Sovremennye vozmozhnosti farmakoterapii giperaktivnogo mochevogo puzyrya

Abstract

В 2002 г. подкомитет по стандартизации Международного общества по проблеме недержания мочи (International Continence Society – ICS) пересмотрел определение гиперактивного мочевого пузыря (ГМП). Согласно последнему определению ГМП, – это клиническое состояние, проявляющееся симптомами ургентности с (или без) императивным недержанием мочи (НМ) и учащенным мочеиспусканием при отсутствии инфекции или каких-либо других патологических состояний.При проведении эпидемиологических исследований также было выявлено, что ГМП встречается примерно с одинаковой частотой у женщин и у мужчин. Вместе с тем у женщин ГМП чаще сочетается с императивным НМ, в то время как у мужчин чаще выявляют ГМП без ургентного НМ – так называемый сухой ГМП.Основная цель фармакологической терапии – подавить спонтанные сокращения мочевого пузыря в фазе наполнения, снизить афферентную импульсацию и увеличить функциональную емкость мочевого пузыря.На сегодняшний день существует несколько групп препаратов, применяемых с этой целью, но наиболее широко используют м-холиноблокаторы.

Full Text

В 2002 г. подкомитет по стандартизации Международного общества по проблеме недержания мочи (International Continence Society – ICS) пересмотрел определение гиперактивного мочевого пузыря (ГМП). Согласно последнему определению ГМП, – это клиническое состояние, проявляющееся симптомами ургентности с (или без) императивным недержанием мочи (НМ) и учащенным мочеиспусканием при отсутствии инфекции или каких-либо других патологических состояний [1]. Ургентность (императивный позыв) – это внезапное, непреодолимое желание помочиться, приводящее к уменьшению интервалов между мочеиспусканиями. Часто ургентность сочетается с императивным НМ, т.е. непроизвольной потерей мочи, возникающей сразу после внезапного и резкого позыва. Ключевым симптомом ГМП является наличие ургентного (императивного) позыва. Такие симптомы, как никтурия, поллакиурия, являются вторичными. В связи с этим основным направлением в терапии ГМП является ликвидация ургентности и увеличение времени между мочеиспусканиями. ГМП является широко распространенным заболеванием, оказывающим существенное влияние на качество жизни пациентов и сопровождающимся ощутимыми финансовыми затратами на лечение. Данное заболевание не является угрожающим жизни состоянием, однако часто приводит к дезадаптации и в тяжелых случаях – к инвалидизации пациентов [2]. Число женщин с ГМП неуклонно растет во всем мире. По данным ICS, распространенность этого заболевания составляет 16,6% населения в возрасте старше 40 лет [1]. В России частота НМ у жительниц мегаполиса возрастает с 8,7% у лиц 25–34 лет до 33,6% у женщин старше 55 лет [3]. В структуре НМ с возрастом увеличивается доля императивного и смешанного типов за счет снижения стрессового НМ [4]. При проведении эпидемиологических исследований также было выявлено, что ГМП встречается примерно с одинаковой частотой у женщин и у мужчин. Вместе с тем у женщин ГМП чаще сочетается с императивным НМ, в то время как у мужчин чаще выявляют ГМП без ургентного НМ – так называемый сухой ГМП [2]. В настоящее время выявлены основные факторы риска возникновения гиперактивности детрузора, к которым относятся инфекции мочевого тракта, тревожно-депрессивные состояния, курение, ожирение и другие факторы [2, 5]. Упрощенно акт мочеиспускания в норме можно представить следующим образом: при наполнении мочевого пузыря происходит возбуждение чувствительных рецепторов, запускается рефлекс акта мочеиспускания – сокращается детрузор, открывается шейка мочевого пузыря, синергически расслабляется замыкательный аппарат мочевого пузыря. ГМП является следствием как нейрогенных, так и ненейрогенных изменений, происходящих в организме. В связи с этим гиперактивность детрузора подразделяют на идиопатическую и нейрогенную. В основе нейрогенной гиперактивности детрузора лежат любые нарушения на уровне высших центров центральной нервной системы (ответственных за осуществление контроля над функцией мочевого пузыря) и ее проводящих путей. Причинами нейрогенной гиперактивности детрузора являются нарушения иннервации мочевого пузыря вследствие неврологических заболеваний или повреждений (рассеянный склероз, травма, опухоль спинного