Novye beta-adrenoblokatory pri lechenii stabil'noy stenokardii

Abstract

Стабильная стенокардия (СС) является одной из наиболее частых форм ишемической болезни сердца (ИБС). Распространенность стенокардии зависит от возраста и пола.Основной причиной развития болезни является атеросклероз коронарных артерий. Значительно реже приступы стенокардии возникают при неизмененных коронарных артериях. К числу факторов, способствующих развитию болезни, следует отнести функциональную перегрузку сердца, гистотоксический эффект катехоламинов, изменения в свертывающей и антисвертывающей системах крови, недостаточное развитие коллатерального кровообращения.Можно без преувеличения утверждать, что появление b-адреноблокаторов сделало "маленькую революцию" в лечении ИБС, в частности СС, которую стало возможным лечить более эффективно, нежели это было при использовании нитратов (как короткодействующих, так и пролонгированных).

Full Text

Стабильная стенокардия (СС) является одной из наиболее частых форм ишемической болезни сердца (ИБС). Распространенность стенокардии зависит от возраста и пола. Так, в возрастной группе населения 45–54 лет стенокардия напряжения наблюдается у 2–5% мужчин и 0,5–1% женщин, в группе 65–74 лет – у 11–20% мужчин и 10–14% женщин. До инфаркта миокарда стенокардию напряжения отмечают у 20% пациентов, после перенесенного инфаркта миокарда – у 50% больных. В 2000 г. заболеваемость ИБС в России составила 425,5 случая на 100 000 населения. Смертность от ИБС у лиц в возрасте до 65 лет за последние 20 лет значительно снизилась, что следует связать с более "агрессивной" тактикой лечения острого инфаркта миокарда, однако общая смертность от ИБС осталась, к сожалению, неизменной. Смертность от ИБС у мужчин в возрасте до 65 лет в 3 раза выше, чем у женщин, в более старшем возрасте смертность у обоих полов выравнивается, а после 80 лет становится в 2 раза выше у женщин, чем у мужчин. Существенно, что в популяции только 40–50% больных станокардией знают о своем заболевании. Основной причиной развития болезни является атеросклероз коронарных артерий. Значительно реже приступы стенокардии возникают при неизмененных коронарных артериях. К числу факторов, способствующих развитию болезни, следует отнести функциональную перегрузку сердца, гистотоксический эффект катехоламинов, изменения в свертывающей и антисвертывающей системах крови, недостаточное развитие коллатерального кровообращения. В норме между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и потребностью в нем имеется четкое соответствие, обеспечивающее нормальный метаболизм и, следовательно, нормальные функции клеток сердца. Основными субстратами в нормальных условиях для выработки энергии в кардиомиоцитах служат свободные жирные кислоты (СЖК), обеспечивающие от 60 до 80% синтеза АТФ, и глюкоза (20–40% синтеза АТФ). Глюкоза вначале подвергается анаэробному гликолизу с образованием небольшого (около 10%) количества АТФ и пирувата, а затем пируват поступает в митохондрии, где с помощью пируват-дегидрогеназного комплекса подвергается окислительному декарбоксилированию с образованием ацетил-КоА. СЖК, поступая в цитоплазму кардиомиоцита, преобразуются в ацил-КоА жирных кислот, который затем подвергается b-окислению в митохондриях с образованием ацетил-КоА. Образующийся в ходе метаболизма глюкозы и СЖК ацетил-КоА поступает в цикл Кребса, где и синтезируется АТФ. Важно отметить, что хотя при "сгорании" молекулы СЖК синтезируется большее количество молекул АТФ, чем при расщеплении глюкозы, метаболизм СЖК является менее "эффективным", так как требует для образования эквивалентного количества АТФ на 10% больше кислорода. Недостаток кислорода приводит к изменениям метаболизма кардиомиоцитов. Ограниченное количество кислорода распределяется между окислением глюкозы и СЖК, причем активность обоих путей метаболизма снижается. При ишемии глюкоза расщепляется преимущественно путем анаэробного гликолиза, образующийся пируват не подвергается окислительному декарбоксилированию, а