Obosnovanie i effektivnost' kombinirovannoy antigipertenzivnoy i gipolipidemicheskoy terapii u patsientov s arterial'noy gipertoniey

Full Text

В последнее время наблюдается рост сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются основной причиной смерти во всем мире. Артериальная гипертония (АГ) - основной фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Высокая частота встречаемости сочетания АГ и дислипидемии в популяции вызывает особое беспокойство. В последнее время наиболее интересным является изучение комбинированного влияния антигипертензивной и гиполипидемической терапии на частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ. В исследовании ASCOT выявлено отчетливое достоверное преимущество комбинированной терапии амлодипином/ингибиторами АПФ (ИАПФ) в отношении общей смертности и сердечно-сосудистых событий у пациентов с множественными факторами риска. Впервые в проспективном исследовании показана эффективность антигипертензивной и гиполипидемической терапии у пациентов без стандартных показаний к применению липидснижающих препаратов. После опубликования основных результатов исследования в настоящее время стали доступны результаты дополнительного анализа, выполненного после разослепления антигипертензивной части исследования ASCOT. Отмечено достоверно более выраженное снижение риска первичной конечной точки на фоне приема аторвастатина в группе амлодипина/ИАПФ - в сравнении с атенололом/тиазидом. Однако вопрос о причинах полученных различий остается открытым. В последнее время опубликованы дополнительные данные с анализом возможных причин. Проведена оценка взаимосвязи между различиями в показателях артериального давления (АД) и частотой конечных точек в зависимости от продолжительности наблюдения, изучено влияние метаболических показателей на частоту коронарных событий и инсульта в зависимости от группы терапии, опубликованы результаты исследования ASCOT-CAFE, отмечен возможный биологический механизм взаимосвязи между дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином и аторвастатином, оказывающий положительное влияние на сердечно-сосудистые исходы. Высокая частота встречаемости сочетания АГ и дислипидемии в популяции вызывает особое беспокойство. Даже при наличии одного фактора риска отмечается достоверное повышение риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), а, как правило, у пациентов с АГ встречается их совокупность. Так, в исследовании INTERHEART с участием 15 152 пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ) и 14 820 пациентов без коронарных заболеваний (группа контроля) отмечено, что присутствие любого из основных факторов риска (курение, сахарный диабет - СД, АГ, дислипидемия) связано с повышением добавочного риска острого ИМ в 2 раза. Сочетание 3 основных факторов риска увеличивает добавочный риск до 53%, а 4 - до 75,8%. При сочетании основных факторов риска с абдоминальным ожирением, отсутствием в диете фруктов и овощей, регулярным потреблением алкоголя, психосоциальными факторами наблюдается увеличение риска до 90 и 94% у мужчин и женщин соответственно. Несмотря на появившиеся возможности коррекции таких факторов риска, как АГ и гиперлипидемия, их высокая частота встречаемости в популяции пациентов с ИБС вызывает особое беспокойство. У пациентов с АГ наблюдается удвоение, а при сочетании АГ и дислипидемии - утроение риска сердечно-сосудистой смерти. По данным исследования NHANES, только 40% пациентов с АГ имеют показатели холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) <3,4 ммоль/л (<130 мг/дл) [1]. В исследовании MONICA частота встречаемости АД³130/80 мм рт. ст. и триглицеридов (ТГ) ³ 5 ммоль/л составляет 58% у мужчин и 48% у женщин, АД³140/90 мм рт. ст. и ТГ³5 ммоль/л - 34% у мужчин и 28% у женщин. О взаимосвязи атеросклероза и АГ еще в середине 60-х годов прошлого века упоминал выдающийся терапевт, основатель научной школы А. Л. Мясников. В работе "Гипертоническая болезнь и атеросклероз" он писал: "При общей оценке проблемы взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза можно сформулировать две точки зрения. Согласно одной из них, гипертоническая болезнь и атеросклероз