Vnutrisustavnoe vvedenie lornoksikama: kliniko-eksperimental'noe obosnovanie i otsenka effektivnosti

Full Text

В последние годы накоплен определенный опыт лечения синовита с преимущественной локализацией в коленных суставах при ревматоидном артрите (РА) и остеоартрозе внутрисуставным введением раствора лорноксикама, относящегося к классу нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [1–7, 13]. Патогенетическое обоснование этой терапии пока находится в стадии формирования рабочей гипотезы. НПВП – наиболее широко применяемые средства лечения больных хроническими артритами. Основой их терапевтического действия является подавление синтеза медиаторов воспаления непосредственно в пораженном суставе. Поэтому концентрация препарата в очаге воспаления может играть решающую роль в подавлении синовита. Между тем традиционные способы применения НПВП обеспечивают их поступление в сустав лишь в довольно ограниченном количестве, а превышение общепринятой дозировки неприемлемо из-за высокого риска медикаментозных осложнений. С целью ограничения нежелательных побочных действий НПВП были созданы формы для чрескожного применения. При таком способе введения обеспечивается достаточно высокая концентрация в подкожной клетчатке, мышцах и фасциях. В полости сустава она значительно ниже. Поэтому НПВП для наружного применения дают более благоприятные результаты при поражении внесуставных мягких тканей, тогда как при артропатиях их эффект не столь очевиден [14]. Внутримышечные инъекции НПВП довольно широко используются для системного лечения хронических воспалительных заболеваний суставов. Однако растворы НПВП, предназначенные для парентерального применения, при непосредственном контакте с синовиальной оболочкой вызывают ее химическое раздражение. Поэтому эффективность внутрисуставного введения НПВП ранее не изучали. Однако появившиеся не так давно новые инъекционные формы препаратов этой группы не вызывают нежелательных реакций при введении их в полость сустава, что позволяет использовать эти препараты для локальной терапии артрита. Высокая концентрация препарата, которая создается при внутрисуставном способе введения (непосредственно в очаг воспаления), может обеспечить более выраженное клиническое улучшение, чем при системном лечении этими же препаратами. Целью настоящей работы являлась оценка эффективности внутрисуставного введения лорноксикама у больных РА с клинически и инструментально подтвержденным синовитом. На этапе предварительного исследования была поставлена задача показать противовоспалительный эффект внутрисуставного введения НПВП "Лорноксикам" на модели зимозанового артрита у крыс. Материал и методы В качестве экспериментальной модели был выбран зимозановый артрит у беспородных крыс массой тела 125–160 г. В полость обоих скакательных суставов однократно вводили по 0,04 мл 1,5% суспензии зимозана (смесь нерастворимых гликанов клеточной стенки дрожжей). В опытах использовали 20 крыс, т.е. 40 скакательных суставов (аналог коленных суставов у человека). Для оценки полученного синовита 3 животных (6 суставов) были забиты для оценки полученного синовита. Остальным 17 крысам в правый коленный сустав 3-кратно вводили лорноксикам в дозе 0,04 мл с периодичностью 1 раз в 7 дней, причем 1 инъекцию проводили на 3-й день артрита и на 4-й после введения зимозана. Левый коленный сустав служил контролем. Макроскопическую оценку артрита осуществляли два независимых оценщика в баллах: 0 баллов – артрит отсутствовал, 1 балл – слабый артрит, 2 – умеренный, 3 – выраженный артрит. Микроскопическую оценку синовита проводили в баллах: 0 – синовит отсутствовал; 1 балл – воспаление 1/3 синовиальной оболочки; 2 балла – воспаление более 1/3 синовиальной оболочки, но менее 2/3; 3 балла – воспаление более 2/3 синовиальной оболочки. Всем крысам проводили рентгенологическое исследование на высоте артрита и в конце эксперимента. В настоящее исследование были включены 58 больных РА (55 женщин и 3 мужчин) с синовитом коленных суставов в возрасте от 21 года до 68 лет (в среднем 49,9±9,4 года). Давность заболевания колебалась от 1 года до 30 лет (в среднем 8,6±6,7 года). У 1 больной была 1-я, у 15 – 2-я, у 28 – 3-я и у 14 – 4-я стадия заболевания. Ревматоидный фактор выявлен в 48 случаях. Все больные получали внутрь НПВП: 14 больных получали сульфасалазин, 27 – метотрексат, 7 – аминохинолиновые препараты, 3 – азатиоприн, 1 – тауредон и 1 – хлорбутин, у 5 базисную терапию не проводили. 