Osnovnye printsipy lecheniya kandidoznogo vul'vovaginita

Full Text

В соответствии с современными представлениями кандидозный вульвовагинит (КВ) рассматривается в группе инфекций, характеризующихся вагинальными выделениями. Особенностью данной инфекции является высокая частота, длительное течение, частое рецидивирование процесса, возможность распространения на другие органы и системы с развитием генерализованных форм кандидоза, высокая резистентность возбудителей к антимикотическим препаратам, трудности в применении терапии у беременных женщин и новорожденных. Считается, что клинические проявления КВ по меньшей мере 1 раз в жизни имелись у 3 из 4 женщин. А у 5% женщин с первичным эпизодом КВ в последующем наблюдаются рецидивы заболевания, сопровождающиеся значительными психосексуальными нарушениями и снижением качества жизни. Одним из первых КВ описал доктор Нестор Максимов в 1784 г. Однако сегодня, спустя более 200 лет, многие вопросы по-прежнему остаются спорными и окончательно не решенными: причины развития и формирования хронических рецидивирующих и осложненных форм, рациональное использование и выбор препаратов или особой тактики лечения в зависимости от особенностей заболевания. Основным возбудителем КВ является Candida albicans. Данный вид вызывает заболевание в 45–80% случаях. При сохранении ведущей роли C. albicans в этиологии КВ внутри этого вида растет число устойчивых к антимикотикам штаммов. По некоторым данным, от 20 до 35% C. аlbicans резистентны к флуконазолу. Вторым после C. albicansвозбудителем КВ является C. glabrata. Ее выделяют у 15–30% больных. C. glabrata чаще выделяется при КВ на фоне сахарного диабета и ассоциируется также с бактериальным вагинозом и ВИЧ-инфекцией. Третье место занимают разные виды Candida: обычно С. tropicalis, иногда C. krusei, C. рarapsilosis, C. рseudotropicalis и другие дрожжевые грибы, в частности Saccharomyces cerevisiae, реже C. kefyr и C. guilliermondii. Другие виды Candida выделяются в 15–30% случаев заболевания. Однако распространенность КВ, вызванного Candida non-albicans, стремительно растет. Только за последние 10 лет она увеличилась вдвое. КВ, вызванный этими возбудителями, протекает в хронической рецидивирующей форме, устойчив к препаратам, применяемым местно. Грибы рода Candida относятся к условно-патогенным аэробным микроорганизмам, лишенным половой стадии жизненного цикла и растущим преимущественно в дрожжевой фазе, т.е. размножающимся почкованием. Благодаря этому свойству виды Candida получили свое название – дрожжевые грибы. Клетки гриба, окруженные четко выраженной многослойной оболочкой, могут иметь округлую, эллипсоидную, овальную или цилиндрическую форму в дрожжевой стадии развития и гифоподобную форму в мицелиальной или тканевой стадии развития Candida. Истинного мицелия дрожжевые грибы не образуют, но за счет соприкосновения удлиненных клеток формируются псевдомицелий и митоспоры (бесполые споры) грибного сообщества. В слабокислой среде влагалища при нормальной температуре тела человека грибы рода Candida получают наиболее благоприятные условия для роста и размножения. В мицелиальной фазе Candida прикрепляются к влагалищному эпителию. Псевдомицелий обладает способностью проникать вглубь до 4–6 слоев эпителия, что позволяет грибам противостоять естественным факторам защиты макроорганизма и выживать на фоне неспецифической санации влагалища. На этом уровне инфекция может персистировать длительное время в связи с тем, что устанавливается динамическое равновесие между грибами, которые не могут проникнуть в более глубокие слои слизистой оболочки, и макроорганизмом, который сдерживает такую возможность, но не способен полностью элиминировать возбудителя. Нарушение этого равновесия приводит либо к обострению заболевания, либо к выздоровлению или ремиссии. Значительное учащение случаев КВ обусловлено действием ряда предрасполагающих факторов, таких как длительный (а иногда и бесконтрольный) прием антибиотиков, кортикостероидов, цитостатиков, оральных контрацептивов, лучевая терапия; нарушение обмена веществ и функции эндокринной системы (гипо- и диспротеинемия, гипергликемия, грубые длительные погрешности в питании, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, дисфункция щитовидной и половых желез, надпочечников и т.д.); гипо- и авитаминозы, нарушение витаминного баланса; дисбактериоз на фоне хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, нарушений диеты; иммунодефициты, развившиеся на фоне инфекционного или гематологического заболевания, онкологического процесса, интоксикации и т.