beta-Adrenoblokatory v lechenii bol'nykh s ostrym koronarnym sindromom: teoriya i praktika

Abstract

Целесообразность применения b-адреноблокаторов (БАБ) в составе комплексной терапии больных с острым коронарным синдромом (ОКС) является абсолютно доказанной. Метаанализ 28 исследований, выполненных до начала широкого применения тромболитиков, показал, что внутривенное введение БАБ в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ) сопровождается снижением риска смерти в течение первой недели заболевания на 14% и в раннем постинфарктном периоде на 13%, частоты реинфарктов и эпизодов фибрилляции желудочков на 20 и 15% соответственно.Цель работы состояла в изучении знаний врачей в области применения БАБ при ОКС и анализе их реального применения в составе комплексной фармакотерапии данной категории больных в условиях многопрофильного стационара.

Full Text

Целесообразность применения b-адреноблокаторов (БАБ) в составе комплексной терапии больных с острым коронарным синдромом (ОКС) является абсолютно доказанной. Метаанализ 28 исследований, выполненных до начала широкого применения тромболитиков, показал, что внутривенное введение БАБ в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ) сопровождается снижением риска смерти в течение первой недели заболевания на 14% и в раннем постинфарктном периоде на 13%, частоты реинфарктов и эпизодов фибрилляции желудочков на 20 и 15% соответственно [1]. При изучении клинической эффективности БАБ в остром периоде ИМ на фоне тромболитической терапии были получены неоднозначные результаты. По данным исследования TIMI IIВ, раннее внутривенное введение метопролола с последующим приемом внутрь сопровождается достоверным снижением риска рецидива ИМ и возобновления стенокардии по сравнению с его отсроченным применением только внутрь [2]. В то же время анализ данных исследования GUSTO-1 показал, что раннее применение атенолола внутривенно сопряжено с более высоким риском смерти, острой сердечной недостаточности, рецидива ишемии миокарда и потребности во временной электрокардиостимуляции по сравнению с его применением после стабилизации состояния больного и только внутрь [3]. При восстановлении кровоснабжения миокарда методом первичной коронарной баллонной ангиопластики применение БАБ, начатое до проведения этого вмешательства, способствует повышению его эффективности и улучшению прогноза больных [4, 5]. Клиническая эффективность БАБ в лечении больных с нестабильной стенокардией и ИМ без подъема сегмента ST изучалась в ряде исследований, метаанализ которых показал, что применение данного класса препаратов сопряжено со снижением риска развития ИМ в среднем на 13% [6]. В исследовании ССР было отмечено, что применение БАБ в лечении больных ИМ без зубца Q сопровождается относительным снижением риска смерти в течение 2 лет на 40% [7]. Длительное применение БАБ после ИМ, по данным метаанализа 82 рандомизированных исследований, достоверно снижает заболеваемость и смертность, в том числе и на фоне терапии с доказанным положительным влиянием на прогноз (фибринолитики, аспирин, ингибиторы АПФ) [8]. Благоприятное влияние на течение ишемической болезни сердца (ИБС) в постинфарктном периоде показано только для липофильных препаратов. В рекомендациях Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца по лечению больных с ОКС без подъема сегмента ST назначение БАБ рассматривается как обязательный метод лечения всех больных, не имеющих противопоказаний к их применению. Показанием к внутривенному введению БАБ считается наличие критериев высокого непосредственного риска смерти или развития ИМ [9]. Эксперты Европейского общества кардиологов рекомендуют применение БАБ внутрь всем больным ИМ, не имеющим противопоказаний. Рутинное парентеральное назначение препаратов этого класса больным ИМ не рекомендуется. Раннее внутривенное введение БАБ показано ограниченному кругу больных - при тахикардии без признаков сердечной недостаточности, артериальной гипертензии и