21 больной принимал преднизолон в дозе от 5 до 20 мг/сут. В период наблюдения системную терапию не меняли. Раствор лорноксикама вводили в коленные суставы в дозе 8 мг 1 раз в неделю в течение 3 нед. Предварительно у всех больных выполняли клиническое и иммунологическое исследование крови. Перед каждой инъекцией и через 28 дней от начала лечения проводили клиническое обследование больных. При этом учитывали выраженность артралгий по 100 мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), болезненность суставов при пальпации в баллах (0 – пальпация безболезненна, 1 – слабая, 2 – умеренная и 3 – сильная болезненность), измерялась окружность коленных суставов на уровне верхнего края надколенника. Для объективной оценки влияния лорноксикама на воспаленный сустав у 28 больных было выполнено в динамике ультразвуковое исследование (УЗИ) коленных суставов на аппарате Sonodiagnost-360 фирмы "Philips" линейным датчиком 7,5 MHz. Выраженность УЗ-признаков активности воспаления исследовали до лечения и через 1 сут после 3-й инъекции препарата. Изучали влияние локальной терапии на толщину (в мм) синовиальной оболочки и экссудативные изменения суставов. Количество воспалительного экссудата в полости сустава оценивали в баллах (1 – незначительное, 2 – умеренное, 3 – большое и 4 – очень большое). Определяли также содержание синовиальной жидкости в супрапателлярной синовиальной сумке (по ее площади), под коллатеральными связками, а также в нижних и задних заворотах (по расстоянию в мм между соответствующими костными и мягкотканными элементами). Кроме того, регистрировали наличие и размеры подколенных синовиальных кист. До лечения и через сутки после 3-й инъекции лорноксикама выполняли термографию 26 коленных суставов. Оценивали интенсивность теплового излучения в области коленных суставов и размеры очагов гипертермии. Статистическую обработку проводили с использованием парного t-критерия Стъюдента. Результаты После введения зимозана в скакательные суставы крыс артрит развился к концу 1-х суток с максимальным проявлением на 3-и сутки. Макроскопически суставы были опухшими, кожа над ними гиперемирована, пассивные движения были ограничены и болезненны. На фоне внутрисуставного введения лорноксикама артрит в правом скакательном суставе регрессировал, тогда как в левом (контрольном) признаки воспаления оставались практически без динамики. При микроскопическом исследовании было выявлено, что в 17 правых коленных суставах, в которые вводили лорноксикам, синовит отсутствовал в большинстве случаев (в 11 из 17 суставах), слабый синовит отмечен в 3 случаях, умеренный – в 1 и сильно выраженный синовит наблюдали в 2 суставах (табл. 1). Анализ гистологических препаратов показал, что в большинстве контрольных суставов (в 10 из 17) на фоне выраженной воспалительной реакции синовиальной оболочки выявлены организованный фибрин на синовиальной поверхности и в покровном слое, отек стромы, расширение просвета сосудов со скоплением в них эритроцитов (рис. 1, а), тогда как в суставах, в которые вводили лорноксикам, перечисленные признаки воспалительной реакции выявлены только в 2 суставах. Пролиферативные изменения синовиальной оболочки в контрольных суставах были выявлены в 9 из 17, в синовиальной оболочке из суставов, леченных лорноксикамом, синовиоциты располагались в большинстве случаев в 1–2 слоя на фоне выраженной реакции фибробластов (рис. 1, б). Полученные результаты свидетельствуют о терапевтическом действии внутрисуставного введения лорноксикама у большинства крыс с зимозановым артритом, что выражалось в уменьшении или исчезновении гиперемии суставов, увеличении объема в них. Положительной макроскопической динамике артрита соответствовало уменьшение степени выраженности синовита, т.