Rol' i mesto beta-adrenoblokatorov v lechenii arterial'noy gipertenzii u bol'nykh gipotireozom

Full Text

Повышенный интерес к вопросам тиреидологии, наблюдающийся в последнее десятилетие, обусловлен ростом патологии щитовидной железы (ЩЖ), а также тесной взаимосвязью тиреоидной и других систем организма. Распространенность явных нарушений функции ЩЖ зависит от возраста и пола. В большинстве исследований, проведенных в 90-е годы прошлого века, изучались в основном лица пожилого возраста [1–5]. При скрининговом обследовании женщин старше 60 лет клинические формы нарушений функции ЩЖ выявляли у 14 из 1000 [5]. Среди женщин моложе 60 лет и среди мужчин явные, но ранее не распознанные нарушения функции ЩЖ встречаются реже. Так, в возрастной группе 40–60 лет клинический гипотиреоз отмечен у 5 из 1000 женщин, у мужчин старше 60 лет ранее не распознанный клинический гипотиреоз обнаруживали у 8 из 1000 [5]. Несмотря на актуальность проблемы взаимосвязи артериальной гипертензии (АГ) и гипотиреоза, изучению данного вопроса в литературе последних десятилетий уделено недостаточно внимания. Необходимо отметить возросший в последние годы интерес к проблеме взаимосвязи патологии ЩЖ и ИБС. Однако тот факт, что гипотиреоз более часто встречается у лиц пожилого возраста, делает проблему взаимосвязи АГ и гипотиреоза не менее актуальной. Роль тиреоидных гормонов в физиологии сердечно-сосудистой системы исследована со времен описания главных сердечно-сосудистых проявлений дистиреоза. АГ часто наблюдается как при гипер-, так и при гипотиреозе, предполагая различные патофизиологические механизмы данного явления при этих 2 разных формах нарушения функции ЩЖ [6]. Среди возможных нейрогуморальных механизмов повышения артериального давления (АД) при гипотиреозе выделяют изменения концентрации циркулирующих катехоламинов плазмы, их рецепторов и вовлечение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [7]. А главными гемодинамическими изменениями являются повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и снижение сердечного выброса (СВ). Большинство авторов едины в своем мнении, что для гипотиреоза характерна АГ с преимущественным повышением диастолического АД (ДАД). Существует точка зрения, согласно которой повышение АД вследствие гипотиреоза находится в зависимости от длительности заболевания: АГ развивается при длительном гипотиреоидном анамнезе, в то время как кратковременный недостаток тиреоидных гормонов ведет к снижению АД [8]. Согласно ранее проведенным исследованиям АГ вследствие гипотиреоза чаще развивается в более старших возрастных группах [9], что с учетом наличия у данных больных других факторов риска сердечно-сосудистых осложнений делает проблему адекватной коррекции гемодинамики более актуальной, особенно при исходном наличии гипертонической болезни (ГБ) и присоединении с развитием гипотиреоза симптоматического компонента повышения АД. В проанализированной литературе при обсуждении вопросов динамики АД на фоне гормонозаместительной (ГЗТ) и гипотензивной терапии при гипотиреозе большинством авторов высказано мнение, согласно которому восстановление эутиреоза при помощи адекватной терапии тироксином приводит к эффективному снижению как систолического (САД), так и ДАД, особенно у молодых пациентов [7]. В тех случаях, когда АГ не устраняется после ликвидации гипотиреоза и требует проведения специальной гипотензивной терапии, можно полагать, что у этих больных имеет место сопутствующая ГБ или какое-либо другое заболевание, протекающее с АГ [6]. Таким образом, выказано мнение о неоднородности структуры АГ при гипотиреозе, которое, к сожалению, в более поздних работах не было развито. Самым распространенным мнением большинства авторов в работах конца прошлого века является то, что после устранения гипотиреоза и достижения эутиреоидного состояния у большинства больных наблюдается нормализация АД без применения гипотензивной терапии. Обращает на себя внимание, что согласно отдельным сообщениям гипотензивный эффект тиреоидной терапии выявляется довольно быстро с момента ее начала и задолго до наступления полной компенсации тиреоидной недостаточности, что исключает связь гипотиреоидной гипертензии с глубокими структурными изменениями в миокарде и сосудах [10]. Однако у лиц пожилого возраста с естественным