Bessimptomnyy ateroskleroz pri arterial'noy gipertonii: naskol'ko effektivnymi v etoy situatsii mogut okazat'sya ingibitory APF?

Full Text

Артериальная гипертония (АГ), курение и гиперхолестеринемия являются главными и наиболее часто встречаемыми факторами риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Известно, что гиперхолестеринемия отмечается у многих больных АГ [2], причем сочетание этих двух ФР в большей степени повышает частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, чем это можно было бы ожидать от вклада каждого из них [3, 4]. Согласно Российским рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению АГ [5], одним из обязательных условий ведения данной категории пациентов является оценка общего сердечно-сосудистого риска, при этом большое значение придается учету существующих ФР. Одним из основных ФР в рекомендациях обозначена дислипидемия (уровень общего холестерина – ХС – более 6,5 ммоль/л или ХС липопротеидов низкой плотности более 4 ммоль/л или ХС липопротеидов высокой плотности менее 1 ммоль/л для мужчин и менее 1,2 ммоль/л для женщин). Вместе с тем хорошо известно, что классическими ФР можно объяснить не более половины случаев развития сердечно-сосудистых осложнений [6]. Независимо от характера формирования атеросклеротической бляшки (стабильная, нестабильная), к сожалению, необходимо признать тот факт, что в реальной клинической практике лечение пациентов часто начинается только тогда, когда появляются клинические проявления атеросклероза (такие как стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт). В этой связи представляется принципиально важным оценить больного АГ на том этапе сердечно-сосудистого континуума, когда проявления атеросклероза уже имеют место, но протекают бессимптомно (рис. 1.). Очевидность взаимосвязи АГ и атеросклероза диктует необходимость обсуждения методологических подходов, направленных на выявление ранних, бессимптомных стадий атеросклеротического процесса, возможности их применения в реальной клинической практике, а также способности антигипертензивных препаратов оказывать антиатеросклеротическое действие. Осознание потребности в проведении профилактических мероприятий уже на бессимптомной стадии атеросклеротического процесса (известно, что более чем в половине всех случаев первым проявлением ИБС является инфаркт миокарда или внезапная смерть) в последние два десятилетия способствовало интенсивными исследованиями в области неинвазивной оценки атеросклеротического поражения артерий [7]. Даже при ИБС, при которой значение коронарной ангиографии трудно переоценить, активно обсуждается применение таких неинвазивных методологических подходов, как компьютерная (в том числе электронно-лучевая компьютерная томография) и магнитно-резонансная артериография [8]. Рис. 1. Бессимптомное течение атеросклероза у больных АГ может продолжаться длительное время. Рис. 2. Нормативы ТИМ сонной артерии. Рис. 3. Дозазависимый характер влияния рамиприла на атеросклероз сонных артерий в исследовании SECURE. Рис. 4. Изменения максимальной ТИМ сонной артерии и ее бифуркации у больных АГ в исследовании PHYLLIS. Другой областью артериального русла, активно изучаемой с целью выявления ранних проявлений атеросклеротического поражения, стали сонные артерии. В качестве доступного клинике, успешно применяемого в клинических испытаниях метода, позволяющего визуализировать ранние изменения артериальной стенки, используется ультразвуковое исследование (УЗИ) сонных артерий в В-режиме. В последние годы альтернативным методом изучения состояния сонных артерий становится и магнитно-резонансное исследование каротидных артерий [7]. Следует подчеркнуть, что ультразвуковые признаки утолщения стенки артерий (определяемые с помощью УЗИ сонных артерий в В-режиме) вошли в европейские и российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ в качестве одной из характеристик поражения органов-мишеней [5, 9]. Нормативы толщины слоя интима-медиа (ТИМ) сонной артерии, предложенные экспертами Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов в 2003 г., приведены на рис. 2. В качестве нормы выбраны значения менее 0,9 мм, утолщение слоя интима-медиа (³0,9 мм – <1,3 мм), а критерием бляшки