д. К настоящему времени сформулировано несколько гипотез о причинах и факторах, предрасполагающих к развитию рецидивирующего КВ, к которым относятся наличие сахарного диабета, длительное применение антибиотиков, кандидозная инфекция у полового партнера, эндогенное аутоинфицирование из кишечника и/или полости рта, изменение механизмов клеточного иммунитета, наличие внутриматочной спирали и другие. Дефицит цинка и железа более не считаются предрасполагающими факторами рецидивирования КВ. Несмотря на то что в кишечнике обнаруживаются те же штаммы Candida, в настоящее время считается, что этот источник не имеет значения в развитии реинфекции. В проводимых различных исследованиях не было получено доказательств значения кишечного резервуара в развитии рецидивов вагинального кандидоза, в связи с чем данная теория считается устаревшей. Повреждение во время полового сношения, особенно если ему предшествует длительное воздержание, может также предрасполагать к возникновению инфекции. Однако, несмотря на то что партнеры могут быть носителями одного и того же штамма возбудителя, половой путь передачи заболевания в настоящее время не считается значимым. Кроме того, к настоящему времени опубликовано множество сообщений о том, что лечение половых партнеров женщин с рецидивирующим КВ не приводило к полному излечению женщин. В то же время при микроскопических исследованиях нитей внутриматочных спиралей пациенток с рецидивирующим КВ обнаружено наличие в них волокон мицелия, что явилось несомненным благоприятствующим фактором, способствующим рецидивированию КВ. По мнению ряда авторов, причинами рецидивирующего КВ являются изменения в локальном и клеточном иммунитете на уровне слизистой оболочки влагалища. Меньшее значение имеет гуморальный и врожденный иммунитет. Т1- и Т2-опосредованные клеточные реакции коррелируют с резистентностью и предрасположенностью к кандидозу слизистых оболочек. Реактивность Т1-типа с продукцией ИЛ-2, ИЛN-g и ИЛ-12 (стимулирующие макрофаги и полиморфно-ядерные лимфоциты), а также IgА слизистой оболочки являются доминирующими реакциями во влагалище. Они поддерживают бессимптомную колонизацию кандиды. Реактивность Т2-типа с образованием ИЛ- 4–6, ИЛ-10, IgG, гистамина и простагландина Е2 преобладает в тех случаях, когда эндогенные и экзогенные факторы приводят к увеличению числа микроорганизмов C. albicans. Этот ответ "выключает" защитные реакции Т1-типа и запускает реакции гиперчувствительности немедленного типа. Candida из фазы бластоспоры переходит в фазу гифы и возникает инвазия эпителия. Определенное значение в развитии рецидивирующего КВ имеют факторы вирулентности Candida, среди которых выделяют чувствительность к антимикотикам, трансформацию бластоспор C. albicans в гифы. Распространение КВ, вызванного дрожжевыми грибами, отличными от C. albicans, привело к появлению термина "non-albicans кандидоз" (НАК). Некоторые исследователи склонны относить НАК к осложненному КВ, мотивируя это частой ассоциацией НАК с хроническим рецидивирующим течением заболевания, трудно излечиваемого традиционными антимикотическими препаратами. Отличная от C. albicans этиология отмечается чаще у женщин старше 35 лет, у использующих барьерные контрацептивы или практикующих оральный секс. Имеется ряд клинико-эпидемиологических и лабораторных характеристик, позволяющих клиницисту диагностировать НАК. Подобный диагноз можно предположить у больных с рецидивами КВ после неоднократного применения азольных антимикотиков, у пациенток, предъявляющих жалобы на зуд при незначительных выделениях из половых путей, у пациенток с проявлениями бактериального вагиноза и при обнаружении сопутствующей инфекции, передаваемой половым путем, а также при отсутствии псевдомицелия гриба при микроскопии вагинального мазка. Рецидивирующий НАК отличается меньшей распространенностью поражений, менее интенсивной гиперемией и отечностью, немногочисленными пленками налета. Характерно наличие инфильтрации и трещин в области клитора, половых губ, промежности, перианальной области. Появляется блеск и лихенизация кожи половых губ и вокруг входа во влагалище. Изменения наружных половых органов могут напоминать крауроз. Одним из вопросов, важных для гинекологов, сталкивающихся с проблемой КВ, является причина ее резистентности к терапии. Среди 150 известных видов Candida 20 патогенны для человека, из которых 8 чаще выделяются от больных кандидозом, а 4 признаны главными возбудителями – C. albicans, C. tropicalis, C. рarapsilosis, C. glabrata. Основная причина, которая заставляет обращать внимание на этиологическую неоднородность кандидоза – это устойчивость части видов к антимикотическим препаратам. Для понимания причин устойчивости к антимикотикам необходимо вспомнить о механизмах действия антимикотиков. В большинстве случаев это фунгистатический эффект, благодаря которому антимикотики не убивают, а лишь останавливают размножение грибов, за счет чего колонии возбудителя со временем погибают. Данный фунгистатический, а не фунгицидный механизм и предопределяет возможность развития устойчивости. Современные