мозга и др.). При идиопатической гиперактивности причина непроизвольных сокращений (выявленных во время цистометрии) на сегодняшний день неизвестна [4]. Частота императивных позывов при применении толтеродина и солифенацина в сравнении с плацебо. При диагностике ГМП важно не только дифференцировать нейрогенную и идиопатическую формы, но и отличать его от стрессового типа НМ, так как тактика ведения пациенток существенно различается. Ключевым и необходимым этапом диагностики является оценка дневников мочеиспускания, проведение функциональных проб (кашлевая, Вальсальвы), при необходимости – тщательное неврологическое обследование. При отсутствии эффекта от фармакотерапии в течение 3–4 мес желательно проведение комплексного уродинамического исследования. Основными направлениями в лечении ГМП являются: 1) немедикаментозное лечение (поведенческая терапия); 2) медикаментозное лечение (фармакотерапия); 3) хирургическое лечение. На первом этапе лечения пациенток с ГМП показана поведенческая терапия (уровень доказательности В) в сочетании с фармакотерапией (уровень доказательности А). Согласно принципам доказательной медицины, сочетание этих методов является "золотым стандартом" в терапии ГМП [4]. Поведенческая терапия включает изменение образа жизни, т.е. отказ от курения, уменьшение массы тела при наличии ожирения, ограничение употребления кофеинсодержащих напитков (кофе, чай, кола), соли, острой пищи, психотерапию. Тренировка мышц тазового дна показана не только женщинам со стрессовым НМ. Применение упражнений при ГМП улучшает силу и выносливость тазовых мышц, которые в случае непроизвольного сокращения детрузора предотвращают подтекание мочи [2, 4]. Тренировка мочевого пузыря заключается в постепенном намеренном удлинении интервалов между мочеиспусканиями и увеличении функциональной емкости мочевого пузыря. В результате вырабатывается произвольный ритм опорожнения мочевого пузыря. Основная цель фармакологической терапии – подавить спонтанные сокращения мочевого пузыря в фазе наполнения, снизить афферентную импульсацию и увеличить функциональную емкость мочевого пузыря. На сегодняшний день существует несколько групп препаратов, применяемых с этой целью, но наиболее широко используют м-холиноблокаторы. Мочевой пузырь человека содержит два типа м-холинорецепторов: М2 и М3. В настоящее время роль М2-холинорецепторов до конца еще не изучена. Возможно, что при возбуждении данного типа рецепторов происходит активация неспецифических катионных каналов и инактивация калиевых каналов, что приводит к отсутствию возможности расслабления гладкой мускулатуры мочевого пузыря. Установлено, что М3-холинорецепторам принадлежит основная роль в осуществлении сократительной функции детрузора в норме, в то время как при ГМП возрастает роль М2-холинорецепторов. Механизм действия холинолитиков заключается в блокировании М2–М3-холинорецепторов и подавлении сократительной способности мочевого пузыря в фазе накопления. При этом особо следует подчеркнуть, что данная группа препаратов практически не влияет на сокращения детрузора во время мочеиспускания. Наиболее часто применяемыми и более эффективными препаратами из группы холиноблокаторов являются толтеродин (детрузитол), троспиум (спазмекс), оксибутинин (дриптан) и др. Одним из новых препаратов для лечения ГМП является везикар® (солифенацин), разработанный компанией "Яманучи" (в настоящее время "Астеллас Фарма Инк."). Солифенацин является антагонистом мускариновых рецепторов, обладающим большей функциональной селективностью в отношении мочевого пузыря по сравнению с другими органами и применяется при гиперактивности детрузора пероральным путем [6, 7]. В международном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании была оценена эффективность и переносимость солифенацина в дозе 5 и 10 мг в сутки в сравнении с плацебо. При приеме 5 мг препарата количество эпизодов ургентности статистически значимо уменьшалось на 51%, а при дозировке 10 мг – на 52%. В группе использующих плацебо этот показатель составил 33%. Количество эпизодов НМ при приеме 5 и 10 мг солифенацина снизилось на 60 и 50% соответственно, при приеме плацебо – на 27%. Выявленные побочные эффекты были типичными для всех антимускариновых препаратов. Среди них наиболее часто регистрировались сухость во рту, реже запоры и