обозначена ТИМ³1,3 мм. С методологической точки зрения необходимо подчеркнуть, что ультразвуковое изображение не позволяет различать интиму и медию, а следовательно, и изменения, которые обусловлены гипертрофией медии или атеросклеротическим утолщением интимы. Измерения, ограничивающиеся ТИМ общей сонной артерии, в основном отражают гипертрофию медии. Поэтому для оценки атеросклеротических изменений необходимо также анализировать область бифуркации (в участке, в наибольшей степени подверженном отрицательному гемодинамическому воздействию повышенного артериального давления – АД, и развитию атеросклероза) и стараться определять изменение числа бляшек. Использование ТИМ сонной артерии в качестве одной из характеристик поражения органов-мишеней при АГ требует обсуждения двух очень важных с практической точки зрения обстоятельств. С одной стороны, установлена тесная взаимосвязь увеличения ТИМ с риском развития кардиальных и цереброваскулярных осложнений, особенно при наличии АГ. Так, по данным M.Bots и соавт. (Роттердамское исследование) [10], увеличение ТИМ уже в диапазоне нормальных значений (от 0,75 до 0,91 мм) сопровождается увеличением относительного риска развития первого инсульта в 4,8 раза. В исследовании ARIC был установлен рост частоты развития ИБС в 4,3 у мужчин и 19,5 раз у женщин при увеличении ТИМ в диапазоне от 0,6 до 1 мм [11]. Тесная взаимосвязь утолщения стенки сонной артерии и риска развития кардиальных и цереброваскулярных осложнений [10, 11] ассоциируется с высокой частотой встречаемости повышенных значений ТИМ у бессимптомных пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. A.Favre и соавт. [12] показали, что среди 2142 пациентов без признаков атеросклеротического заболевания, но с двумя ФР (такими как семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний, АГ, дислипидемия, сахарный диабет, избыточная масса тела, курение, низкая физическая активность) увеличение ТИМ и атеросклеротические бляшки выявлены в 59,3% случаев. Иными словами, высокая прогностическая значимость увеличения ТИМ (часто отмечаемая у бессимптомных больных) должна определить высокую потребность в выполнении УЗИ сонных артерий. С другой стороны, современные рекомендации не мотивируют практикующего врача на определение ТИМ сонной артерии у каждого больного АГ. Действительно, УЗИ брахиоцефальных и почечных артерий входит в число только дополнительных исследований, а не тех, выполнение которых обязательно для каждого пациента АГ. Более того, при стратификации риска выявление более 3 ФР (как правило, у больных АГ выявляется несколько ФР) уже при высоком нормальном АД позволяет отнести пациента в группу высокого риска. Сложившееся противоречие, по-видимому, может быть разрешено только путем более широкого использования в реальной клинической практике УЗИ сонных артерий у больных АГ (даже с учетом необходимости использования дорогостоящего оборудования и потребности в обучении персонала). В какой степени антигипертензивные препараты способны оказывать антиатеросклеротическое действие при АГ и бессимптомном атеросклерозе? Ответ может быть получен при анализе тех рандомизированных клинических испытаний (РКИ), в которых динамика ТИМ использована в качестве основной конечной точки исследования. В июне 2006 г. в журнале Stroke Ji-G.Wang и соавт. [13] опубликовали результаты метаанализа 22 РКИ, в которых оценивалось влияние антигипертензивных препаратов (против плацебо или в сравнении представителей различных классов препаратов) на ТИМ сонной артерии. Метаанализ включил данные 9138 пациентов, большая часть из которых (92%) были участниками 17 двойных слепых РКИ, а остальные 5% больных участвовали в исследованиях с открытым дизайном. В 8 РКИ осуществлено сравнение активной терапии с плацебо или с отсутствием лечения (всего 3329 пациентов). Из них в 5 РКИ изучены эффекты ингибиторы АПФ (ИАПФ) (n=2090), в 2 – b-блокатора (n=862) и в 1 – антагониста кальция (n=377). Снижение систолического АД (САД) в этих исследованиях составило в среднем 6,4 мм рт. ст. (95% доверительный интервал – ДИ 2,2–10,5; p=0,003). При этом активная антигипертензивная терапия обеспечивала замедление ежегодного увеличения ТИМ сонной артерии на 7 мкм (95% ДИ -14–2; p=0,01). В 9 РКИ осуществлялось сравнение "новых" и "старых" антигипертензивных препаратов: к первым авторы отнесли антагонисты кальция (4 исследования, n=3619), ИАПФ (3 исследования, n=640), антагонист рецепторов к ангиотензину II (1 исследование, n=225) и a-блокатор (1 исследование, n=80). Препаратами сравнения ("старые" антигипертензивные препараты) стали b-блокаторы и тиазидные диуретики. Среднее снижение САД равнялось 1,1 мм рт. ст. (p=0,11). "Новые" атигипертензивные препараты по сравнению со старыми вызывали замедление ежегодного увеличения ТИМ сонной артерии на 3 мкм (95% ДИ -5–0,3; p=0,01). Этот результат обеспечили прежде всего позитивные эффекты антагонистов кальция. Отдельному анализу были подвергнуты сравнительные эффекты ингибиторов АПФ и антагонистов кальция на динамику ТИМ (5 РКИ, n=287): при среднем снижении САД в этих исследованиях на -0,1 мм рт. ст. (95% ДИ -3,5–3,4; p=0,97) антагонисты кальция по сравнению с ингибиторами АПФ обеспечили достоверное замедление ежегодного увеличения ТИМ сонной артерии на 23 мкм (95% ДИ -42–4; p=0,02). Главный вывод метаанализа Ji-G.Wang и соавт. [13] состоял в том, что по сравнению с диуретиками/b-блокаторами и ингибиторами АПФ антагонисты кальция замедляют скорость утолщения ТИМ сонной артерии. Необходимо подчеркнуть, что преимущество антагонистов кальция перед другими антигипертензивными препаратами в отношении замедления скорости утолщения ТИМ сонной артерии у больных АГ, отмеченное в метаанализе Ji-G.Wang и соавт. [13], выглядит достаточно традиционным. Действительно, в разделе "Сосудистая стенка и атеросклероз" Европейских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ 2003 г. [9] уже были приведены данные ряда РКИ, в которых показаны преимущества антагонистов кальция. Более интересным представляется обсуждение влияния других классов антигипертензивных средств на ТИМ, особенно в свете дискуссии, развернувшейся после опубликования результатов исследования ASCOT [14] о необходимости смены приоритетов в выборе антигипертензивных препаратов для лечения больных АГ. Отметим, что в рекомендациях по ведению пациентов АГ, представленных британским обществом по гипертонии в 2006 г. [15] в качестве препаратов первой линии у больных АГ моложе 55 лет уже рассматриваются ИАПФ (в случае их непереносимости рекомендовано использование антагонистов рецепторов к ангиотензину II), а у пациентов старше 55 лет, а также относящихся к черной расе – антагонисты кальция или тиазидные диуретики. На 2-м и 3-м этапах назначения антигипертензивной терапии рекомендовано использование комбинаций ингибитора АПФ и антагониста кальция, ингибитора АПФ и диуретика и сочетание 3 препаратов соответственно. В британских рекомендациях [15] b-блокаторы рекомендованы лишь в качестве препаратов четвертой линии. Насколько эффективными могут оказаться ИАПФ у больных АГ и бессимптомным атеросклерозом? Пожалуй, первым РКИ, в котором изучалось влияние ингибитора АПФ фозиноприла у больных АГ, сахарным диабетом типа 2 и бессимптомным атеросклерозом, стала работа I.Migdalis и соавт. [16], которые в открытом исследовании, продолжавшемся 12 мес, показали, что фозиноприл (20 мг/сут, n=20) замедляет прогрессирование ТИМ сонной артерии по сравнению с контролем (пациенты, находящиеся только на диете, n=20): повышение ТИМ 4,3% в группе фозиноприла и 15,1% в группе контроля соответственно. Отметим, что измерение ТИМ осуществляли с помощью УЗИ сонной артерии в В-режиме (оценивали 16 сегментов). Очень важным с точки зрения понимания антиатеросклеротических эффектов ингибиторов АПФ стало исследование SECURE [17], которое выполнялось у больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений в рамках известного РКИ HOPE [18]. Исследование SECURE явилось рандомизированным, двойным слепым в параллельных группах, по факторному протоколу 3 ´ 2 испытанием, в которое были включены 732 пациента старше 55 лет с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (у 612 из них имела место ИБС, АГ и гиперхолестеринемия – у 36,1 и 46,7% соответственно). После рандомизации больные принимали рамиприл в дозах 2,5, 10 мг/сут или плацебо. Длительность наблюдения составила 4,5 года. При УЗИ сонных артерий осуществляли измерение