е. воспалительной инфильтрации синовиальной оболочки, и ускорение воспалительного инфильтрата клетками фибробластического ряда. Данные рентгенологического исследования также показали, что артрит на фоне внутрисуставного введения лорноксикама регрессировал (рис. 2). Таким образом, внутрисуставное введение лорноксикама при экспериментальном зимозановом артрите у крыс подавляет инфильтрацию синовиальной оболочки. Рис. 1. Данные рентгенологического исследования: а – на высоте артрита; б – после 3-кратного введения ксефокама. Таблица 1. Сравнительная визуальная оценка артрита (числитель) и микроскопическая оценка синовита (знаменатель) Степень артрита, баллы Левые скакательные суставы крыс (контрольные, без ксефокама), n=28 Правые скакательные суставы крыс(вводился ксефокам), n=28 начало артрита конец эксперимента начало артрита после 3-кратного введения ксефокама 0 – артрит отсутствует 2 2/1 2/0 7/6 1 – слабый 6 2/3 2/4 12/14 2 – умеренный 10 12/15 7/8 7/6 3 – выраженный 10 12/9 17/16 2/2 Примечание. n – число суставов. Рис. 2. Динамика гистологического исследования синовиальной оболочки крыс: а – на высоте артрита; б – через 21 день после 3-кратного введения ксефокама. Таблица 2. Динамика основных показателей активности синовита коленных суставов на фоне внутрисуставного введения раствора ксефокама (М±s) Время исследования Боль по ВАШ, см Болезненность при пальпации, баллы Окружность суставов, см Толщина синовиальной оболочки, мм Количество экссудата, баллы До лечения 53,96±13,25 1,73±0,77 42,19±3,70 3,67±0,48 1,89±0,91 Через 7 дней 29,37±13,86* 0,98±0,83* 40,76±3,36* Через 14 дней 24,32±12,52* 0,77±0,92* 41,13±3,61* 3,29±0,25* 1,56±0,75* Через 28 дней 21,34±12,24* 1,05±0,60* 40,36±3,10* * p<0,01. В соответствии с целью и задачами исследования после введения лорноксикама были получены следующие результаты: у 44 больных после предварительного удаления синовиальной жидкости введение раствора лорноксикама в воспаленные коленные суставы существенно уменьшало степень выраженности артралгии (не менее чем на 30%). У остальных пациентов динамика болевого синдрома была менее значимой. Обычно спустя 12–18 ч после инъекции больные отмечали существенное улучшение самочувствия, которое в большинстве случаев сохранялось в течение 1-й недели наблюдения. У 9 больных через 1 нед после 1-й инъекции интенсивность болей в коленных суставах вернулась к исходному уровню. Однако в целом по группе артралгии к этому времени были значительно менее выражены, чем до лечения (табл. 2). Боль снижалась по ВАШ в среднем с 53,96±13,25 до 29,37±13,86 мм (p<0,01). Отмечено также достоверное уменьшение болезненности суставов при пальпации (с 1,73±0,77 до 0,98±0,83 балла, p<0,01) и уменьшение окружности суставов (с 42,19±3,70 до 40,76±3,36 см, p<0,01). Учитывая практически полное исчезновение воспалительных изменений коленных суставов, 5 больным лорноксикам повторно не вводили. У 53 выполнены 2 и у 44 – 3 внутрисуставных инъекции. Повторное введение препарата позволяло сохранить достигнутое в начале курса лечения клиническое улучшение. В течение первых 28 дней наблюдения выраженность клинических показателей активности синовита коленных суставов была достоверно ниже, чем до лечения. По данным УЗИ, после 3 внутрисуставных инъекций лорноксикама зафиксировано достоверное уменьшение толщины синовиальной оболочки (в среднем с 3,67+0,48 до 3,29±0,25 мм, p<0,01). Объем воспалительного экссудата в полости коленных суставов сократился в среднем с 1,89±0,92 до 1,55±0,75 балла (p<0,01). Эта динамика сопровождалась значительным уменьшением площади супрапателлярной синовиальной сумки (в среднем с 187,27±102,97 до 147,44±92,02 мм2, p<0,05) и количества синовиальной жидкости под коллатеральными связками коленных суставов (с 3,85±1,11 до 3,07±1,30 мм, p<0,01). Содержание воспалительного экссудата в других отделах сустава также уменьшалось, однако эти изменения не достигали статистической достоверности. До лечения при термографии 8 коленных суставов зафиксирована выраженная, 10 – умеренная и 6 – слабая гипертермия. Температура кожи в области 2 суставов была нормальной. Снижение интенсивности теплового излучения и уменьшение размеров очагов гипертермии кожи после введения лорноксикама отмечено в 12 суставах. Отрицательная динамика этих показателей зафиксирована в 4 суставах, в 10 суставах тепловизионная картина не претерпела существенных изменений. После лечения выраженную гипертермию наблюдали в 7, умеренную – в 6, слабую – в 10 суставах. Температура 3 суставов была нормальная. Обсуждение В двойном слепом исследовании сравнивали эффективность внутрисуставного и внутривенного