выраженной ангинозной боли, резистентной к наркотическим анальгетикам [10]. В Российских национальных рекомендациях по лечению больных с ОКС без подъема сегмента ST также указывается на необходимость применения БАБ у всех больных при отсутствии противопоказаний. Пациентам с высоким риском неблагоприятных событий рекомендуется внутривенное введение препаратов [11]. Несмотря на очевидную пользу от применения БАБ, врачи далеко не всегда назначают их пациентам с ОКС. Так, при анализе медицинских документов больных ИМ, проведенном в рамках исследований LAPIS и ССР, установлено, что внутривенное введение атенолола и метопролола в остром периоде заболевания осуществлялось у 18% больных [12], а после завершения стационарного этапа лечения БАБ назначались лишь у 38% больных [7]. По данным Российского регистра ОКС, при отсутствии стойкого подъема сегмента ST БАБ назначают в первые сутки после поступления в стационар 54,3% больным, вводят внутривенно 2,9%, назначают в процессе дальнейшего стационарного лечения 55,6% и рекомендуют после выписки 50,7% больных [13]. При ОКС с подъемом сегмента ST в первые сутки после госпитализации БАБ назначают 54% больных, вводят внутривенно 4,3%, назначают в процессе дальнейшего стационарного лечения 60,3% и рекомендуют после выписки 54,5% больных [14]. По данным Woods и соавт., БАБ получают не более трети больных, перенесших ИМ [15]. Даже кардиологи назначают БАБ менее чем в половине случаев лечения больных, перенесших ИМ, при отсутствии противопоказаний к их применению [16]. Что же препятствует полноценной реализации позитивных эффектов БАБ в реальной клинической практике? Цель работы состояла в изучении знаний врачей в области применения БАБ при ОКС и анализе их реального применения в составе комплексной фармакотерапии данной категории больных в условиях многопрофильного стационара. Материал и методы Исследование проводилась в два этапа. На первом этапе был выполнен опрос врачей с целью выяснения их информированности о методических особенностях применения БАБ при ОКС. Вопросы анкеты касались необходимости применения, длительности приема, дозирования, целевой частоты сердечных сокращений (ЧСС), структуры применяемых препаратов, частоты возникновения и значимости побочных эффектов. В анкетировании участвовали 104 врача, в том числе 47 кардиологов и 57 терапевтов. Все участники опроса активно занимались самообразованием, посещая лекции и семинары, проводимые сотрудниками кафедры кардиологии факультета повышения квалификации врачей Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. На втором этапе проводили анализ историй болезней пациентов, лечившихся в одной из многопрофильных больниц Санкт-Петербурга. В выборку включались все истории болезни пациентов, выписавшихся из стационара с диагнозом ИМ за календарный период с января по декабрь 2004 г. Всего было проанализировано 107 медицинских документов. Диагноз ИМ у всех пациентов был установлен на основании анализа клинической симптоматики, данных электрокардиографии (ЭКГ) в динамике, эхокардиографии (ЭхоКГ) и результатов соответствующих биохимических тестов. Первоначально больного с ОКС принимали в специализированное отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) до стабилизации состояния, а затем переводили в отделение кардиологии. Врачебный состав ОРИТ включал 4 специалистов (3 - с высшей квалификационной категорией по анестезиологии-реаниматологии) и заведующего отделением (с высшей квалификационной категорией по кардиологии). В состав отделения кардиологии входили 3 врачей и заведующий отделением (2 с первой и 2 с высшей квалификационной категорией по кардиологии). Врачи обоих отделений проходили обучение на сертификационных циклах по кардиологии в течение последних 3 лет. В анализируемую выборку были включены истории болезни 56 мужчин и 38 женщин. У 54 больных диагностирован ИМ с зубцом Q, у 50 - ИМ без зубца Q. Средний возраст больных составлял 63,6 года. Время от появления симптомов ИМ до