ТИМ в 12 сегментах (иными словами, не только в общей сонной артерии, но и в области бифуркации). Было обнаружено, что при отсутствии достоверных различий в реакции АД на прием 2,5 и 10 мг рамиприла в сутки (обе дозировки препарата обеспечивали достоверное по сравнению с плацебо снижение АД) только максимальная доза рамиприла вызывала значимое по сравнению с плацебо замедление прогрессирования ТИМ сонной артерии (рис. 3.). Так, в группе плацебо прирост ТИМ сонной артерии составили 0,022 мм в год, а у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, принимавших ингибитор АПФ рамиприл в дозах 2,5 и 10 мг/сут – 0,018 мм в год (недостоверно) и 0,014 мм в год (на 37% по сравнению с плацебо, p=0,028) соответственно. Нельзя не отметить тот факт, что антиатеросклеротическому эффекту рамиприла, наблюдаемому при приеме 10 мг препарата, соответствовали наименьшие значения первичной конечной точки, принятой в исследовании HOPE (инфаркт миокарда/инсульт/смерть по сердечно-сосудистой причине): 16,8% в группе плацебо против 13,9% и 12,7% в группах больных, принимавших рамиприл в дозах 2,5 мг/сут и 10 мг/сут. В обсуждении полученных результатов авторы исследования SECURE [17], констатировав способность долгосрочной терапии ингибитором АПФ замедлять прогрессирование атеросклероза, обратили внимание на значение правильного выбора метода оценки атеросклеротического поражения сосудистой стенки. Выделяя УЗИ сонных артерий в В-режиме как неинвазивный и высоковоспроизводимый метод, была отмечена необходимость анализа 12 сегментов сонной артерии (наиболее тесная корреляция с ангиографическими показателями при ИБС, возможность оценки наиболее вероятных участков поражения артериальной стенки). Значимость такого подхода была подтверждена и при сопоставлении результатов РКИ SECURE [17] с данными, полученными в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PART-2 [19]. В этом исследовании также принимали участие больные с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (n=617; пациенты с ИБС, инфарктом миокарда и транзиторными ишемическими атаками в анамнезе, периферическими сосудистыми заболеваниями), длительность терапии составила 4 года, рамиприл применяли в дозах 5 мг/сут (17%) и 10 мг/сут (83%). В исследовании PART-2 при УЗИ оценивали признаки атеросклероза только в стенках общих сонных артерий [19]. Как результат достоверного замедления увеличения ТИМ при терапии различными дозами рамиприла по сравнению с плацебо обнаружено не было (хотя ингибитор АПФ продемонстрировал свою способность эффективно снижать индекс массы миокарда левого желудочка). Кроме того, авторы исследования SECURE [17] сопоставили полученные результаты с данными 2 других РКИ, в которых антиатеросклеротическое действие ингибиторов АПФ оценивали с помощью коронарной ангиографии. Таковыми явились исследования QUIET с квинаприлом [20] и SCAT с эналаприлом [21]. В этих двух исследованиях не было выявлено антиатеросклеротического действия ингибиторов АПФ, и в качестве возможных объяснений были предложены такие объяснения, как выбор препарата и его доза, а также ангиографический метод оценки прогрессирования коронарного атеросклероза (менее чувствительный метод, чем УЗИ сонных артерий). Другим очень важным исследованием, позволяющим объяснить значение терапии ингибиторами АПФ больных АГ и бессимптомным атеросклерозом, стало РКИ PHYLLIS [22]. Одной из целей этого исследования стала проверка гипотезы о том, что у больных АГ, гиперхолестеринемией и бессимптомным атеросклерозом применение ингибитора АПФ фозиноприла окажется более эффективным в отношении профилактики прогрессирования атеросклероза сонных артерий по сравнению с диуретиком гидрохлортиазидом. Исследование PHYLLIS [22] явилось многоцентровым проспективным рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым испытанием по факторному протоколу 2 ´ 2. В исследование были включены 508 больных с нелеченой или недостаточно эффективно леченной АГ (САД 150–210 мм рт. ст., диастолическое АД – ДАД 95–115 мм рт. ст.), гиперхолестеринемией (уровень холестерина липопротеинов низкой плотности 4,14–5,17 ммоль/л) и бессимптомным атеросклерозом сонных артерий (максимальная ТИМ сонных артерий – ТИМмакс от 1,3 до 4 