Tendentsii v rasprostranenii antibiotikorezistentnosti sredi vozbuditeley vnebol'nichnykh infektsiy na territorii Rossiyskoy Federatsii

Abstract

Формирование микроорганизмами – возбудителями инфекционных болезней устойчивости к антибактериальным препаратам относится к ведущим факторам, ограничивающим эффективность этой важнейшей группы лекарственных средств. С генетической точки зрения приобретенная резистентность клинически значимых бактерий может быть связана либо с приобретением новой генетической информации, либо с модификацией собственной.Следует подчеркнуть, что спектр антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций относительно постоянен в пределах обширных географических регионов, объединяемых экономическими и культурными связями. Эмпирическая терапия может основываться на данных регионального микробиологического мониторинга.

Full Text

Формирование микроорганизмами – возбудителями инфекционных болезней устойчивости к антибактериальным препаратам относится к ведущим факторам, ограничивающим эффективность этой важнейшей группы лекарственных средств. С генетической точки зрения приобретенная резистентность клинически значимых бактерий может быть связана либо с приобретением новой генетической информации, либо с модификацией собственной. Основным резервуаром генов резистентности, вероятно, являются свободно живущие бактерии. Представление о том, насколько широко среди этих бактерий распространены различные детерминанты резистентности, еще только формируется. Так, в недавнем исследовании почвенных актиномицетов было показано, что все 480 изученных штаммов были множественно устойчивыми, один штамм в среднем был устойчив к 7–8 препаратам. При этом наряду с известными были обнаружены и ранее не описанные механизмы устойчивости, такие как инактивация даптомицина и телитромицина, антибиотиков, лишь недавно вошедших в медицинскую практику [1]. Основным механизмом передачи детерминант резистентности от свободно живущих бактерий возбудителям болезней человека и животных, а также между отдельными видами патогенов и внутри видов является горизонтальный (латеральный) перенос генов. Интенсивность горизонтального переноса генов резистентности определяется свойствами подвижных генетических элементов (плазмид, транспозонов и др.), в составе которых локализуются эти гены, и многократно повышается на фоне воздействия антибактериальных препаратов. К наиболее распространенным вариантам модификации собственного генома, приводящим к развитию резистентности, относятся мутации, вызывающие изменения структуры мишеней действия антибактериальных препаратов, повышение уровня экспрессии систем активного выведения препаратов из внутренней среды бактериальных клеток (эффлюксных помп) и некоторые другие. В отсутствие селективного прессинга антибактериальных препаратов мутантные клоны достаточно быстро вытесняются из микробных популяций “дикими”. Однако при подавлении “диких” клонов антибактериальными препаратами, резистентные получают преимущества и быстро распространяются. Таким образом, воздействие антибактериальных препаратов на микроорганизмы в большинстве случаев, вероятно, не является непосредственной причиной формирования устойчивости, но обеспечивает преимущества для устойчивых штаммов и способствует их селекции и распространению. Следует подчеркнуть, что спектр антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций относительно постоянен в пределах обширных географических регионов, объединяемых экономическими и культурными связями. Эмпирическая терапия может основываться на данных регионального микробиологического мониторинга. 1. Резистентность возбудителей инфекций дыхательных путей К основным бактериальным возбудителям внебольничных инфекций дыхательных путей относится ограниченная группа микроорганизмов: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pyogenes. S. pneumoniae. Проблемы распространения устойчивости среди S. pneumoniae привлекают основное внимание в связи с тем, что этот микроорганизм обусловливает наиболее тяжелое течение респираторных инфекций (прежде всего пневмонии), а в части случаев может быть причиной летальных исходов. Из всех регионов Российской Федерации распространение антибиотикорезистентности среди пневмококков наиболее подробно изучено для Москвы, где систематические исследования проводятся с 1998 г. Результаты исследований в период с 1998 по 2003 г. были опубликованы ранее [2], в настоящей работе приведены также данные, полученные в 2004–2006 гг. Средствами выбора для лечения пневмококковых инфекций на протяжении многих лет считаются бета-лактамные антибиотики. Для легких инфекций применяют аминопенициллины, для тяжелых – цефалоспорины II – III поколений. Поскольку продукция бета-лактамаз у пневмококков не описана, применение защищенных аминопенициллинов не имеет каких-либо преимуществ по сравнению с незащищенными препаратами. На протяжении всего периода наблюдения в отдельные годы наблюдали значительные различия в частоте выделения как устойчивых к пенициллину, так и промежуточных штаммов (рис. 1). Тем не менее общей тенденцией было увеличение частоты выделения штаммов с высоким уровнем устойчивости и снижение частоты выделения промежуточных штаммов (линии тренда). Несмотря на то что in vitro между пенициллином и основным оральным аминопенициллином – амоксициллином наблюдают практически полную перекрестную резистентность, благодаря особенностям фармакокинетики последний антибиотик проявляет клиническую и бактериологическую эффективность в отношении умеренно устойчивых и части устойчивых пневмококков. Учет особенностей фармакокинетики амоксициллина позволил скорректировать критерии чувствительности пневмококков к этому антибиотику [3, 4]. При интерпретации результатов оценки чувствительности к амоксициллину с использованием этих критериев за весь период наблюдения к устойчивым были отнесены лишь несколько штаммов. Данные, полученные для амоксициллина, могут полностью перенесены на амоксициллин/клавуланат. Частота выделения штаммов со сниженной чувствительностью к цефотаксиму в течение всего периода наблюдения была также подвержена значительным колебаниям (рис. 2). Несмотря на общую невысокую