системные антимикотики, применяемые в лечении кандидоза, относятся к классу азолов. Наиболее широко из них используются флуконазол и итраконазол. Мишенью для действия данных препаратов является фермент С14a-деметилаза ланостерола, участвующий в синтезе эргостерола – основного компонента клеточной мембраны у грибов. Для того чтобы ингибиторы эргостеролового синтеза оказывали свое действие, необходимо их проникновение внутрь грибковой клетки, накопление в достаточной концентрации, перемещение к микросомам, на которых расположен фермент-мишень и связь с этим ферментом. Также в развитии устойчивости включаются механизмы снижения концентрации препарата в клетке за счет сокращения его поступления или усиленного выведения из клетки, разрушение или химическая модификация препарата на его пути к мишени, нарушенное взаимодействие с мишенью за счет ее видоизменения или исчезновения. Также существуют адаптационные механизмы, при которых количество ферментов-мишеней возрастает до такой степени, что не хватает препарата для связи с ними. В настоящее время описана возможность множественной устойчивости Candida к разным азолам, перекрестная устойчивость и приобретенная устойчивость. Описаны гены устойчивости к азолам – СDR и PDR, ген мультирезистентности и к флуконазолу – MDR, гены, специфичные для флуконазола, – FCY1, FCY2, FLU1 и FLR1. Большинство из них кодирует так называемые переносчики – клеточные насосы (efflux pumps), выводящие препарат за пределы грибковой клетки. В последние годы стало накапливаться все больше клинических данных относительно устойчивости к антимикотикам при КВ. А.Ю.Сергеев и соавт. (2001 г.) выделяют два клинических типа хронического КВ, резистентного к лечению современными антимикотиками. В основе первого типа лежит истинная (не микробиологическая) резистентность. Это хронический КВ как синдром, развивающийся на фоне дефектов иммунитета. Единственным возбудителем указанного синдрома является C. albicans. Ни у одной из больных данной группы не было выявлено микробиологической устойчивости к антимикотикам. В основе второго типа лежит ложная резистентность. Второй тип обусловлен этиологией, отличной от C. albicans, но леченной по стандартным схемам без учета этиологии инфекции. Отсутствие эффекта от малых доз системных и местных антимикотиков заставляют больных часто менять препараты, принимать без достаточных оснований другие средства, не относящиеся к этиотропной терапии. Такое бессистемное лечение, потенцирующее микробиологическую устойчивость к антимикотикам, приводит к хроническому течению инфекции. Диагностика КВ должна быть комплексной. Ведущая роль в диагностике КВ наряду с клиническими симптомами принадлежит микробиологическим методам исследования, диагностическая ценность которых достигает 95% (А.С.Анкирская, 1995). Для получения более достоверных данных наиболее целесообразно проведение микроскопии мазков вагинального отделяемого в комплексе с культуральным методом исследования. Микроскопическое исследование является одним из наиболее доступных и простых методов диагностики. Исследование проводят в нативных и окрашенных по Граму препаратах. Наиболее информативна окраска вагинальных мазков по Граму, которая позволяет выявить наличие псевдомицелия и бластоспор дрожжеподобных грибов, а также определить общее количество микроорганизмов и соотношение различных морфотипов бактерий в исследуемом материале. Использование 10% раствора гидроокиси калия при микроскопии влажного препарата вагинального отделяемого улучшает распознавание дрожжеподобных грибов, так как 10% раствор гидроокиси калия разрушает клеточный материал и способствует лучшей визуализации мазка. Культуральный метод – посев материала на питательную среду – позволяет определить количество, родовую и видовую принадлежность грибов, их чувствительность к антифунгальным препаратам, а также определить характер и степень микробной обсемененности другими условно-патогенными бактериями. Используется среда Сабуро, на которой культура С. albicans растет быстро – в течение 3 дней. Колония белого цвета имеет округлые очертания и четкие границы, выпуклую форму, блестящую и гладкую поверхность. Рост на среде учитывают через 24 ч выдержки в термостате при температуре 37оС или через 3 сут при комнатной температуре. В последние годы применяют методы экспресс-диагностики, которые в минимально короткие сроки, с довольно высокой точностью позволяют выявить штаммы гриба, при помощи готовых тест-систем с благоприятными средами для роста грибов. Использование экспресс-диагностики является весьма перспективным, оно не требует много времени, не сложно в использовании, однако их результаты не позволяют судить о сопутствующей флоре. Кольпоскопия, ПЦР и определение титров антител к грибу-возбудителю в сыворотке крови не являются специфическими