развитием атеросклероза гипотензивный эффект невелик и нестабилен. Выраженная гипертензия, маскирующая и "отодвигающая" гипотиреоидную симптоматику, – одна из частых причин несвоевременной диагностики гипотиреоза и назначения тиреоидных препаратов [10]. О необходимости адекватной коррекции гипотиреоза у больных с кардиальной патологией свидетельствует тот факт, что Т3 обладает свойством улучшать инотропную функцию миокарда и снижать ОПСС [11]. Тем не менее, несмотря на многочисленные указания об эффективной коррекции АД на фоне адекватной заместительной терапии левотироксином, при гипотиреозе существуют указания на сохранение стойкой гипертензии при нормальном уровне ТТГ и Т4, что является следствием нарушений эластических свойств аорты и крупных артерий с развитием их ригидности при гипотиреозе и встречается примерно у 50% пациентов, при этом наблюдалась корреляция между индексом аортальной ригидности и САД, что позволило сделать заключение о повышенной аортальной ригидности как причине стойкой АГ при гипотиреозе даже после эффективной коррекции уровней ТТГ и Т4 [12]. Все это свидетельствует о сложности проблемы фармакологической коррекции АД у данных больных с учетом индивидуальных особенностей изменений гемодинамики. Традиционно с целью коррекции гипотиреоза в качестве ГЗТ применяют препараты левотироксина. Все эффекты влияния ГЗТ на сердечно-сосудистую систему до настоящего времени полностью не изучены. Из имеющихся в клинической практике фактов следует остановиться на следующих. Назначение левотироксина с заместительной целью или в супрессивной дозе может приводить к субклиническому гипертиреозу ("тканевый тиреотоксикоз"), который обусловливает изменения, возникающие в сердечно-сосудистой системе. По многочисленным сообщениям, на фоне приема левотироксина нередко со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно у пожилых, возможны появление стенокардии или увеличение ее тяжести, обострение ишемии миокарда, переход стабильной стенокардии в нестабильную, тяжелые нарушения ритма; внезапная смерть [13, 14]. Существуют данные, согласно которым у 15% больных, начавших терапию левотироксином, в течение 2 лет возникает инфаркт миокарда, 40% больных со стенокардией не переносят адекватную дозу тироксина [15]. В то же время, по данным ряда авторов, приблизительно в 1/3 случаев наблюдается уменьшение функционального класса стенокардии или ее исчезновение, частота инфаркта миокарда не увеличивается. Положительный эффект тироксина, вероятно, связан с восстановлением эутиреоидного статуса, что снижает пред- и постнагрузку и восстанавливает нарушенный сердечный выброс [16]. Другим возможным осложнением лечения тироксином является риск развития аритмий. Типичными аритмиями, сопровождающими медикаментозный субклинический гипертиреоз, являются мерцательная аритмия и предсердная экстрасистолия, желудочковые нарушения ритма встречаются редко и, как правило, только у лиц с кардиальной патологией. Появление предсердных аритмий под воздействием избытка тиреоидных гормонов объясняется повышенной возбудимостью предсердий, сопровождающейся укорочением рефрактерного периода и удлинением фазы реполяризации клеток предсердий и особенностями автономной иннервации. Среди возможных эффектов терапии левотироксином на сердечно-сосудистую систему у лиц с гипотиреозом и АГ у ряда больных выявлено увеличение вариабельности САД (по данным суточного мониторирования АД – СМАД), имеющей самостоятельное прогностическое значение в плане развития сердечно-сосудистых событий, а также ускорение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и повышение вариабельности ЧСС [17]. Неблагоприятные эффекты, наблюдаемые в ряде случаев при приеме тироксина, заставляют подходить к его назначению с осторожностью, особенно у больных старше 50 лет и имеющих в анамнезе ИБС. Указанным категориям больных рекомендовано назначать левотироксин в начальной дозе 12,5–25 мкг в сутки, а увеличивать дозу левотироксина на 12,5–25 мкг в сутки следует с интервалом в 4–6 нед (при условии хорошей переносимости дозы и отсутствия отрицательной ЭКГ-динамики). При достижении эутиреоидного состояния рекомендуется проводить контроль уровня ТТГ крови каждые 6–8 мес [18]. В литературе имеется немало указаний на необходимость на фоне заместительной терапии левотироксином