являются двумя совершенно разными нозологическими единицами: одна (гипертония) - болезнь нервная, другая (атеросклероз) - преимущественно метаболическая; одна - чисто функциональная (усиление тонуса сосудов), другая - органическая (липоидоз, бляшки). Частое сочетание этих двух различных заболеваний обусловлено некоторыми общими для обеих форм этиологическими и патогенетическими факторами. Оба заболевания взаимно влияют друг на друга. Практически мы встречаемся и с чистыми случаями обоих заболеваний, и со случаями комбинированными, с преобладанием то одного, то другого заболевания. Словом, это две разные, но взаимовлияющие болезни... Другая точка зрения на взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза может быть сформулирована так: существует единая болезнь, которая проявляется в одних случаях клинико-анатомическим синдромом гипертонии, в других случаях - клинико-анатомическим синдромом атеросклероза, а чаще и тем, и другим болезненным процессом одновременно" [2]. В последнее время наиболее интересным является изучение комбинированного влияния антигипертензивной и гиполипидемической терапии на частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ. Недавно завершились 2 крупных многоцентровых исследования, направленных на изучение преимуществ новых классов антигипертензивных препаратов перед традиционными в качестве препаратов первой линии для лечения АГ, а также влияние гиполипидемической терапии на частоту конечных точек. В исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid - Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) участвовало 33 357 пациентов в возрасте 55 лет и старше с АГ и 1 фактором риска и более сердечно-сосудистых заболеваний. Из них 10 355 пациентов с ЛПНП 3,1-5 ммоль/л (2,6-3,4 ммоль/л у пациентов с известной ИБС) и ТГ <4,0 ммоль/л были рандомизированы в гиполипидемическую часть исследования ALLHAT-LLT и получали правастатин или стандартную терапию. В отличие от других исследований с применением статинов в исследование было включено большее число пациентов ³65 лет (55%), женщин (49%) и представителей разных этнических групп (59% афро-американцев, испанцев и др.). Средняя продолжительность наблюдения составляла 4,8 года. Не было выявлено достоверных различий по частоте первичной (общая смертность) конечной точки (14,9% в группе правастатина, 15,3% в группе стандартной терапии), вторичных (нефатальный ИМ или смерть от ИБС) конечных точек (9,3% в группе правастатина, 10,4% в группе стандартной терапии), смертности от других причин или рака (9 и 9,3%) между группами правастатина и стандартной терапии (табл. 1). В течение 6 лет наблюдения 22,6% пациентов в группе правастатина прекратили прием препарата, 26,1% в группе стандартной терапии начали прием гиполипидемических препаратов. Липидный спектр крови контролировался у выборочных 10% пациентов в группе правастатина и 5% в группе стандартной терапии. Через 4 года наблюдения отмечалось снижение общего холестерина на 17,2% в группе правастатина, на 7,6% в группе стандартной терапии (различия между группами составляли 9,6%), а также ЛПНП на 27,7 и 11,0% соответственно (различия между группами составили 16,7%) [3]. Недостаточное предупреждение сердечно-сосудистой заболеваемости на фоне традиционной терапии, необходимость оценки множественных факторов риска в предупреждении сердечно-сосудистой заболеваемости, отсутствие исследований по оценке режимов комбинированной терапии, а также недостаточное количество данных о влиянии новых антигипертензивных препаратов на частоту встречаемости сердечно-сосудистых осложнений явились поводом для проведения крупного многоцентрового клинического исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial). Первичной целью в каждой части исследования была оценка влияния 2 стратегий лечения АГ на суммарную частоту нефатального ИМ и смерти от ИБС, оцениваемых с помощью 2 ´ 2 факторного дизайна [4]. В первой части исследования сравнивали 2 режима антигипертензивной терапии - традиционный, основанный на b-блокаторе ± диуретик, и новый режим, основанный на антагонисте кальция ± ИАПФ - антигипертензивная часть исследования (ASCOT-BPLA). Вторая