методами диагностики КВ. В связи с выраженной тенденцией к распространению КВ особую важность приобретает проблема его лечения. Лечение показано только при наличии клинической картины заболевания, подтвержденной микроскопически и/или культурально. Лечение не показано при обнаружении C. albicans на фоне отсутствия клинических симптомов заболевания. Отсутствуют доказательства того, что лечение бессимптомного кандидоза у полового партнера улучшает результаты лечения женщины. Иногда симптомы кандидоза могут возникать у мужчины после полового акта с инфицированной, но не имеющей клинических проявлений женщиной. После излечения женщины симптоматика у мужчины может разрешиться. Однако при наличии у полового партнера баланита, болезненности до и после коитуса рекомендовано применение местных антимикотиков в виде крема, который наносится тонким слоем наружно 2–3 раза в сутки. Терапия КВ зависит от клинической формы заболевания. Основной целью лечения является прежде всего эрадикация возбудителя. Для лечения острых форм заболевания иногда бывает достаточно применение антимикотиков местного действия. В ряде случаев терапия дополняется приемом пероральных препаратов общего действия. Вопросы лечения генитального кандидоза представляют собой большие трудности и вследствие того, что чаще всего кандидоз – это не заболевание, передаваемое половым путем, а маркер неблагополучия в организме (иммунодефицитные состояния, дисгормональные нарушения и др.). В связи с этим параллельно с антимикотической терапией необходимо проводить коррекцию состояний, приводящих к развитию КВ. Выбор лекарственного средства в каждом конкретном случае должен зависеть от тяжести клинического течения заболевания, наличия микстинфекции и сопутствующих заболеваний. Только такой комплексный подход к данной проблеме позволит повысить эффективность лечения КВ, снижая частоту и процент рецидивирования данного заболевания. Значительные трудности возникают при лечении рецидивирующих форм. Терапия хронического рецидивирующего КВ предполагает прежде всего применение препаратов системного действия. Большим преимуществом антимикотиков системного действия является распределение их во многие органы и ткани, что обеспечивает воздействие на возбудитель при любой локализации. Однако для хронических рецидивирующих КВ характерно возобновление симптомов заболевания вскоре после окончания курса лечения. В этих случаях рекомендуется проведение профилактических курсов системной терапии в течение 3–6 мес. Несмотря на бурное развитие фармакологической индустрии, огромный выбор антимикотических препаратов, проблема лечения КВ не теряет свою актуальность. Из всего арсенала антимикотиков, существующих на сегодняшний день, широкое применение в лечении КВ нашли препараты, относящиеся к новому классу триазольных соединений и содержащие в своем составе флуконазол или итраконазол. Флуконазол [a-2,4-дифторфенил)-a-(1Н-1,2,4 триазол-1-ил-метил)-1-Н-1,2,4-триазол-1-этанол] высокоактивен в отношении C. albicans, и лишь около 3–5% штаммов C. albicans резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность. C. krusei и отдельные штаммы C. glabrata резистентны к флуконазолу. К флуконазолу могут быть устойчивы и Saccharomyces cerevisiae. Флуконазол угнетает синтез стеролов (важной составной части клеточной стенки гриба), оказывает высокоспецифичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р-450, в результате чего ингибируется рост грибов. Учитывая высокую частоту КВ и частое рецидивирование процесса, можно предположить, что вероятнее всего в основе лежит необоснованный подход к диагностике и лечению данного заболевания. По мнению многих авторов, в лечении устойчивого к антимикотикам КВ существует два подхода. Согласно первому, при неэффективном лечении проводится повторное подтверждение диагноза с посевом и выделением возбудителя, определением его вида и чувствительности к антимикотикам. Однако данный метод можно считать скорее идеальным, нежели осуществимым на сегодняшний день, когда лечение КВ в нашей стране не обеспечивается средствами лабораторной диагностики и изучением чувствительности. Но даже при определении вида Candida остается достаточно вопросов и первые из них – что делать с подобной этиологией при неизвестной чувствительности к данному возбудителю? Назначить запредельные дозы флуконазола или комбинированную терапию большими дозами разных местных и системных препаратов? По мнению многих авторов, для предотвращения развития устойчивости в дальнейшем целесообразно назначать исходно высокие дозы флуконазола для достижения в коротком промежутке времени максимальной концентрации препарата в плазме крови. Концентрации в плазме крови находятся в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Уровень равновесной концентрации 90% достигается к 4–5-му дню после нескольких введений по одной дозе в сутки. Применение в первый день дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достигать таких уровней препарата в плазме крови, которые приближаются к 90% значениям равновесных концентраций ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему объему воды в организме. В отличие от других противогрибковых препаратов группы азолов для флуконазола характерна низкая степень связывания с протеинами плазмы крови (около 11%), поэтому его основное количество находится в свободном виде. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Препарат проникает в ткани репродуктивной системы в количестве, сопоставимом с его содержанием в сыворотке крови. Флуконазол быстро проникает из крови в ткани. Концентрация препарата в плазме крови и тканях репродуктивной системы даже через 50 ч после приема превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК) на патогенные дрожжевые грибы. Таким образом, флуконазол проникает в ткани женской репродуктивной системы в количестве, достаточном не только для лечения КВ, но и для лечения системных грибковых инфекций. Период полувыведения длительный (30 ч). Флуконазол выводится в основном почками. При этом приблизительно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола находится в прямой пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. В отличие от других антимикотических препаратов флуконазол избирательно действует на клетку гриба, не оказывает влияние на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию стероидов в крови женщин. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Длительный период полувыведения из плазмы (30 ч) позволяет использовать однократное назначение препарата. Применение флуконазола у беременных и кормящих нецелесообразно для лечения КВ, так как возможный риск для плода превышает показания. Однако даже исходно высокие дозы флуконазола не могут предотвратить развития устойчивости в дальнейшем. По данным А.Ю.Сергеева и соавт. (2001 г.), альтернативным подходом к лечению хронического КВ может быть назначение итраконазола. Данным требованиям соответствует препарат системного действия итраконазол, выпускаемый в виде капсул по 100 мг. Итраконазол относится к препаратам триазолового ряда, действие которого направлено на ингибирование синтеза эргостерола посредством взаимодействия с ферментами системы цитохрома Р-450 клеток грибов. Итраконазол обладает высокой липофильностью, вследствие чего имеет более высокое сродство к мембране клетки гриба и соответственно дольше взаимодействует с микросомальной системой цитохрома Р-450. Этим и объясняется его высокая антимикотическая активность. Препарат активен как в отношении C. albicans, так и в отношении C. non-albicans, что выгодно отличает итраконазол от других системных антимикотиков. После однократного приема максимальная концентрация в плазме достигается через 3–4 ч. Необходимо отметить, что концентрация препарата в тканях выше, чем в плазме крови, благодаря чему препарат длительно сохраняется в тканях и медленно выделяется из них, т.е. действие препарата сохраняется в течение нескольких дней и после окончания терапии. Пероральный прием итраконазола обеспечивает высокие концентрации препарата в тканях, благодаря чему он может полностью элиминировать колонии дрожжевых грибов даже из глубоких слоев слизистой оболочки влагалища, что способствует быстрому купированию симптомов заболевания и профилактике его рецидивов. При осложненной форме итраконазол назначается по схеме пульс-терапии по 200 мг внутрь 1 раз в течение 3 дней. Однако общей рекомендацией по лечению осложненных форм КВ является удлинение терапевтической схемы. Поэтому для профилактики рецидивов необходимо продолжить прием препарата по 200 мг однократно в первый день менструального цикла в течение 6 мес. Итраконазол служит эффективной заменой флуконазолу в случаях устойчивости к последнему. Развитие устойчивости к самому итраконазолу при КВ маловероятно. Вопросы лечения хронического рецидивирующего генитального кандидоза представляют собой большие трудности и вследствие того, что чаще всего он является маркером неблагополучия в организме (иммунодефицитные состояния, дисгормональные нарушения и др.). В связи с этим параллельно с представленной антимикотической терапией необходимо проводить коррекцию состояний, приводящих к рецидивированию КВ. Необходимо помнить, что при лечении хронического рецидивирующего КВ особенно важен выбор антимикотика с учетом чувствительности к нему возбудителя. Если не представляется возможным провести культуральную диагностику, необходимо назначить системный антимикотик широкого спектра действия, каковыми являются итраконазол и флуконазол, что особенно важно при лечении хронического рецидивирующего КВ.

About the authors

A. L Tikhomirov

References

Supplementary files