потеря четкости зрения. Частота возникновения сухости в ротовой полости в группе принимавших 5 мг солифенацина статистически не отличалась от группы плацебо и составила 7,7 и 2,3% соответственно. Тяжелых проявлений побочных реакций в ходе исследования не выявлено. L.Cardozo, M.Lisek, R.Millard и соавт. [8] отметили, что при приеме солифенацина нежелательные явления были легкой степени выраженности. Сравнение эффективности солифенацина, применяемого 1 раз в день в разных дозах, и толтеродина в дозе 2 мг 2 раза в день явилось целью другого международного рандомизированного плацебо- и толтеродин-контролируемого исследования. В группе пациентов, получавших толтеродин, отмечено статистически незначимое уменьшение числа эпизодов НМ по сравнению с группой получавших солифенацин в дозе 5 и 10 мг. У пациентов, принимавших активные препараты, в сравнении с плацебо эффективность лечения была выше во всех группах (солифенацин 10 мг, солифенацин 5 мг, толтеродин 4 мг). Результаты данного исследования продемонстрированы на рисунке. Были отмечены менее выраженные побочные эффекты при приеме солифенацина 5 мг, чем при приеме толтеродина в дозе 4 мг [6, 9]. Согласно данным результатов метаанализа четырех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности применения солифенацина у пациентов с симптомами сухого ГМП, было установлено уменьшение симптомов ургентности при приеме солифенацина в дозе 5 мг (37%) и 10 мг (33%), в группе плацебо (25%). Таким образом, солифенацин показал свою эффективность у пациентов с ГМП не только при наличии НМ, но и без него [10]. Следует подчеркнуть, что большинство исследователей, в частности D. Robinson и соавт. [7], C.Chapple и соавт. [11], L.Cardozo и соавт. [8], не обнаружили влияния солифенацина на основные лабораторные показатели функций жизненно важных органов (ЭКГ, уровень ферментов печени и др.). Также не было выявлено взаимодействия с комбинированными оральными контрацептивами, что является существенным положительным фактом для женщин репродуктивного возраста, так как появляется возможность их одновременного применения. После лечения солифенацином на протяжении 12 нед качество жизни пациенток, по данным анкеты Кинга (The King's Health Questionnaire – KHQ), получившей международное признание и охватывающей практически все сферы жизни женщины, улучшилось на 35–48% [12], при этом отмечено повышение активности, самооценки и сексуальности [11]. Существуют также и другие стандартизированные анкеты, такие как опросник для оценки качества жизни при НМ (Incontinence Quality of Life), 5-ступенчатая европейская анкета-опросник (Euroqul 5 dimensions questionnaire), анкета PGI–S (Patient Global Impression: Severity – общее впечатление пациентов о степени тяжести состояния), анкета PGI–I (Patient Global Impression: Improvement – общее впечатление пациентов об улучшении состояния). Данные анкеты являются высокоинформативными для объективизации состояния пациенток. На сегодняшний день во многих странах мира проведены многочисленные многоцентровые исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности солифенацина. Обращает на себя внимание согласованность, однородность и сопоставимость данных, полученных в ходе исследований. Данный факт свидетельствует прежде всего о достаточно высоком методологическом и техническом уровне проведения исследований. Таким образом, в настоящее время эффективность и безопасность солифенацина доказаны в ходе проведения рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных во многих странах мира. Прием препарата прежде всего уменьшает проявление кардинального симптома ГМП – ургентности, а также снижает количество эпизодов мочеиспускания и способствует увеличению функциональной емкости мочевого пузыря, что выражается в увеличении объема выделенной мочи за один акт мочеиспускания. Благодаря своему селективному воздействию на мускариновые рецепторы мочевого пузыря солифенацин вызывает минимальное количество побочных эффектов. Достоинством препарата также является удобство применения (1 раз в сутки) и возможность варьирования различных доз в зависимости от степени тяжести заболевания. Мы полагаем, что солифенацин, являясь многообещающим и перспективным препаратом для лечения гиперактивности детрузора, займет свою достойную нишу в арсенале лекарственных средств.