часть была посвящена двойному слепому сравнению гиполипидемической терапии статинами против плацебо у пациентов с показателями общего XС £6,5 ммоль/л (250 мг/дл) - липидснижающая часть исследования (ASCOT-LLA). Производилась оценка частоты вторичных конечных точек, таких как общая и сердечно-сосудистая смертность, частота коронарных и сердечно-сосудистых осложнений, ухудшение функции почек и развитие СД. В исследование ASCOT было включено 19 257 пациентов с АГ в возрасте 40-79 лет без анамнеза коронарных заболеваний, но с наличием 3 сердечно-сосудистых факторов риска и более (гипертрофия левого желудочка, изменения на ЭКГ, СД типа 2, заболевания периферических артерий, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, мужской пол, возраст 55 лет и старше, микроальбуминурия или протеинурия, курение, отношение общего ХС к липопротеидам высокой плотности - ЛПВП ³6, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний). 9639 человек были рандомизированы в группу амлодипина (5-10 мг) ± периндоприл (4-8 мг), 9618 - в группу атенолола (50-100 мг) ± бендрофлуметиазид (1,25-2,5 мг). Целевое АД составляло <140 мм рт. ст., у пациентов с СД <130 мм рт.ст. Набор пациентов начался в феврале 1998 г. и был закончен в мае 2000 г. Исследование было остановлено досрочно в связи с наличием достоверных различий по показателю общей смертности между группами в пользу комбинации амлодипина с ИАПФ. Средняя продолжительность антигипертензивной части исследования составила 5,4 года. Результаты исследования ASCOT-BPLA были опубликованы в 2005 г. [5]. Не было выявлено статистически достоверного снижения частоты первичной конечной точки между группами, однако в группе амлодипина наблюдалось снижение данного показателя на 10% без достижения статистической значимости. По-видимому, это связано с тем, что в связи с ранним прекращением данной части исследования общее число конечных точек составило 905 в отличие от целевого показателя в 1150 случаев. Тем не менее было выявлено достоверное снижение частоты вторичных конечных точек в группе амлодипина по сравнению со стандартной терапией [6]. Наблюдалось снижение риска коронарных конечных точек на 13% (р=0,007), смертельного и несмертельного инсульта на 23% (р<0,03), сердечно-сосудистой смерти на 24% (р< 0,01), новых случаев нарушений функции почек на 15% (p<0,05), новых случаев СД на 30% (p<0,0001) [7]. В исследовании ASCOT-LLA принимали участие 10 305 пациентов, которые были рандомизированы в группы аторвастатина 10 мг или плацебо. Не было выявлено различий в достижении целевого АД между группами аторвастатина и плацебо. Исходно средний показатель АД оставлял 164/95 мм рт.ст., к концу исследования - 138/80 мм рт.ст. в обеих группах. В течение первого года наблюдения было выявлено достоверное снижение показателей общего ХС на 24% и ЛПНП на 35% в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо, к концу исследования - на 19 и 28% соответственно. Исследование было остановлено досрочно в 2002 г. по причине достоверного снижения частоты нефатального ИМ и смерти от ИБС на 36% в группе аторвастатина (ОР 0,64; 95% ДИ 0,50-0,83; р=0,0005). Различия становились достоверны через 1 год наблюдения. Было выявлено достоверное снижение риска всех коронарных исходов на 29%, фатального и нефатального инсульта на 27%, всех коронарных событий и вмешательств на 21% (табл. 2) [8]. Не было выявлено достоверных различий влияния препарата между общей группой наблюдения и специфическими подгруппами, включая пациентов с СД и женщин. Не отмечалось различий по частоте встречаемости первичной конечной точки в группе аторвастатина в зависимости от пола. Снижение общих сердечно-сосудистых и всех коронарных событий у женщин составляло 20% (p=0,17) и 14% (p=0,56) соответственно. Для определения времени появления достоверных различий в отношении коронарных событий и инсульта на фоне терапии аторвастатином был выполнен дополнительный анализ, результаты которого представлены в табл. 3. Тенденция к снижению частоты коронарных событий была выявлена на 30-й день терапии (р=0,058), достоверные различия в пользу аторвастатина наблюдались на 90, 180-й день, через 1 и 2 года терапии