Vozmozhnosti antigipertenzivnoy terapii irbesartanom v korrektsii insulinorezistentnosti i narusheniy mozgovogo krovotoka u bol'nykh s metabolicheskim sindromom

Full Text

В связи с высокой распространенностью метаболического синдрома (МС) и связанными с ним повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и ранней смертностью остро стоит вопрос о своевременной и адекватной его терапии. Ситуация осложняется тем, что лечение должно быть направлено на модификацию многочисленных факторов риска. Поэтому разработка препаратов, способных влиять на несколько компонентов МС, является крайне необходимой. Одним из ключевых решений этой проблемы является совершенствование антигипертензивной терапии. Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) - один из самых "молодых" классов антигипертензивных препаратов. Благодаря своей высокой гипотензивной активности, безопасности и хорошей переносимости эта группа препаратов входит в основные антигипертензивные классы препаратов для лечения артериальной гипертонии (АГ) в сочетании с МС и сахарным диабетом (СД) типа 2. Исходя из механизма действия препаратов этого класса на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), можно ожидать позитивный эффект АРА в отношении инсулинорезистентности (ИР) и других компонентов МС. В то же время работ, посвященных изучению влияния этого класса препаратов на чувствительность периферических тканей к инсулину, недостаточно. А опубликованных работ по исследованию эффекта этой группы лекарств на перфузию головного мозга у пациентов с МС и СД нет. Целью настоящей работы явилось изучение эффекта терапии АРА ирбесартаном на уровень артериального давления (АД), суточный профиль АД, чувствительность тканей к инсулину, показатели углеводного и липидного обмена, состояние перфузии головного мозга у пациентов с МС и АГ. Материалы и методы В исследование были включены 20 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 55 лет с мягкой и умеренной АГ и МС (табл. 1). Диагностическими критериями МС являлись Рабочие критерии МС, разработанные экспертами Национального института здоровья США (Adult Treatment Panel III, 2002 г.). 1. Абдоминальное ожирение (окружность талии - ОТ³88 см для женщин и ³102 см для мужчин. 2. Гипертриглицеридемия и/или гипоальфахолестеринемия: • холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП)<1,04 ммоль/л у мужчин и <1,29 ммоль/л у женщин; • триглицериды (ТГ)>1,69 ммоль/л. 3. Уровень глюкозы в крови натощак более 6,1 ммоль/л. 4. АГ (уровень АД³130/85 мм рт. ст.). Согласно этим рекомендациям наличие у пациента МС можно предположить, если имеется 3 из указанных симптомов или более. Основными критериями, исключавшими участие пациентов в исследовании, являлись: инсульт любой этиологии в анамнезе, наличие гемодинамически значимых стенозов брахиоцефальных артерий, прием препаратов, уменьшающих массу тела, а также гипогликемическая и гиполипидемическая терапия. До начала исследования и через 24 нед терапии у пациентов собирали полный анамнез, проводили физикальный осмотр и антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, ОТ. Характер распределения жировой ткани оценивали по показателю ОТ. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле Кетле. Проводили биохимическое исследование венозной крови (общий ХС, ХС липопротеидов низкой плотности - ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, глюкоза, мочевая кислота, АСТ, АЛТ, общий билирубин, креатинин, общий белок). Для оценки толерантности к глюкозе использовали стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе с определением уровней глюкозы, эндогенного инсулина и С-пептида. Измеряли АД клиническим методом Короткова и проводили суточное мониторирование АД (СМАД). Исходно и через 24 нед терапии пациентам также проводили оценку ИР по методу N. Bergman. Состояние перфузии головного мозга оценивали методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с использованием в качестве радиофармпрепарата гексаметиленпропиленаминоксима, меченого in vitro изотопом технеция 99mTc (церетек, "Nycomed-Ammersham", Дания). Титрование дозы ирбесартана начинали с 150 мг в сутки. При недостижении целевых