госпитализации составляло в среднем 22,3 ч, продолжительность стационарного лечения - 15,5 сут, продолжительность пребывания в ОРИТ - 2,9 дня. К числу абсолютных противопоказаний для применения БАБ относили: бронхиальную астму, артериальную гипотензию - систолическое артериальное давление (АД) менее 90 мм рт. ст., атриовентрикулярную (АВ) блокаду II-III степени, ЧСС менее 50 уд/мин, острую сердечную недостаточность. Относительными противопоказаниями считали: АВ-блокаду I степени (интервал PQ более 0,24 с), хроническую обструктивную болезнь легких, выраженный атеросклероз артерий нижних конечностей, прогрессирующую хроническую сердечную недостаточность (ХСН), сахарный диабет типа 1. Результаты и обсуждение Результаты анкетирования показали, что применение БАБ при ОКС считают необходимым 97% врачей; 93% опрошенных полагают, что лечение БАБ больных, перенесших ОКС, должно осуществляться неопределенно долго. Анализ историй болезни показал, что частота назначения БАБ больным с ОКС составляла в ОРИТ 64%, в кардиологическом отделении 87%, при выписке БАБ были рекомендованы 82% больных. В 90% случаев лечение БАБ началось в течение первого часа от момента поступления в ОРИТ. Таким образом, в целом получены более оптимистичные по сравнению с Российскими регистрами ОКС [13, 14] результаты, что, возможно, объясняется появлением национальных рекомендаций по лечению ОКС и улучшением информированности врачей. Однако следует отметить, что ни в одном случае не производилось внутривенное введение БАБ, а промежуток времени от появления симптоматики ОКС до начала терапии БАБ составил 24,8 ч в связи с поздней госпитализацией больных. Таблица 1. Структура и дозы назначаемых БАБ Препарат Частота назначения, % Средние дозы, мг/сут анкета история болезни* анкета история болезни Метопролол короткого действия 52 77 39,9 46,8 Ретардный метопролол 9 12 40 35,6 Атенолол 3 6 62,5 31,2 Небиволол 7 2 3,5 3,3 Бетаксолол 2 4 5 9,1 Бисопролол 21 5 4,5 3,7 Карведилол 3 - 25 - Анаприлин 3 - 42,5 - *Сумма чисел в столбце не равна 100%, так как во время стационарного лечения ряда больных происходила смена препаратов. Таблица 2. Средние дозы БАБ на этапах стационарного лечения больных с ОКС (в мг/сут) Препарат ОРИТ Кардиологическое отделение Выписка Метопролол короткого действия 42,2 47,3 51,0 Ретардный метопролол 25,0 44,3 37,5 Атенолол 37,5 - 25,0 Бисопролол - 3,1 4,4 Небиволол 2,5 3,7 3,7 Бетаксолол - 8,3 10,0 Таблица 3. Наиболее значимый побочный эффект БАБ (в %) Специальность АВ-блокада Бронхоспазм Гипотензия Прогрессирование СН Ухудшение периферического кровообращения Вся группа 32 33 22 10 3 Кардиологи 28 33 30 7 2 Терапевты 35 33 15 13 4 Таблица 4. Причины отмены БАБ (в %) Причина отмены Вся группа Кардиологи Терапевты АВ-блокада 17 16 18 Гипотензия 18 20 14 Бронхоспазм 20 16 26 Избыточная брадикардия 38 37 38 Прогрессирование ХСН 3 5 2 Головная боль 1 2 - Знакомство пациента с аннотацией 2 2 2 Ухудшение мозгового кровообращения 1 2 - Таблица 5. Причины неназначения БАБ (в %) Причина ОРИТ Кардиологическое отделение Причина не ясна 32 - Относительные противопоказания 11 29 Абсолютные противопоказания 34 35 Назначение кордарона 5 29 Риск брадикардии (58-66 уд/мин) 18 7 Таблица 6. Возможные показания к применению препарата, вызывающего уменьшение ЧСС, но не обладающего основными побочными эффектами БАБ (в %) Возможные показания Вся группа Кардиологи Терапевты При наличии противопоказаний 55 64 47 к применению БАБ В комбинации с БАБ 26 17 35 При противопоказаниях и в комбинации с БАБ 13 15 12 Вместо БАБ при отсутствии противопоказаний к их применению 6 4 6 Анализ анкет и историй болезни показал, что наиболее популярным БАБ является метопролол короткого действия. При ответе на вопрос: "Какой препарат чаще всего Вы назначаете больным с ОКС?" это лекарственное средство указали 52% врачей. В условиях стационара метопролол короткого действия применяли при лечении 77% больных. Из препаратов пролонгированного действия, по