и сохранялись до конца исследования. Однако анализ тенденции данных изменений не достиг статистической значимости (р=0,12). В отношении инсульта не наблюдалось подобных изменений. Снижение относительного риска инсульта было постоянным в течение всего исследования, достоверные различия между группами были выявлены только на 2-м году наблюдения (р=0,05), а также в конце исследования (р=0,02) [9]. Снижение риска коронарных событий и инсульта не только в группе аторвастатина, но и в группе плацебо с течением времени может быть объяснено улучшением контроля АД. Наиболее вероятным механизмом, играющим роль в раннем значительном снижении частоты коронарных событий, может быть так называемое плейотропное действие статинов, которое включает в себя раннюю стабилизацию атеросклеротической бляшки, улучшение эндотелиальной дисфункции, связанную с индукцией синтетазы оксида азота, снижением оксидативного стресса и торможением ингибитора активатора плазминогена, не зависящее от снижения ЛПНП [9]. Таким образом, в исследовании ASCOT выявлены явные преимущества амлодипина перед традиционными антигипертензивными средствами, такими как b-блокаторы и тиазидные диуретики [10], а также подтверждена эффективность аторвастатина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ со множественными факторами риска, но без проявлений ИБС и стандартных показаний для назначения гиполипидемической терапии. При анализе результатов исследования ASCOT-LLA, выполненном после разослепления антигипертензивной части исследования, было выявлено достоверно более выраженное снижение риска первичной конечной точки на фоне приема аторвастатина/плацебо в группе амлодипина/ИАПФ в сравнении с атенололом/тиазидом. Частота первичных конечных точек в группе амлодипина/аторвастатина достоверно снизилась на 53% по сравнению с группой амлодипина/плацебо, в то время как в группе атенолол/аторвастатина было выявлено 16% снижение по сравнению с группой атенолола/плацебо, которое не достигло статистической значимости (табл. 4) [11]. Преимущества аторвастатина наблюдались в отношении целого ряда других конечных точек в группе пациентов, получавших терапию амлодипином в сочетании с иАПФ в отличие от пациентов, получавших традиционную терапию. Было выявлено снижение частоты общих сердечно-сосудистых вмешательств на 27 и 15%, фатального и нефатального инсульта на 31 и 24% в группах аторвастатина в сочетании с амлодипином и атенололом соответственно. При проведении статистического анализа по изучению взаимосвязей между липидснижающей и антигипертензивной терапией наблюдалась пограничная достоверная ассоциация в отношении первичной конечной точки суммарной частоты нефатального ИМ и фатальной ИБС (р=0,025 при показателе статистической достоверности модели, определяемом как р£0,01). Не выявлено достоверных связей для показателей всех сердечно-сосудистых событий и вмешательств (р=0,25) и инсульта (р=0,73). При объединении значений частоты реваскуляризаций с первичной конечной точкой, а также частоты нефатального ИМ во время лечения с фатальной ИБС, каждый из 2 вышеуказанных показателей приобретает пограничную статистическую достоверность (р=0,043 для обоих показателей; табл. 5). Анализ частоты встречаемости первичных конечных точек в различные периоды наблюдения выявил достоверные преимущества аторвастатина, начиная с 30-го дня терапии, высокодостоверное снижение частоты первичных конечных точек наблюдалось с 90-го дня приема препарата до конца исследования. Вышеуказанный положительный эффект аторвастатина на ранних сроках наблюдался только в группе пациентов, получающих амлодипин/ИАПФ, не выявлено преимуществ аторвастатина в зависимости от сроков приема препарата в группе пациентов, получающих атенолол/тиазид. Таким образом, при анализе результатов исследования ASCOT-LLA, выполненном после разослепления антигипертензивной части исследования, было выявлено достоверно более выраженное снижение риска первичной конечной точки на фоне приема аторвастатина в группе амлодипина/ИАПФ в сравнении с атенололом/тиазидом. Однако вопрос о причинах данных различий остается открытым. В последнее время опубликованы дополнительные данные