уровней АД на 4-й неделе дозу ирбесартана увеличивали до 300 мг в сутки. Препарат назначали однократно в сутки: 12 (60 %) пациентов принимали 150 мг в сутки, 8 (40 %) пациентов - 300 мг в один прием. Статистические методы: в настоящей работе проведено сравнение групп пациентов (организованных по разным группирующим признакам) с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения - точного метода Фишера и критерия хи-квадрат (параллельно вычислен также традиционно используемый в биомедицинских исследованиях t-критерий Стьюдента для нормально распределенных переменных). Использованы следующие уровни значимости различий: p<0,05; p<0,01; p<0,001. Результаты В результате лечения пациенты отмечали улучшение субъективного самочувствия: уменьшение головных болей, головокружения, повышение работоспособности. Терапия ирбесартаном сопровождалась отличной переносимостью - за время исследования не зарегистрировано ни одного случая каких-либо побочных явлений. У больных с МС на фоне терапии ирбесартаном произошло достоверное снижение клинического АД: уровень САД снизился на 18% с 162,56±11,8 до 133±8,74 мм рт. ст. (p<0,0001) и ДАД на 18% с 100,06±7,9 до 82,11±4,63 мм рт. ст. (p<0,0001). Целевых уровней АД достигли 70% пациентов. Кроме того, на фоне терапии ирбесартаном отмечено снижение практически всех показателей СМАД. Достоверно снизилось среднее САД как в дневное время суток, так и в ночные часы. Отмечено достоверное снижение среднего ДАД как днем, так и ночью. Терапия ирбесартаном привела к уменьшению показателей "нагрузки давлением" САД и ДАД в дневные часы: достоверно снизились индекс времени (ИВ) и площади (ИП) как САД, так и ДАД; отмечено достоверное снижение ИВ СрАД и ИП СрАД (табл. 2) В ночные часы также достоверно снизились все показатели нагрузки давлением (табл. 3): ИВ и ИП, САД, ДАД и среднее АД. Отмечено снижение вариабельности (STD) САД и ДАД в ночные часы. На фоне терапии ирбесартаном отмечено существенное снижение массы тела (рис. 1) у 70% больных с МС, в среднем с 101,12±13,68 до 98,24±10,89 кг (p<0,05). ИМТ достоверно уменьшился в среднем с 35,59±6,04 до 34,71±5,4 кг/м2 (p<0,05). В то же время значимо уменьшился и показатель абдоминального ожирения - ОТ: со 111,81±12,69 до 108,58±12,22 см (p<0,0005). В результате терапии ирбесартаном у пациентов с МС отмечено значимое улучшение большинства показателей липидного обмена (рис. 2). Уровень общего ХС достоверно снизился с 5,78±1,13 до 5,19±0,87 ммоль/л (p<0,0005). Исходно повышенные показатели уровня ТГ существенно уменьшились практически у всех пациентов в среднем с 2,18±1,1 до 1,56±0,67 ммоль/л (p<0,005). Таблица 1. Характеристика пациентов Показатель МС и АГ Число больных 20 М/Ж 9/11 Возраст, лет 45,56±8,06 Давность АГ, годы 6,06±2,53 САДкл, мм рт. ст. 162,56±10,78 ДАДкл, мм рт. ст. 100,06±7,9 Масса тела, кг 101,12±13,68 ИМТ, кг/м2 35,59±6,04 ОТ, см 111,81±12,69 Глюкоза натощак, ммоль/л 5,23±0,86 М - мужчины, Ж - женщины, САДкл - систолическое АД, измеряемое врачом, ДАДкл - диастолическое АД, измеряемое врачом. Таблица 2. Динамика АД на фоне терапии ирбесартаном (дневные часы) Показатель До После p САД среднее, мм рт. ст. 144,78±14,66 126,47±16,85 -18,31±15,8 0,00023 ЧСС, уд/ мин 77,55±9,67 75,41±10,37 -2,14±10,12 Нд ИВ САД, % 48,06±30,08 15,06± 9,32 -33,04±19,4 0,05 ИП САД, мм рт. ст./ч 139±227,59 19,35±14,84 -119,65±112,21 0,019 ДАД средн., мм рт. ст. 90,70±13,41 74,06±5,22 -16,64±8,32 0,05 ИВ ДАД, % 35,23±21,34 8,65±7,83 -26,58±13,54 0,05 ИП ДАД, мм рт. ст./ч 70,82±91,81 15,88±19,81 -54,94±55,81 0,005 ИВ ср. АД, % 37,59±30,76 14,88±18,86 -22,71±24,81 0,0003 ИП ср. АД мм рт. ст./ч 93,70±114 18,06±16,2 -75,64±60,1 0,006 STD САД, мм рт. ст. 14,96±2,81 10,94±2,36 -4,02±2,51 0,0003 STD ДАД, мм рт. ст. 12,06±3,49 9,88±2,50 -2,18±2,84 Нд STD СрАД, мм рт. ст. 12,45±3,7 10,98±2,84 -1,47±3,14 Нд Примечание. Здесь и в табл. 3: САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, STD - вариабельность, Нд - недостоверно. Таблица 3. Динамика АД на фоне терапии ирбесартаном (ночные часы) Показатель До После p САД среднее, мм рт. ст. 129,7±21,9 109,65±17,27 -20,05±19,6 0,0002 ЧСС, уд/мин 67,05±8,3 63,51±7,76 -3,54±8,1 