введения теноксикама у 88 больных после артроскопии коленных суставов для подавления болевого синдрома. Теноксикам был достоверно более эффективен при внутрисуставном, чем при внутривенном введении [8]. Преимущество локального введения НПВП по сравнению с системным было зафиксировано и в других исследованиях [9–11]. Лорноксикам – новый инъекционный НПВП – также с успехом использовали для обезболивания в послеоперационном периоде [12]. Полученные и представленные в данной статье результаты в эксперименте на модели зимозанового артрита свидетельствуют о положительном действии внутрисуставного введения лорноксикама у большинства крыс, что выражалось в уменьшении или исчезновении припухлости и гиперемии суставов, увеличении объема движения в них. Положительной макроскопической динамики артрита соответствовало уменьшение выраженности синовита, т. е. воспалительной инфильтрации синовиальной оболочки. Наиболее часто применяемым средством локальной терапии хронического артрита является внутрисуставное введение глюкокортикостероидов (ГКС). Как правило, оно обеспечивает быстрое и значительное клиническое улучшение. ГКС уверенно занимают ведущее место среди противовоспалительных медикаментов, и их очень широко используют при комплексном лечении хронических воспалительных заболеваний суставов. В то же время побочное действие, свойственное данному классу медикаментов, накладывает определенные ограничения на их использование. В силу различных причин внутрисуставное введение ГКС в целом ряде случаев оказывается нежелательным. Поэтому поиск дополнительных средств локальной терапии хронического артрита является актуальной задачей. У большинства больных, включенных в настоящее исследование, введение раствора лорноксикама в воспаленные коленные суставы уже в 1-е сутки после инъекции обеспечивало существенное уменьшение выраженности локального болевого синдрома. В отдельных случаях клиническое улучшение, достигнутое после первого введения препарата, было настолько существенным, что необходимости в повторных инъекциях не возникало. Однако у большинства больных мы не наблюдали полного исчезновения местных воспалительных изменений. Незначительный синовит в определенной степени сохранялся, несмотря на повторные внутрисуставные инъекции лорноксикама. Тем не менее выраженность их значительно уменьшалась. Введение препарата в воспаленный сустав обеспечивало существенное и довольно продолжительное уменьшение боли в суставе. Достоверно уменьшалась также их окружность и болезненность при пальпации. Отчетливое снижение активности локального воспалительного процесса было зафиксировано при проведении УЗИ коленных суставов. По сравнению с исходными показателями через 1 сут после последней инъекции лорноксикама отмечено достоверное уменьшение толщины синовиальной оболочки и количества воспалительного экссудата в полости суставов. Клиническое улучшение, достигнутое на фоне локальной терапии раствором лорноксикама, в целом сохранялось и к 28-му дню от начала лечения (т.е. через 2 нед после последней инъекции препарата). Обычно продолжительность эффекта НПВП после приема внутрь или внутримышечного введения не превышает нескольких часов. Полученные нами данные позволяют говорить о возможности значительного повышения эффективности препаратов этого класса при введении их непосредственно в полость воспаленного сустава. Внутрисуставное введение раствора лорноксикама, на наш взгляд, можно использовать при хроническом артрите, сопровождающимся синовитом, как вспомогательное средство к основному противовоспалительному лечению. Таким образом, полученные результаты по внутрисуставному введению лорноксикама у крыс с зимозановым артритом свидетельствуют об уменьшении припухлости и гиперемии суставов. Положительной макроскопической динамике артрита соответствует заметная положительная микроскопическая динамика: уменьшение степени выраженности синовита. Лорноксикам при внутрисуставном введении является эффективным и безопасным НПВП и может быть рекомендован к широкому использованию для купирования синовитов у больных РА.

About the authors

V. V Tsurko

R. M Balabanova

Yu. A Olyunin

E. V Vinogradova

T. P Fedina

Yu. N Zhukov

E. S Mach

O. V Pushkova

N. A Khitrov

L. A Agapova

N. P Apenysheva

References

Supplementary files