с анализом возможных причин. Во-первых, проведена оценка взаимосвязи между степенью снижения АД и частотой коронарных событий (рис. 1) и инсульта (рис. 2) в различные временные точки исследования. Не выявлено достоверной ассоциации между различиями в показателях АД и частотой конечных точек между группами амлодипина/ИАПФ и атенолола/тиазида в зависимости от периода наблюдения [12]. Таблица 1. Частота конечных точек в исследовании ALLHAT-LLT в зависимости от гиполипидемической терапии Исходы Количество событий стандартная терапия (n=5185) правастатин (n=5170) ОР р Общая смертность 641 631 0,99 0,88 Сердечно-сосудистая смертность 300 295 0,99 0,91 Не сердечно-сосудистая смертность 302 302 1,01 0,92 Причина смерти неизвестна 39 34 0,88 0,58 Фатальная ИБС и нефатальный ИМ 421 380 0,91 0,16 Инсульты 231 209 0,91 0,31 Сердечная недостаточность 248 243 0,99 0,89 Примечание. ОР - относительный риск. Таблица 2. Частота первичных и вторичных конечных точек в исследовании ASCOT- LLA Конечная точка Аторвастатин, % Плацебо, % ОР р Первичная конечная точка 1,9 3,0 0,64 0,0005 Все коронарные события и вмешательства 7,5 9,5 0,79 0,0005 Все коронарные события 3,4 4,8 0,71 0,0005 Общая смертность 3,6 4,1 0,87 0,16 Сердечно-сосудистая смертность 1,4 1,6 0,90 0,50 Смертельный и несмертельный инсульт 1,7 2,4 0,73 0,02 Смертельная и несмертельная сердечная недостаточность 0,8 0,7 1,13 0,58 Таблица 3. Частота и относительный риск коронарных событий и инсульта в зависимости от времени в исследовании ASCOT- LLA Временная точка Аторвастатин, абс. (%) Частота Плацебо, абс. (%) Частота ОР (95% ДИ) р Первичная конечная точка 30 дней 1 (0,02) 2,4 6 (0,12) 14,2 0,17 (0,02-1,38) 0,058 90 дней 7 (0,14) 5,5 21 (0,41) 16,6 0,33 (0,14-0,78) 0,008 180 дней 19 (0,37) 7,5 36 (0,70) 14,3 0,52 (0,30-0,91) 0,020 1 год 34 (0,66) 6,6 61 (1,19) 12,0 0,55 (0,36-0,84) 0,005 2 года 60 (1,16) 5,9 96 (1,87) 9,5 0,62 (0,45-0,85) 0,003 Конец исследования 100 (1,93) 6,0 154 (3,00) 9,4 0,64 (0,50-0,83) 0,001 Инсульт 30 дней 4 (0,08) 9,4 6 (0,12) 14,3 0,66 (0,19-2,35) 0,52 90 дней 13 (0,25) 10,2 16 (0,31) 12,7 0,81 (0,39-1,68) 0,57 180 дней 20 (0,39) 7,9 29 (0,56) 11,5 0,69 (0,39-1,21) 0,19 1 год 34 (0,66) 6,6 38 (0,74) 7,5 0,89 (0,56-1,41) 0,61 2 года 56 (1,08) 5,5 78 (1,52) 7,7 0,71 (0,51-1,00) 0,05 Конец исследования 89 (1,72) 5,4 121 (2,36) 7,4 0,73 (0,56-0,96) 0,02 Таблица 4. Относительный риск конечных точек при назначении аторвастатина в зависимости от антигипертензивной терапии в исследовании ASCOT -LLA Конечная точка Амлодипин/ИАПФ+ аторвастатин Атенолол/тиазид+ аторвастатин ОР 95% ДИ р ОР 95% ДИ р Нефатальный ИМ и фатальная ИБС 0,47 0,32-0,69 <0,001 0,84 0,60-1,17 0,30 Все сердечно-сосудистые события и процедуры 0,73 0,60-0,88 0,001 0,85 0,71-1,02 0,08 Фатальный и нефатальный инсульт 0,69 0,40-1,06 0,09 0,76 0,63-1,08 0,013 Рис. 1. Различия частоты коронарных событий и различия в показателях АД. Рис. 2. Различия частоты инсультов и различия в показателях АД. Рис. 3. Относительный риск коронарных событий, корригированный по АД и метаболическим показателям, для которых зарегистрированы различия. Рис. 4. Относительный риск инсульта, корригированный по АД и метаболическим показателям, для которых зарегистрированы различия. Таблица 5. Статистический анализ взаимосвязи липидснижающей и антигипертензивной терапии в исследовании ASCOT-LLA Конечная точка р Нефатальный ИМ и фатальная ИБС 0,025 Все сердечно-сосудистые события и процедуры 0,25 Фатальный и нефатальный инсульт 0,73 Реваскуляризация + нефатальный ИМ/фатальная ИБС 0,043 Нефатальный ИМ и фатальная ИБС во время лечения 0,043 Рис. 5. ASCOT-CAFE: показатели САД в аорте и плечевой артерии. Рис. 6. ASCOT-CAFE: пульсовое АД в аорте и плечевой артерии. Рис. 7. ASCOT-CAFE: различия индекса прироста АД в аорте и плечевой артерии между группами. Во-вторых, при изучении метаболических показателей были выявлены достоверные различия между группами атенолола/тиазида и амлодипина/ИАПФ. В группе атенолола/тиазида наблюдались более низкие значения ЛПВП, частоты сердечных сокращений (ЧСС), калия и более высокие значения массы тела, ТГ, глюкозы натощак и креатинина. Ранее все