0,02 ИВ САД, % 43,41±29,15 16,12±10,25 -27,29±19,56 0,0004 ИП САД, мм рт. ст./ч 66,35±70,25 24,82±21,2 -41,53±35,72 0,003 ДАД среднее, мм рт. ст. 80,59±9,34 73,53±8,87 -7,06±8,12 0,0002 ИВ ДАД, % 28,65±24,57 11,7±7,87 -16,95±16,12 0,002 ИП ДАД, мм рт. ст./ч 39,47±26,65 17,47±14,43 -22±19,54 0,0002 STD САД, мм рт. ст. 24,7±22,82 11,88±7,98 -12,82±10,22 0,005 STD ДАД, мм рт. ст. 28,76±21,1 14,59±11,1 -14,17±12,1 0,0007 Рис. 1. Динамика массы тела, ОТ у пациентов с МС на фоне терапии ирбесартаном. Рис. 2. Динамика липидов в крови у пациентов с МС на фоне терапии ирбесартаном. Рис. 3. Динамика уровня глюкозы в крови у пациентов с МС на фоне терапии ирбесартаном. Рис. 4. Динамика ВТТГ у пациента с МС на фоне терапии ирбесартаном. Рис. 5. Динамика ПГМ у пациентов с МС на фоне 24 нед терапии ирбесартаном. На фоне лечения ирбесартаном уровень ХС ЛПНП у пациентов с МС достоверно снизился в среднем с 3,81±0,89 до 3,37±0,72 ммоль/л (p<0,0005). У большинства больных отмечено исходное снижение уровня ХС ЛПВП. В результате приема ирбесартана на протяжении 24 нед уровни ХС ЛПВП повысились практически у всех пациентов. Уровень ХС ЛПВП до лечения составлял 0,9±0,2 ммоль/л, после - 1,09±0,19 ммоль/л (p<0,005). У пациентов с МС отмечено исходное повышение уровня мочевой кислоты. На фоне терапии ирбесартаном наблюдали достоверное его снижение у больных в среднем с 374,82±86,6 до 311±118,68 мкмоль/л (p<0,005). У больных с МС уровни глюкозы в плазме крови как натощак, так и после нагрузки глюкозой были значительно больше нормальных значений. На фоне терапии ирбесартаном отмечено достоверное снижение глюкозы в плазме крови натощак (рис. 3): с 5,23±0,86 до 4,93±0,77 ммоль/л (p<0,05) и постпрандиального уровня глюкозы с 8,33±2,08 до 7,49±1,85 ммоль/л (p<0,005). У 8 из 10 больных с МС и нарушенной толерантностью к глюкозе отмечено ее восстановление. У 60% пациентов с МС исходно был повышен уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак до 16,5±10,99 мкМЕ/мл и постпрандиального уровня до 68,56±76,64 мкМЕ/мл. На фоне 24 нед терапии ирбесартаном отмечено значимое снижение концентрации ИРИ натощак в среднем до 10,78±5,1 мкМЕ/мл (p<0,01), причем у всех пациентов достигнут нормальный его уровень. Кроме того, достоверно был снижен постпрандиальный уровнь ИРИ в среднем до 47,66±54,67 мкМЕ/мл (p<0,01). Исходный уровень С-пептида у пациентов с МС составил в среднем 3,15±1,76 нг/мл натощак и 5,18±2,23 нг/мл после нагрузки глюкозой. У 11 (55%) пациентов концентрация С-пептида натощак и у 18 (90%) после нагрузки глюкозой была выше нормы. У всех пациентов с МС на фоне 24 нед терапии ирбесартаном отмечено достоверное снижение уровня С-пептида натощак до нормальных значений, в среднем до 2,3±1,63 нг/мл. По результатам внутривенного теста толерантности к глюкозе (ВТТГ) с помощью компьютерной программы МИНМОД Бергмана был рассчитан индекс Si, отражающий чувствительность периферических тканей к инсулину. Согласно полученным результатам у 18 (90%) пациентов с МС выявлена ИР. Индекс Si у этих больных составил в среднем 1,2±1,72 (min-1(мкЕдмл)-1. После 24 нед терапии ирбесартаном у всех пациентов с МС отмечено высокодостоверное повышение Si в среднем до 4,52±2,97 (min-1(мкЕдмл)-1 (p<0,0005). Необходимо отметить, что у 11 (55%) пациентов этой группы с исходно сниженным Si этот показатель повысился до нормы (рис. 4). На основе данных, полученных в ходе внутривенного инсулинмодифицированного теста толерантности к глюкозе, были построены кривые, которые более наглядно отражают процессы утилизации глюкозы и секреции инсулина и С-пептида в организме. У пациентов с МС отмечены снижение и задержка первой фазы секреции инсулина, а также задержка второй фазы секреции. Терапия ирбесартаном привела к восстановлению 1-й фазы секреции инсулина по времени и выраженности, а также нормализации 2-й фазы. Исходно у пациентов с МС и АГ выявлялись нарушения перфузии головного мозга (ПГМ) обоих полушарий в затылочно-теменных, теменных и лобно-теменных отделах как справа, так и слева. Через 24 нед терапии ирбесартаном на фоне снижения уровня АД и улучшения показателей углеводного и липидного обмена произошло достоверное