результатам анкетирования, чаще других применяется бисопролол (21% ответов), а в условиях клиники - ретардный метопролол (12% больных). Наиболее редко, по данным опроса, применяются атенолол, карведилол и анаприлин (их указали в анкетах только по 3% врачей). В условиях стационара атенолол был назначен 6% больных, а карведилол и анаприлин не были назначены ни одному больному. Следует отметить, что и по данным опроса, и по результатам анализа историй болезни в лечении больных с ОКС врачи применяют преимущественно липофильные препараты. При сопоставлении доз БАБ, которые врачи указали в анкетах и историях болезни, выяснилось, что средняя доза метопролола короткого действия, рассчитанная по данным опроса, меньше, чем реально применяемая в клинике. В то же время средняя доза атенолола, рассчитанная по результатам анкетирования, оказалась вдвое больше реально применяемой в лечении больных ИМ (табл. 1). Эти различия, по-видимому, объясняются тем, что в опросе участвовали кардиологи и терапевты, а лечение больных ОКС в стационаре осуществляли только кардиологи. При сравнении предпочтений врачей различных специальностей выяснилось, что кардиологи в 1,5 раза чаще, чем терапевты, пользуются бисопрололом и не применяют анаприлин и атенолол. Дозы БАБ, назначаемые, по данным опроса, больным с ОКС кардиологами и терапевтами, существенно не различались. В течение пребывания больных с ОКС в стационаре средние дозы большинства применяемых БАБ прогрессивно возрастали (табл. 2). Однако даже при выписке они были существенно ниже доз, указанных как целевые в Российских национальных рекомендациях [11]. Из 5 предложенных в анкете побочных эффектов БАБ врачам предлагалось выбрать один - наиболее значимый. В качестве такового 33% анкетируемых указали бронхоспазм, 32% - АВ-блокаду и 22% - гипотензию. При раздельном анализе ответов кардиологов и терапевтов выяснилось, что кардиологи примерно одинаково расценивают значимость этих побочных эффектов. Терапевты наиболее значимым побочным эффектом БАБ считают АВ-блокаду и значительно меньше, чем кардиологи, опасаются гипотензии. В то же время прогрессирование ХСН как возможное следствие терапии БАБ вызывает у терапевтов более сильные опасения, чем у кардиологов. В структуре причин отмены БАБ в повседневной клинической практике первое место заняла избыточная брадикардия - эту причину указали в качестве основной 38% анкетируемых. Второе и третье место заняли бронхоспазм и гипотензия - 20 и 18% соответственно. Представление об избыточной брадикардии как основной причине отмены БАБ у кардиологов и терапевтов было одинаковым. Кардиологи реже, чем терапевты, отменяли терапию БАБ по причине бронхоспазма, но чаще в связи с развитием гипотензии. Возможно, это связано с тем, что в практике кардиологов пациенты со смешанной патологией встречаются реже, чем в практике терапевтов (табл. 3, 4). Важнейшей целью применения БАБ является снижение ЧСС. Результаты многочисленных эпидемиологических исследований свидетельствуют о прямой связи показателей смертности и ЧСС в покое [17-20]. По данным крупного исследования Coronary Artery Surgery Study, включавшего 24 913 пациентов со стабильной ИБС, наблюдение за которыми продолжалось в среднем 14,7 года, повышение ЧСС в покое ассоциируется с увеличением общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых причин, частотой регоспитализации в связи с сердечно-сосудистыми причинами и усугублением ХСН [21]. Математический анализ полученных в этом исследовании данных, которые были скорректированы по возрасту больных, факторам риска, фракции выброса левого желудочка и терапии, позволил прийти к выводу о том, что у больных ИБС повышение ЧСС в покое является независимым фактором риска общей и сердечно-сосудистой смертности. По данным проспективных исследований эффективности БАБ у больных, перенесших ИМ, cнижение ЧСС тесно коррелирует с уменьшением смертности [8, 22]. В Российских национальных рекомендациях по лечению ОКС без подъема