эти изменения связывали с влиянием b-блокаторов и диуретиков. Для получения дополнительной информации о роли указанных изменений в снижении риска конечных точек был проведен регрессионный анализ с участием таких факторов, как АД, ЛПВП, ТГ, калий, креатинин, глюкоза натощак, масса тела и ЧСС. Было выявлено, что максимальный вклад в снижение риска инсульта оказывает степень снижения АД и составляет 30% в пользу амлодипина/ИАПФ, при минимальном влиянии на частоту коронарных событий. Максимальное влияние на коронарные события оказывают ЛПВП, вклад которых в показатель различий между группами составляет 30%. В целом при проведении многофакторного анализа выявлено, что вклад АД и других метаболических показателей в полученные различия между группами составляет 50% для коронарных событий (рис. 3) и 40% для инсульта (рис. 4) [10, 12]. Помимо указанных обсуждаются еще два возможных фактора полученных различий. Во-первых, различный вклад амлодипина/ИАПФ и атенолола/тиазида в показатели центрального давления в аорте и клинические исходы. В подисследовании ASCOT - Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) было высказано предположение, что выявленные различия в клинических исходах между группами могут зависеть от эффекта препарата на центральное давление в аорте, несмотря на одинаковое влияние на АД в плечевой артерии. Цель данного подисследования - выявление различий в показателях центрального АД в аорте и гемодинамических показателях на фоне 2 режимов антигипертензивной терапии (атенолол + тиазид в сравнении с амлодипином + периндоприлом)[12]. В данное подисследование было включено 2199 пациентов в 5 центрах Великобритании и Ирландии. Для измерения центрального АД в аорте использовали специальный прибор сфингмокор, одобренный FDA (Food and Drug Administration), который позволял выполнить измерение неинвазивным путем. После измерения АД в лучевой артерии система с помощью компьютерного алгоритма генерировала пульсовую волну и производила измерение АД в больших артериях. 126 пациентов было исключено вследствие нерегулярной ЧСС/слабой пульсовой волны. Из 2073 пациентов 1042 получали амлодипин/периндоприл, 1031 - атенолол/тиазид. Полностью завершили исследование 1038 и 1030 пациентов в группах амлодипина и атенолола соответственно. Не было выявлено достоверных исходных различий между группами. Оказалось, что, несмотря на практически одинаковые значения АД в плечевой артерии в двух группах, центральное систолическое АД (САД) и пульсовое АД в аорте были ниже в группе амлодипина на 4,3 и 3 мм рт.ст. соответственно (рис. 5, 6). Индекс прироста был на 6% ниже в группе амлодипина по сравнению с атенололом (рис. 7) [13]. При проведении повторного анализа частоты клинических исходов в 2 группах терапии было выявлено недостоверное снижение частоты комбинированной конечной точки сердечно-сосудистых исходов, сердечно-сосудистых вмешательств, нарушения функции почек в группе амлодипина по сравнению с группой атенолола [14-16]. При проведении регрессионного анализа после согласования всех показателей наблюдалась достоверная ассоциация центрального пульсового АД с нежелательными исходами [17]. В связи с более выраженной вазодилатацией показатель отраженной волны меньше в группе амлодипина/периндоприла, чем в группе атенолола/тиазида, что приводит к более низкому центральному АД в артерии. Разница в 3-4 мм рт.ст. соответствует приблизительно 25% разнице в показателях риска инсульта. В исследовании ASCOT разница показателя частоты инсультов между группами составляла 27%, это навело на мысль, что выявленные различия могут быть объяснены различиями в уровне центрального АД. Таким образом, центральное АД может быть независимой детерминантой клинических исходов. Результаты ASCOT-CAFE позволяют предполагать, что "гипотеза центрального аортального АД" может быть одним из механизмов, объясняющих лучшие клинические исходы в группе больных, получавших амлодипин/ИАПФ по сравнению с группой пациентов, получавших атенолол/тиазид. Другим возможным объяснением полученных различий может быть положительное влияние комбинации антигипертензивной и гиполипидемической терапии [18]. Обсуждается