улучшение ПГМ в затылочно-теменных областях обоих полушарий у пациентов с МС (табл. 4). Причем у 16 (80%) пациентов наблюдали нормализацию показателей перфузии в этой области слева. Динамика ПГМ в этой области в правом полушарии была схожей: нормализацию перфузии наблюдали у 14 (70%) пациентов. Достоверное повышение ПГМ было выявлено также в теменных областях головного мозга в левом и правом полушарии. Причем нормализация показателей перфузии в этой области слева отмечена у 17 (80%) пациентов, в правом полушарии нормализация ПГМ достигнута у 14 (70%) пациентов этой группы. Нормализацию показателей перфузии в височных областях слева наблюдали у 17 (80%) пациентов и справа - 15 (70%) пациентов. ПГМ височно-теменной области у больных с МС увеличилась достоверно как слева, так и справа. При этом у 18 (90%) и 15 (70%) пациентов группы МС достигнут нормальный уровень ПГМ в этой области слева и справа соответственно. В лобно-теменной области повышение ПГМ достигло статистически достоверных величин. ПГМ повысилась в обоих полушариях. Нормализация показателей перфузии в этой области слева наблюдали у 17 (80%) пациентов, в правом полушарии нормализация ПГМ достигнута у 14 (70%) пациентов (рис. 5). Таким образом, терапия ирбесартаном в течение 24 нед привела к значимому улучшению мозгового кровотока у пациентов с МС и АГ. При этом нормализация кровотока была достигнута в среднем у 85% пациентов. Обсуждение МС представляет собой комплекс патогенетически взаимосвязанных нарушений. Каждый компонент МС является самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и СД типа 2. В настоящее время признаки МС имеются у 10-25% населения промышленно развитых стран [1]. Наличие МС в 2-4 раза повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности [2], а риск диабета - в 5-9 раз [3]. Учитывая высокую актуальность, а также тот факт, что МС является обратимым состоянием, терапия этой патологии имеет большое клиническое значение и должна быть направлена на основные звенья патогенеза данного синдрома. Ключевыми факторами патогенеза МС являются ожирение, ИР, нарушение углеводного, липидного обмена и АГ. Именно поэтому лечение АГ у больных МС является патогенетическим видом терапии. Все существующие антигипертензивные препараты были созданы с целью воздействия на механизмы, приводящие к повышению АД, без учета их влияния на метаболические процессы. Учитывая важную роль МС в сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, наличие антигипертензивных препаратов, способных улучшать ИР и корригировать дислипидемию, имело бы значительную клиническую ценность. К сожалению, было показано, что некоторые антигипертензивные препараты способны негативно влиять на метаболизм углеводов, липидов и мочевой кислоты, таким образом вызывая раннее развитие СД и атеросклероза [4]. Значительная роль в патогенезе АГ при МС принадлежит ИР и компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ). ГИ в свою очередь способна активировать РААС, что приводит к увеличению секреции АII и повышению АД [5]. Перспективными препаратами в этом смысле являются средства, блокирующие РААС: ингибиторы АПФ и АРА. Действительно, метаанализ 10 крупных рандомизированных клинических исследований (HOPE, VALUE, LIFE и др.), включавших в общей сложности 36 167 пациентов с АГ, получавших ингибиторы АПФ или АРА, показал положительный эффект блокирования РААС в профилактике СД типа 2, на 22% снижался относительный риск [6]. Более того, этот протективный эффект был лишь ненамного ниже, чем эффект антидиабетических препаратов, таких как метформин (снижение относительного риска на 31% в Diabetes Prevention Program) [7] или акарбоза (-25% снижение относительного риска в STOP-NIDDM) [8]. Однако механизм этого эффекта остается неизвестным. Данные по влиянию АРА на ИР весьма противоречивы. Из 9 клинических исследований с использованием золотого стандарта определения чувствительности к инсулину - эугликемического гиперинсулинемического клэмпа, в 4 получено значимое повышение чувствительности к инсулину, а в остальных 5 не обнаружено каких-либо значимых изменений [9]. В нашем исследовании проведено изучение эффекта терапии АРА ирбесартаном