сегмента ST подчеркивается, что целью применения БАБ является достижение ЧСС 50-60 уд/мин [11]. Применение БАБ становится противопоказанным, по мнению 50% анкетируемых, при ЧСС<50 уд/мин. Эту ЧСС считают нижним пределом для назначения БАБ 64% кардиологов. Таким образом, для данной группы врачей умеренная брадикардия не является фактором, ограничивающим назначение БАБ. Анализ историй болезни показал, что в ОРИТ не получали БАБ 36% больных. Около половины этих больных имели абсолютные или относительные противопоказания к их применению. Однако каждому пятому больному БАБ не были назначены в связи с риском избыточной брадикардии (при исходной ЧСС 58-66 уд/мин), а каждый третий пациент не получал БАБ по причине, выяснить которую не удалось. В кардиологическом отделении число больных, не получавших БАБ, уменьшилось до 13%. Доля пациентов, не получавших БАБ в связи с противопоказаниями, возросла до 64%, а доля больных, которым БАБ не были назначены в связи с относительной брадикардией, сократилась до 7%. Пациентов, не получавших БАБ по неясной причине, на этом этапе лечения не выявлено (табл. 5). Достижение целевой ЧСС (50-60 уд/мин) на фоне применения БАБ отмечено только у 25% больных в ОРИТ и 34% больных в кардиологическом отделении. Анализ полученной информации позволяет заключить, что врачи, с одной стороны, осознают необходимость снижения ЧСС у больных с ОКС, но с другой - опасаются побочных эффектов БАБ, что и является основной причиной дефектов клинического применения препаратов данного класса. В связи с появлением нового класса препаратов, снижающих ЧСС за счет блокады f-каналов, представилось интересным оценить готовность и врачей к их практическому применению. Следует отметить, что к моменту проведения опроса первый представитель класса If-ингибиторов - ивабрадин - еще не появился в аптечной сети. Анкета содержала вопрос о гипотетической возможности использования в лечении больных ИБС препарата, уменьшающего ЧСС, но лишенного таких побочных действий БАБ, как угнетение сократимости, влияние на АВ-проведение, бронхиальную проходимость и сосудистое сопротивление. Ответы врачей на этот вопрос суммированы в табл. 6. Результаты опроса показывают, что врачи благожелательно относятся к перспективе применения нового лекарственного средства. Не располагая подробной информацией о свойствах ивабрадина, кардиологи и (в меньшей степени) терапевты рассматривают новый препарат, уменьшающий ЧСС, как альтернативное средство лечения больных ИБС при наличии противопоказаний к применению БАБ. Около трети опрошенных кардиологов и половина терапевтов надеются на возможность применения нового средства в комбинации с БАБ. Эти данные лишний раз отражают понимание врачами необходимости уменьшения ЧСС и стремление решить данную клиническую задачу наиболее безопасным способом. Выводы 1. Кардиологи и терапевты одинаково хорошо информированы о необходимости назначения БАБ пациентам с ОКС, целесообразности их длительного применения и достижения целевой ЧСС, преимуществах липофильных препаратов. 2. В реальной клинической практике применение БАБ в лечении больных с ОКС начинается несвоевременно (что в основном обусловлено поздней госпитализацией), не применяются внутривенные инфузии препаратов, целевая ЧСС достигается лишь у каждого четвертого больного в условиях ОРИТ и у каждого третьего в условиях кардиологического отделения. Из числа пациентов, не получающих терапию БАБ в условиях ОРИТ, каждому третьему препараты данного класса не назначаются без достаточных оснований. 3. Наиболее значимыми побочными эффектами БАБ врачи считают бронхоспазм, АВ-блокаду и артериальную гипотензию. Основной причиной отмены БАБ в клинической практике является избыточная брадикардия. 4. Не располагая подробной информацией о механизме действия и клинических эффектах If-ингибиторов, врачи демонстрируют готовность к применению препаратов этого класса в лечении больных ИБС - главным образом при наличии противопоказаний к применению БАБ.