положительное влияние комбинированной терапии дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина со статинами, которому можно дать биологическое объяснение. Предполагают, что в основе подобного взаимодействия лежит механизм электрохимической связи аторвастатина и амлодипина в двойном липидном слое мембраны гладкомышечных клеток (ГМК)[19, 20]. ГМК играют важную роль в эволюции атеросклеротической бляшки. Под влиянием цитокинов, высвобождаемых из макрофагов, происходит миграция, пролиферация и кальцийзависимое преобразование гладкомышечных клеток в "неестественный" фенотип. Подобные клетки формируют фиброзную покрышку атеросклеротической бляшки. Вследствие продолжающейся пролиферации измененных клеток происходит дополнительный выброс матриксной металлопротеиназы (ММП) в дополнение к ММП, высвобождаемой из макрофагов, нагруженных липидами. ММП приводит к смерти клеток (апоптозу) и разрушению внутриклеточного матрикса в фиброзной покрышке с последующим разрывом бляшки. После трансформации ГМК теряют не только свою сократительную, но и функциональную способность, заключающуюся в работе кальциевых каналов L-типа, что приводит к потере эффективности антагонистов кальция. Статины, влияющие на клетку посредством мевалонового пути, напротив, останавливают рост измененных клеток, способствуя восстановлению функции кальциевых каналов. Таким образом, происходит обратная трансформация клеток в более стабильные и высокодифференцированные ГМК, что увеличивает стабильность бляшки, приводя к меньшему числу коронарных событий. В исследованиях ASCOT-LLA и ALLHAT-LLT были получены весьма противоречивые данные о влиянии статинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с АГ. Для определения общей эффективности статинов у пациентов с/без АГ F.H.Messerly и соавт. выполнили метаанализ, в который включили помимо указанных 12 плацебо-контролируемых рандомизированных исследований по оценке влияния статинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, результаты которых были опубликованы после 1985 г. Частота случаев коронарной и сердечно-сосудистой смерти, основных коронарных или сердечно-сосудистых событий у пациентов, продолжительность наблюдения которых составляла более 2 лет, оценивалась отдельно в исследованиях ASCOT-LLA и ALLHAT-LLT, в исследованиях с участием пациентов с/без АГ, в исследованиях с наличием исходных данных о частоте АГ в популяции, а также в комбинированных исследованиях. В анализ было включено помимо пациентов, участвующих в исследовании ASCOT-LLA и ALLHAT-LLT, 69 984 человека. Было выявлено 24% снижение коронарной смерти (ОР 0,76; 95% ДИ 0,71-0,82) на фоне гиполипидемической терапии. Относительный риск коронарной заболеваемости и смертности был одинаков во всех изучаемых группах и составлял 0,73-0,78. Не выявлено различий в показателях ОР между группами пациентов с АГ (ОР 0,78; 0,95% ДИ 0,72-0,84) и без АГ (ОР 0,76; 0,95% ДИ 0,72-0,80). При выполнении метарегрессионного анализа оказалось, что влияние статинов на коронарную заболеваемость и смертность не зависело от количества пациентов с АГ и сохранялось во всех анализируемых подгруппах [21]. Поэтому был сделан вывод о том, что гиполипидемическая терапия эффективно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность как у пациентов с АГ, так и без нее. Таким образом, пересмотр результатов исследования ASCOT, изучение возможных взаимосвязей между антигипертензивной и гиполипидемической терапией, результаты исследования CAFE, а также данные дополнительных анализов позволили объяснить выраженный положительный эффект терапии амлодипином/ИАПФ в отношении риска развития сердечно-сосудистых исходов у пациентов с АГ высокого риска. Однако вопрос о полученных различиях до сих пор остается открытым и требует дальнейшего изучения. Объединенный подход, направленный на снижение АД и уменьшение гиперхолестеринемии является оптимальной терапевтической стратегией, направленной на снижение атерогенеза и предупреждение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов со множественными сердечно-сосудистыми факторами риска.

About the authors

Zh. D Kobalava

V. V Tolkacheva

References

Supplementary files