проводить динамический контроль не только ТТГ, но и состояния сердечно-сосудистой системы у больных с ИБС: ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровское мониторирование ЭКГ 1 раз в 2–3 мес [13]. Данные собственных исследований позволяют считать целесообразным у больных гипотиреозом и АГ проводить контроль суточной динамики АД при помощи метода СМАД [17]. Для коррекции побочных воздействий на сердечно-сосудистую систему эффекта ГЗТ левотироксином применяют b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и нитраты [16]. Рис. 1. Варианты антигипертензивной терапии при АГ вследствие гипотиреоза. Рис. 2. Тактика антигипертензивной терапии в фазе эутиреоза при АГ следствие гипотиреоза. Рис. 3. Варианты антигипертензивных комбинаций у больных гипотиреозом с АГ смешанного генеза. Так, как в отечественной практике вопросам фармакотерапии АГ у больных гипотиреозом уделено крайне недостаточно внимания, в 2001–2004 гг. проведено исследование по изучению особенностей патогенеза, течения и фармакотерапии АГ при гипотиреозе, в рамках которого обследованы 98 пациентов с гипотиреозом и АГ в возрасте 53–76 лет (16 мужчин и 82 женщины). Причиной гипотиреоза у 57% больных явился аутоиммунный тиреоидит и у 43% оперативное лечение патологии ЩЖ, результатом которого явился постоперационный гипотиреоз. Длительность клинических проявлений гипотиреоза, по анамнестическим данным, составила от 6 мес до 2,5 года. Применяли следующие методы обследования: клиническое обследование, СМАД, ЭхоКГ-исследование, биохимический анализ крови, определение уровня тиреоидных гормонов крови, изучали активность нейрогуморальных систем (РААС и симпатико-адреналовая система – САС). Динамическое наблюдение проводили на стационарном и амбулаторном этапах лечения до достижения фазы компенсации тиреоидной функции и нормализации уровня АД. Изучение структуры АГ у больных гипотиреозом показало, что у 45% больных АГ носила чисто эндокринный характер (вследствие гипотиреоза). У 55% больных в анамнезе имелась ГБ, т.е. АГ носила смешанный характер. Анализ степени АГ у больных гипотиреозом выявил, что повышение АД достигало 2 и 3-й степени у больных АГ вследствие гипотиреоза и при наличии в анамнезе ГБ. Однако при наличии в анамнезе ГБ увеличивалось число больных с АГ 3-й степени до 63% (против 36% при АГ вследствие гипотиреоза). С учетом факта повышения АД до АГ 2 и 3-й степени наряду с ГЗТ левотироксином всем больным одновременно назначали антигипертензивную терапию. При подборе классов антигипертензивных препаратов в настоящем исследовании учитывали 2 фактора: патогенез гемодинамических изменений (повышенное ОПСС и снижение СВ) и реакцию сердечно-сосудистой системы на ГЗТ препаратами левотироксина. С учетом современных рекомендаций по лечению АГ использовали комбинированную антигипертензивную терапию. В составе антигипертензивных комбинаций на начальном этапе антигипертензивной терапии применяли пролонгированные антагонисты кальция дигидропиридинового ряда в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Контроль эффективности антигипертензивной терапии осуществляли на основе анализа эффективности гипотензивного эффекта в течение суток, а также по влиянию на показатели суточного профиля АД, по данным СМАД, при динамическом наблюдении. Анализ терапевтической эффективности комбинации антагонистов кальция и ИАПФ в комбинации с ГЗТ левотироксином выявил, что у 28,57% пациентов с АГ 2-й степени и 31,25% пациентов с АГ 3-й степени вследствие гипотиреоза появлялись тахикардия, по данным СМАД, увеличение вариабельности САД (до 21,6±2,2 мм рт. ст.), имеющей самостоятельное прогностическое значение в плане риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Данное явление расценено как следствие влияния левотироксина на сердечно-сосудистую систему. В качестве патогенетической основы данных явлений, по мнению большинства авторов, следует рассматривать активизацию САС, проявляющуюся повышенной выработкой катехоламинов в ответ на ГЗТ препаратами левотироксина [10, 16, 19]. А прямым средством патогенетической коррекции этих эффектов большинством исследователей признаны b-адреноблокаторы. Целесообразность применения b-адреноблокаторов у данной группы пациентов обоснована также тем, что они уже давно являются препаратами выбора при