежде всего ИАПФ и АРА ) у больных с СД и АГ обеспечивает снижение МАУ и тормозит развитие ХПН. Следовательно, ИАПФ и АРА являются обязательными препаратами для лечения больных СД и нефропатией.

About the authors

E. I Sokolov

O. D Ostroumova

A. A Zykova

S. V Zhizhina

References

Supplementary files