переходит в лактат, что потенцирует внутриклеточный ацидоз. Остаточный аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет СЖК, происходит так называемый сдвиг от окисления глюкозы к b-окислению СЖК. Как уже указывалось, такой путь образования АТФ требует больших затрат кислорода и в условиях ишемии оказывается метаболически невыгодным. Избыток СЖК и ацетил-КоА ингибирует ПДК и приводит к дальнейшему разобщению процессов гликолиза и окислительного декарбоксилирования. Накопление СЖК в цитоплазме оказывает повреждающее действие на мембрану кардиомиоцита, нарушает его функции. Клеточный ацидоз, нарушение ионного равновесия, уменьшение синтеза АТФ приводят сначала к диастолической, а затем и к систолической дисфункции миокарда, электрофизиологическим нарушениям (выражающимся в изменениях зубца Т и сегмента ST на ЭКГ) и лишь потом к возникновению болей в грудной клетке. Данная последовательность изменений получила название "ишемического каскада". Очевидно, что стенокардия представляет собой его конечный этап, по сути "верхушку айсберга", в основании которого лежат возникшие из-за нарушений перфузии изменения метаболизма миокарда. Клинические проявления СС достаточно характерны – это болевой приступ, который имеет 4 характерных признака: 1) боль возникает за грудиной, иррадиирует в левую руку или челюсть, реже боли локализуются слева от грудины; 2) характер боли чаще всего сжимающий, реже давящий или жгучий, иногда имеется лишь внезапно возникающее чувство дискомфорта за грудиной; 3) боль возникает обычно внезапно и длится от 2–3 до 10 мин; 4) обстоятельства возникновения болей имеют особенно важное значение для диагноза и на этом следует специально остановиться (боль возникает при физической нагрузке и быстро проходит в покое и/или после приема нитроглицерина, боль может возникать при эмоциональном напряжении, пребывании на воздухе в холодную, ветреную погоду; боли, возникающие в покое – несколько иная ситуация, которая в большинстве случаев расценивается как стенокардия покоя). В возникновении приступа стенокардии исключительно большое значение имеет частота сердечных сокращений (ЧСС). Увеличение ЧСС (при физической нагрузке, психоэмоциональном напряжении) ведет к двум принципиальным явлениям: во-первых, происходит увеличение потребления миокардом кислорода, что в условиях сужения коронарных артерий становится недостаточным, во-вторых – снижается кровоток в субэндокардиальных зонах миокарда (где и в норме снабжение кровью происходит в меньшей степени, нежели в субэпикардиальных зонах). В дальнейшем ЧСС стали придавать большую значимость. Так, в известном Фрамингемском исследовании [1], а также в последующих работах [2–4] убедительно показана роль ЧСС как одного из факторов, обусловливающих смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе и от ИБС). Вполне естественно, что необходимость использования b-адреноблокаторов (БАБ) как препаратов первого выбора при лечении СС приобрела еще большую аргументацию. Следует иметь в виду, что СС может сочетаться с артериальной гипертонией (АГ), а также хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и нарушениями ритма сердца. Кроме того, СС может наблюдаться у больных сахарным диабетом (СД) типа 2, поражением периферических артерий атеросклеротического происхождения, хронической обструктивной болезнью легких. Все это может накладывать отпечаток на тактику лечения и выбор того или иного b-адреноблокатора. Как известно, механизм действия этой группы препаратов, действующих преимущественно на b1-рецепторы сердца, достаточно разнообразен: • уменьшается автоматизм синусового узла, что обусловливает снижение ЧСС; • замедляется атриовентрикулярная проводимость; • снижается сократимость и возбудимость миокарда; • снижается сердечный выброс; • снижается потребность миокарда в кислороде; • подавляется стимулирующий эффект катехоламинов при физической и психоэмоциональной нагрузке. Таким образом, b-адреноблокаторы (так же как антагонисты кальция и нитраты) относятся