мм). Отметим, что в отличие от РКИ SECURE [17] в исследование PHYLLIS [22] включали только тех пациентов, у которых отсутствовали ранее перенесенные осложнения сердечно-сосудистых заболеваний. Средняя продолжительность наблюдения за участниками исследования составила 2,6 года. В соответствии с дизайном исследования пациенты были распределены в 4 группы: А) гидрохлортиазида 25 мг/сут + плацебо фозиноприла + плацебо правастатина; В) фозиноприла 20 мг/сут + плацебо гидрохлортиазида + плацебо правастатина; С) гидрохлортиазид 25 мг/сут + правастатин 40 мг/сут + плацебо фозиноприла; D) фозиноприла 20 мг/сут + правастатин 40 мг/сут + плацебо гидрохлортиазида. Все препараты применяли 1 раз в сутки. В целях достижения уровня ДАД (<90 мм рт. ст. или <95 мм рт. ст. в случае исходного снижения на 10 мм рт. ст. и более) через 3 мес лечения допускали дополнительное открытое применение нифедипина GITS 30 мг/сут, а в отсутствие эффекта через 6 мес дозы последнего можно было увеличить до 60 мг/сут. Отметим, что монотерапия гидрохлортиазидом или фозиноприлом в группах А, В, С и D в течение всего периода исследования проводилась у 79,8; 80,9; 84,2 и 84,2% больных соответственно. Основным критерием оценки стала скорость изменения среднего значения максимальной ТИМ 8 отдаленных и прилегающих стенок в дистальных отделах общей сонной артерии и в области ее бифуркации с 2 сторон (ОСА-Биф-ТИМмакс). Во всех группах больных было отмечено достоверное снижение САД, ДАД, а также пульсового давления (p<0,001), при этом группы не различались между собой по степени снижения этих показателей. Частота сердечных сокращений (ЧСС) не изменялась ни в одной из групп. Было установлено, что в группе А (больные, получающие гидрохлортиазид) отмечено статистически значимое увеличение ОСА-Биф-ТИМмакс на 0,010±0,004 мм/год, p=0,01, разница между исходным и конечным значением этого показателя в группе А составила 0,025±0,011 мм, p=0,03 (рис. 4). В других группах не было статистически значимого увеличения ОСА-Биф-ТИМмакс. Скорость изменений ОСА-Биф-ТИМмакс в группах В (фозиноприл), С (гидрохлортиазид+правастатин) и D (фозиноприл+правастатин) была одинакова (-0,002±0,004 мм, p>0,05 при сравнении изменений в каждой группе) и статистически значимо отличалась от этого показателя в группе А: при сравнении групп В, С и D с группой А разница составила -0,012 мм/год (для сравнения групп В и С с группой А, p=0,03, для сравнения группы D с группой А, p=0,02). Примечательно, что ни в одной из групп не было выявлено статистически значимого изменения среднего значения максимальной ТИМ в дистальных отделах общей сонной артерии. Однако в группе А (гидрохлортиазид) выявлялось выраженное и статистически значимое увеличение среднего значения максимальной ТИМ в области бифуркации сонных артерий (в других группах этот показатель статистически значимо не изменялся). Отметим, что уменьшение ТИМ при терапии фозиноприлом по сравнению с гидрохлортиазидом в исследовании PHYLLIS [22] (-0,012 мм/год) было примерно таким же, как при использовании рамиприла по сравнению с плацебо в исследовании SECURE [17] (-0,008 мм/год), а также антагонистов кальция по сравнению с диуретиками в исследованиях VHAS [23] (-0,010 мм/год) и INSIGHT [24] (-0,0081 мм/год) или по сравнению с атенололом в исследовании ELSA [25] (-0,006 мм/год). В качестве возможных объяснений отсутствия дополнительного эффекта при одновременном применении фозиноприла и правастатина авторы исследования указали на потенциальную способность каждого из препаратов полностью предотвращть увеличение ТИМ, потребность в более высоких дозах статина, необходимых для усиления эффекта или потребность в более длительной терапии. Итак, результаты целого ряда РКИ свидетельствуют о том, что многие антигипертензивные препараты (прежде всего антагонисты кальция, ИАПФ, такие как фозиноприл или рамиприл, b-блокатор метопролол CR/XL) способны замедлять прогрессирование атеросклеротического процесса. Эти данные имеют очень важное значение для реальной клинической практики, когда приходится осуществлять выбор антигипертензивных препаратов, в том числе и у больных с бессимптомным атеросклерозом.

About the authors

Yu. M Lopatin

References

Supplementary files