у пациентов с МС и АГ. Наше исследование подтвердило высокую антигипертензивную активность ирбесартана. Кроме того, у 70% больных отмечено существенное снижение массы тела. Необходимо отметить, что пациенты не получали терапии, направленной на уменьшение массы тела, гиполипидемических и сахаропонижающих препаратов. Исходно у 85% пациентов с МС выявлена сниженная чувствительность к инсулину, а через 24 нед терапии ирбесартаном наблюдали ее повышение. Как следствие улучшения чувствительности к инсулину в нашей работе как у пациентов с АГ, так и у пациентов с МС наблюдали снижение ГИ, а также уровня С-пептида, продукта деградации инсулина. Уменьшение ИР мы считаем ключевым аспектом метаболического действия ирбесартана. Позитивный эффект ирбесартана на ИР может быть объяснен как его способностью усиливать эффекты инсулина, так и повышать его секрецию. Улучшение действия инсулина под влиянием ирбесартана произошло, по-видимому, вследствие снижения активности симпатической нервной системы, вазодилатации, улучшения микроциркуляции в мышцах и как следствие - улучшение утилизации глюкозы периферическими тканями. Еще одним из важных механизмов влияния ирбесартана на ИР является его способность взаимодействовать с ядерным гормональным g-рецептором пролифератора пероксизом (PPAR-g), причем независимо от АТ1 действия. PPAR-g играет важную роль в регуляции чувствительности к инсулину в жировой ткани и мышцах. Активаторы PPAR-g способны повышать чувствительность к инсулину, снижать уровень ТГ и риск развития атеросклероза [10]. Недавнее исследование показало, что ирбесартан действует как частичный агонист PPAR-g рецепторов [11]. Уменьшение ИР в нашем исследовании вызвало снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак и постпрандиального уровня у больных с МС. Кроме того, снижением ИР объясняется и улучшение липидного обмена, которое наблюдали в нашем исследовании. Терапия ирбесартаном в течение 24 нед привела к значимому улучшению практически всех исходно нарушенных показателей липидного обмена и МК у больных с МС. Необходимо отметить, что в нашем исследовании исходно у пациентов отмечено снижение перфузии в затылочно-теменных, лобно-теменных и теменных отделах головного мозга. Терапия ирбесартаном в течение 24 нед привела к значимому улучшению мозгового кровотока. Улучшение микроциркуляции головного мозга у больных с МС и АГ, получавших ирбесартан, вероятно, связано не только с достаточным снижением уровня АД. Возможно, более значимую роль в этом сыграли метаболические эффекты ирбесартана: повышение чувствительности к инсулину, улучшение показателей углеводного и липидного обмена. В результате, вероятно, улучшилась функция эндотелия сосудов, NO-зависимая вазодилатация, уменьшился оксидативный стресс, нормализовались реологические свойства крови, что привело к повышению ПГМ. Таким образом, в нашем исследовании ирбесартан продемонстрировал не только высокую антигипертензивную активность, но и позитивное действие на углеводный, липидный обмен, чувствительность к инсулину и ПГМ у больных с АГ и метаболическими нарушениями. Выводы 1. Терапия ирбесартаном в течение 24 нед оказала выраженный антигипертензивный эффект у пациентов с АГ и МС. 2. В результате 24-недельной терапии ирбесартаном у пациентов с МС произошло достоверное снижение уровня глюкозы в крови натощак и постпрандиальной гликемии. 3. Терапия ирбесартаном в течение 24 нед привела к достоверному уменьшению ГИ натощак у пациентов с МС, достоверному снижению постпрандиальной ГИ, а также снижению уровня С-пептида натощак у пациентов с МС. 4. Терапия ирбесартаном привела к достоверному повышению исходно сниженного индекса чувствительности периферических тканей к инсулину у пациентов с МС. 5. Терапия ирбесартаном привела к достоверному снижению исходно повышенных уровней общего ХС, ЛПНП и мочевой кислоты, а также достоверному повышению исходно сниженного уровня ЛПВП у пациентов с МС. 6. Терапия ирбесартаном в течение 24 нед привела к достоверному улучшению ПГМ в областях с ее исходным снижением.

About the authors

V. B Mychka

K. M Mamyrbaeva

V. P Masenko

V. B Sergienko

I. E Chazova

References

Supplementary files