лечении АГ благодаря снижению повышенного АД и уменьшению ЧСС, что является желательным вследствие того, что средний показатель ЧСС у лиц с АГ выше, чем в нормотензивной популяции, что было подтверждено во Фрамингемском исследовании, в котором летальность при последующем наблюдении возрастала по мере повышения ЧСС. Такую закономерность наблюдали не только у молодых пациентов, но и в средней возрастной группе, а также у пациентов старше 60 лет [20]. В настоящее время существуют следующие основные показания к применению b-адреноблокаторов: инфаркт миокарда, стабильная стенокардия, лечение хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца. b-Адреноблокаторы по-прежнему занимают лидирующее место среди антигипертензивных лекарственных препаратов. b-Адреноблокаторы осуществляют высокоспецифическую конкурентную блокаду b-адренорецепторов миокарда, сосудов, других органов и тканей. Блокада b1-адренорецепторов миокарда приводит к снижению сократимости, угнетению возбудимости водителя ритма и уменьшению ЧСС, замедлению проведения по проводящей системе сердца. С блокадой внесердечных b2-адренорецепторов связаны главным образом нежелательные эффекты терапии: периферическая вазоконстрикция, повышение тонуса мускулатуры бронхов, неблагоприятное влияние на метаболизм липидов и глюкозы, увеличение инсулинорезистентности [21]. В основе одного из принципов классификации b-адреноблокаторов лежит наличие или отсутствие кардиоселективности (способности избирательно блокировать b1-адренорецепторы миокарда). Следует отметить, что кардиоселективность обеспечивает несколько более выраженное влияние b-адреноблокаторов на ДАД. Свойством кардиоселективности обладают небиволол, бисопролол, метопролол, атенолол, бетаксолол и др. Эти лекарственные препараты значительно реже, чем неселективные b-адреноблокаторы, вызывают побочные эффекты терапии [21]. Следует отметить, что, несмотря на широкий спектр препаратов класса b-адреноблокаторов, имеющихся в последние годы в арсенале клиницистов, у пациентов с тиреоидной патологией до настоящего времени нередко применяют неселективные формы данных препаратов. Поскольку медикаментозное лечение АГ должно проводиться регулярно и длительно, лекарственные препараты, назначающиеся с этой целью, должны быть удобными в применении и хорошо переноситься больными. Удобство применения в первую очередь заключается в возможности принимать лекарство 1 раз в день. Это мнение подтверждается данными исследования, продемонстрировавшего, что приверженность длительной терапии больных АГ при использовании препарата, назначаемого 1 раз в день, составила 49%, а препарата, назначаемого 2 раза в день, – всего 5% [22]. В настоящем исследовании применялись пролонгированные формы кардиоселективных b-адреноблокаторов, одним из представителей которых является бисопролол. Почему же именно этот препарат привлек внимание и использовался у больных гипотиреозом и АГ? Бисопролол – высокоселективный b1-адреноблокатор, по результатам исследований в терапевтических дозах по селективности превзошел бетаксолол, атенолол, метопролол. В исследованиях с использованием связывания меченых лигандов с различными тканями, включая ткани органов человека, показано, что сродство бисопролола к b1-адренорецепторам в 100 раз выше, чем к b2-адренорецепторам. Бисопролол относится к липогидрофильным b-адреноблокаторам, т.е. растворяется как в жирах, так и в воде. Липофильность бисопролола определяет его кардиопротективное действие. Благодаря пролонгированному действию бисопролола его можно назначать 1 раз в день, что значительно повышает комплаентность больных. [9]. С учетом общего отсутствия адекватной комплаентности у части пациентов с АГ, которая еще более уменьшается при увеличении количества принимаемых таблеток, бисопролол полностью соответствует данному подходу к тактике антигипертензивной терапии, предусматривающей интервал действия препарата – 24 ч. По результатам исследования остаточный эффект через 24 ч после приема бисопролола составлял 86–93% от острого эффекта, проявляющегося через 3 ч после приема [15]. Бисопролол сочетает в себе как продолжительное время полувыведения из плазмы, так и ярко выраженную b1-селективность. Надежная блокада b-адренорецепторов особенно желательна и необходима при наличии ишемической болезни сердца (ИБС). Многие из пациентов с АГ несомненно страдают и от явной или бессимптомной ИБС. У этой группы пациентов постоянное снижение произведения “ЧСС–давление” в условиях физической нагрузки является полезным в профилактике приступов стенокардии, поскольку эти приступы развиваются при достижении одного и того же определенного показателя произведения “ЧСС–давление” вне зависимости от вида нагрузки [15]. Поскольку бисопролол в терапевтических дозах почти не блокирует воздействия эндогенных катехоламинов на b2-адренорецепторы, он в меньшей степени, чем неселективные b-адреноблокаторы, влияет на кровоток в коже, печени, почках, не оказывает существенного влияния на тонус мускулатуры бронхов, кровоток и гликолитические процессы в скелетных мышцах, вследствие чего не снижает переносимость физических нагрузок [21]. Результаты клинического исследования по изучения влияния бисопролола на периферический кровоток показали, что применение максимальных доз бисопролола не оказывало влияния на диаметр брахиоцефальных и каротидных артерий и параметры периферического кровотока. Показатели функции почек также не претерпевали изменений в результате применения бисопролола [9]. Результаты исследований с использованием суточного АД-мониторирования у больных с АГ на фоне приема бисопролола показали, что достоверное снижение САД и ДАД сопровождалось улучшением циркадного ритма АД. Это очень важный факт, поскольку именно пики утреннего подъема АД способствуют развитию таких осложнений АГ, как острый ИМ и инсульт. Бисопролол отличается от многих других гипотензивных препаратов хорошей переносимостью. В открытом исследовании, в котором принимало участие 2000 пациентов с АГ, получавших бисопролол, была показана хорошая переносимость препарата у 99,3% больных [8]. Бисопролол в оптимальных терапевтических дозах не оказывает влияния на уровень общего холестерина (ХС), ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и триглицеридов даже при долгосрочном лечении, как показали более чем 5-летние наблюдения за больными с АГ [8]. Результаты фармакоэпидемиологического исследования больных АГ в РФ ПИФАГОР продемонстрировали, что в качестве средства плановой терапии АГ бисопролол применяют 11,9% пациентов [2]. С учетом всех перечисленных преимуществ с целью нивелирования влияния САС на сердечно-сосудистую систему на фоне ГЗТ к базовой терапии антагонистами кальция добавляли бисопролол в средней дозе 5 мг/сут с последующей коррекцией в процессе лечения (рис. 1). При контроле методом СМАД эффект препарата по влиянию на ЧСС, вариабельность САД был сопоставим: наблюдали снижение ЧССср. днем с 82,5±4,8 до 64,3±4,0 на фоне бисопролола; уменьшение вариабельности САД суточной на 20,3%. Нежелательных явлений, требующих отмены препарата, ни у одного пациента из данного числа больных не зарегистрировано. В фазе эутиреоза 54,5% пациентов с АГ вследствие гипотиреоза были вынуждены продолжить прием антигипертензивных препаратов в небольших дозах в форме монотерапии вследствие сохраняющейся нестабильности уровня АД. Коррекцию АД у 41,7% из этих больных осуществляли при помощи b-адреноблокатора в дозах 1,25–2,5 мг/сут (рис. 2). Бисопролол также использовали в составе антигипертензивных комбинаций у больных АГ смешанного генеза, имеющих в анамнезе ГБ. При АГ 2-й степени b-адреноблокаторы назначали в составе антигипертензивных комбинаций у 45% больных, а при АГ 3-й степени – у 64,7% пациентов (рис. 3) в начальной дозе 5 мг/сут с положительным влиянием на ЧСС и показатели суточного профиля АД, по данным СМАД. Длительность наблюдения за пациентами в данном исследовании в отдельных случаях достигала 18,7 мес. Таким образом, результаты данного исследования позволяют рекомендовать пролонгированные кардиоселективные b-адреноблокаторы к использованию в составе антигипертензивных комбинаций у больных гипотиреозом и АГ с целью коррекции нежелательных явлений ГЗТ левотироксином на сердечно-сосудистую систему. Другим важным аспектом применения данных препаратов в клинике является возможность их использования в качестве длительной терапии АГ у больных АГ вследствие гипотиреоза и АГ смешанного генеза в форме монотерапии и в составе антигипертензивных комбинаций при достижении эутиреоидного состояния.

About the authors

G. B Selivanova

References

Supplementary files