к антиангинальным препаратам гемодинамического действия. Совершенствование БАБ шло по нескольким направлениям: 1)получение кардиоселектвных препаратов, действующих преимущественно на b1-рецепторы, но никак не на b2-рецепторы; 2)получение препаратов пролонгированного действия (препараты II–III поколения, которые можно было принимать 1–2 раза в сутки); 3) получение БАБ, обладающих вазодилатирующим эффектом (препараты III поколения). Можно без преувеличения утверждать, что появление b-адреноблокаторов сделало "маленькую революцию" в лечении ИБС, в частности СС, которую стало возможным лечить более эффективно, нежели это было при использовании нитратов (как короткодействующих, так и пролонгированных). БАБ особенно показаны больным стенокардией, перенесшим ранее инфаркт миокарда (ИМ), поскольку во многих рандомизированных исследованиях продемонстрирована способность БАБ увеличивать выживаемость таких пациентов. Так, в исследованиии BHAT [5–7] было показано, что назначение пропранолола (короткодействующий b-адреноблокатор I поколения) на 5–12-й день после перенесенного ИМ (в среднем в течение 25 мес) приводило к снижению общей смертности на 26%, внезапной смерти – на 28%, повторных фатальных и нефатальных ИМ – на 23%. Последующее наблюдение показало, что в группе больных высокого риска вероятность смерти снизилась на 43%. Улучшение прогноза больных стенокардией без ИМ в анамнезе на сегодня убедительно не доказано, однако данные международного исследования Beta-Blocker Pooling Project [8] указывают на возможность такого положительного влияния БАБ. При лечении стенокардии предпочтение отдается кардиоселективным БАБ (т.е. препаратам, блокирующим b1-рецепторы). Наиболее широко применяются такие препараты, как атенолол 50–200 мг/сут, метопролол 50–300 мг/сут, бетаксолол 10–40 мг/сут, бисопролол 5–10 мг/сут и др. Обычный (непролонгированный) метопролол следует применять 2 раза в день, тогда как метопролол ретард, а также метопролол сукцинат (метопролол ZOK) можно принимать 1 раз в сутки. При назначении БАБ следует добиваться снижения частоты пульса в покое до 50–60 уд/мин. Это обстоятельство исключительно важно, так как антиишемический эффект препарата наиболее проявляется при такой ЧСС. В практике не столь уж и редко используется неселективный БАБ пропранолол в дозе 40–200 мг/сут, однако он обычно хуже переносится, требует 3–4-разового приема, что снижает приверженность больных к лечению. Кроме того, его не следует применять при некоторых сопутствующих заболеваниях (СД, обструктивные заболевания легких, заболевания периферических артерий). Хотя в ряде подобных случаев возможно применение высокоселективных БАБ, таких как метопролол, бисопролол, но это следует делать с особой осторожностью. Из всех препаратов II поколения (метопролол, бисопролол, бетаксолол, атенолол) наименее предпочтительным следует признать атенолол (в исследовании HAPPY и MRC-OA при лечении больных АГ кардиопротективный эффект у атенолола отсутствовал), хотя непосредственный клинический эффект и присутствовал. Появление препаратов III поколения – небиволол – стало знаковым явлением, так как спектр патологии, сопутствующей СС, значительно расширился благодаря уникальным свойством этого БАБ. Дело в том, что кроме b1-блокирующих свойств небиволол обладает способностью к периферической вазодилатации за счет модуляции высвобождения оксида азота (NO) – мощнейшего вазодилататора. Небиволол обладает уникальным механизмом действия [9, 10]: • это высокоселективный b1-адреноблокатор; • обладает модулирующим действием в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией. Оба указанных механизма ведут к эффективному контролю артериального давления и сохранению функции левого желудочка. В эксперименте на изолированных сердечно-легочных препаратах была показана более высокая селективность небиволола в отношении блокады b1-рецепторов [11, 12] по сравнению с другими b-блокаторами. Так, на препаратах трахеи и изолированного правого предсердия морских свинок показано соотношение блокады b1/b2-рецепторов для небиволола, равное примерно 288, тогда как это соотношение у бисопролола было равно 26 [13], метопролола – 25, атенолола – 15, целипролола – 4,8, пропранолола – 1,9. b1-Селективность небиволола была также продемонстрирована на кровеносных сосудах собаки. Так, концентрация смеси для ликвидации вызванной изопреналином релаксации коронарных артерий (b1) была ниже, чем для ликвидации индуцированной изопреналином релаксации вены-saphena (после того как была вызвана констрикция данного сосуда дейcтвием PGF2 в присутствии фентоламина (b2). Исследования по изучению селективности различных БАБ, проведенные на ткани миокарда человека, показали, что b1-селективность небиволола в 3,5 раза превышает этот показатель у бисопролола [14]. Именно это свойство позволило применять небиволол при СС, сочетающейся с бронхиальной обструкцией [15–17], сахарным диабетом [18–22]. Необходимо обратить внимание на применение БАБ у больных стенокардией и сопутствующей ХСН. В такой ситуации рекомендуется использовать небиволол [23–28], а также неселективный БАБ с вазодилатирующими свойствами карведилол. Небиволол включен в последнюю версию Европейских рекомендаций по диагностике и лечению ХСН. Лечение БАБ больных стенокардией на фоне ХСН должно начинаться с малых доз (1,25–2,5 мг) и только на фоне адекватной терапии ИАПФ и диуретиками, причем в первое время закономерно ожидать некоторого усугубления симптомов ХСН, которые затем исчезают. БАБ высокоэффективны в профилактике приступов стенокардии, их прием сопровождается повышением толерантности к физической нагрузке. Особенно важным их свойством является уменьшение количества безболевых эпизодов ишемии миокарда, которые обычно выявляются при холтеровском мониторировании ЭКГ. БАБ по существу являются основой так называемой пульсурежающей терапии, поэтому опасения некоторых врачей, что эти препараты вызывают брадикардию, совершенно безосновательны. Более того, при лечении СС следует стремиться именно к брадикардии – 50–60 уд/мин (при условии хорошей переносимости ее больным). Лечение СС – практически пожизненный процесс, изменение доз (в сторону их снижения) возможно лишь при спонтанном уменьшении количества приступов. При лечении СС БАБ врача ожидает своеобразный "подводный камень" в виде так называемой субоптимальной терапии, заключающейся в следующем: пациент получает нужный препарат, количество приступов снижается, но полной их ликвидации не наблюдается. Между тем в исследовании TIBBS [29] показано, что при полной ликвидации ишемических эпизодов выживаемость пациентов до так называемого первого события в 1,5 раза выше, нежели при неполном устранении ишемических приступов. Поэтому большой ошибкой врача является использование малых доз БАБ, назначение их реже, чем нужно, и их отмена при ЧСС в покое 60 уд/мин и менее. Побочные действия БАБ проявляются в выраженной синусовой брадикардии, артериальной гипотонии, синоатриальной и атриовентрикулярной блокадах, усугублении признаков ХСН. Кроме того, у больных со склонностью к нарушению периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, синдром Рейно) или бронхоспазму (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких) прием некоторых БАБ (в особенности пропранолола, а также атенолола) может усугубить симптоматику. Ряд препаратов вызывает эректильную дисфункцию. В этом отношении небиволол выгодно отличается от других препаратов. Надо отметить, что опасения по поводу побочных действий БАБ достаточно преувеличены: дело в том, что и возникновение СД, и ухудшение бронхиальной проходимости присуще препаратам I генерации (пропранолол) и II генерации (атенолол). Такие препараты II генерации, как бисопролол, метопролол (в особенности, метопролол сукцинат), переносятся очень хорошо, тем более это относится к препаратам III генерации, таким как небиволол. Поэтому нельзя переносить негативные свойства препаратов I генерации и атенолола на всю группу БАБ (что, к сожалению, встречается в медицинской литературе).