частоту выделения штаммов со сниженной чувствительностью, основной тенденцией было увеличение частоты как промежуточных, так и высокоустойчивых штаммов (линии тренда), максимальные показатели наблюдали в 2006 г. – 1,9 и 1,2% соответственно. При этом, однако, необходимо учитывать, что для цефотаксима существуют различные критерии чувствительности в зависимости от источника выделения бактерий: из дыхательных путей или из цереброспинальной жидкости при менингите. При использовании критериев, рекомендуемых для менингита, в 2006 г. частота нечувствительных к цефотаксиму штаммов составила 7,9%. Частота устойчивости пневмококков к эритромицину в течение всего периода наблюдения была подвержена значительным колебаниям: от 7,4 до 19% (рис. 3), сколь-нибудь явной тенденции к росту или снижению устойчивости выявить не удалось. Минимальные значения были отмечены в 2000–2001 и 2004 гг., максимальные – в 2003 и 2006 гг. Результаты оценки чувствительности пневмококков к азитромицину и кларитромицину, как и следовало ожидать, практически полностью совпали с данными, полученными для эритромицина. Практически важной тенденцией, отчетливо проявившейся в течение всего периода наблюдения, было увеличение частоты выделения штаммов пневмококков, демонстрировавших MLSB-фенотип. Для этого фенотипа характерен высокий уровень полной перекрестной резистентности между макролидами, линкозамидами и стрептограмином В. Генетической основой этого фенотипа является наличие гена ermB, кодирующего фермент метилазу. В конце 90-х годов ХХ века в Москве циркулировали в основном штаммы М-фенотипа, устойчивость которых к макролидам определялась mef-генами, кодирующими активное выведение 14- и 15-членных макролидов, но не влияющими на 16-членные и линкозамиды. К настоящему времени преобладают штаммы, обладающие одновременно двумя детерминантами резистентности (erm- и mef-генами). Очевидно, что за прошедшее к эффлюксному механизму устойчивости присоединилось метилирование. Для практики важным следствием этих процессов оказалось то, что если в 90-е годы в отношении штаммов, устойчивых к эритромицину, азитромицину и кларитромицину, сохраняли активность клиндамицин и 16-членные макролиды, то в настоящее время наблюдают практически полную перекрестную устойчивость между всеми макролидами и линкозамидами. Устойчивость пневмококков к респираторным фторхинолонам (левофлоксацину и моксифлоксацину) в настоящее время не является реальной проблемой для Российской Федерации. В отдельные годы выделяли лишь единичные устойчивые штаммы (менее 1%), при этом к моксифлоксацину уровень устойчивости был ниже, чем к левофлоксацину. Частота устойчивости пневмококков к ко-тримоксазолу и тетрациклину за период наблюдения варьировала в очень широких пределах: от 8,4 до 44,7% и от 23,6 до 42,6% соответственно. При выявленном уровне распространения резистентности применение указанных препаратов для эмпирической терапии пневмококковых инфекций не целесообразно. Распространение антибиотикорезистентности среди пневмококков в других регионах Российской Федерации изучено менее подробно. В период с 2004 по 2006 г. частота резистентности к основным антибактериальным препаратам среди пневмококков, циркулирующих в С.-Петербурге, была сопоставима с уровнем, выявленным в Москве. В других регионах частота устойчивости к макролидам и бета-лактамам была приблизительно в 2 раза ниже, чем в Москве, частота устойчивости к ко-тримоксазолу и тетрациклину была на приблизительно одинаковом уровне во всех регионах. Сходные данные по распространению устойчивости среди пневмококков в различных регионах России были получены еще в одном исследовании [5]. H. influenzae. По сравнению с пневмококками спектр природной чувствительности гемофильной палочки несколько уже. Микроорганизм малочувствителен к пенициллину, из бета-лактамов наибольшей активностью характеризуются аминопенициллины, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II – III поколений. Именно эти препараты составляют основу терапии как легких, так и тяжелых инфекций, вызываемых H. influenzae. Основным механизмом устойчивости H. influenzae к бета-лактамам является продукция бета-лактамаз, разрушающих аминопенициллины, не действующих на цефалоспорины и чувствительных к действию ингибиторов (клавуланата и сульбактама). Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, устойчивы к ампициллину, но чувствительны к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам. Вторым, менее актуальным механизмом устойчивости к бета-лактамам является модификация мишеней действия этих антибиотиков – пенициллинсвязывающих белков, при наличии этого механизма бактерии проявляют устойчивость и к ампициллину и к амоксициллину/клавуланату. Возможны сочетания двух описанных механизмов. Данные о динамике распространения устойчивости H. influenzae к основным бета-лактамам, часть из которых была опубликована ранее [6], приведены на рис. 4. Как следует из рис. 4, во все годы наблюдения основным механизмом устойчивости к ампициллину была продукция бета-лактамаз, при этом общая частота устойчивости в период с 2002 по 2005 г. колебалась в пределах от 3,0 до 4,9%. Рост частоты устойчивости к ампициллину до 10,7% наблюдали в 2006 г., в основном за счет продукции бета-лактамаз. Штаммов, устойчивых к цефтриаксону, выявлено не было. При интерпретации результатов оценки чувствительности H. influenzae к бета-лактамам необходимо обратить внимание на одну особенность. В документах, регламентирующих оценку антибиотикочувствительности, отсутствуют критерии чувствительности микроорганизма к амоксициллину [3, 4]. На практике оценивают чувствительность к ампициллину и переносят результаты на амоксициллин. Интерпретация результатов оценки чувствительности H. influenzae к макролидам является спорным моментом. С микробиологической точки зрения H. influenzae можно считать чувствительной к макролидным антибиотикам, при этом наибольшей природной активностью в отношении микроорганизма характеризуется азитромицин, эритромицин ему уступает, еще менее активен кларитромицин. Однако минимальная подавляющая концентрация (МПК) всех макролидов в отношении этого микроорганизма существенно выше, чем в отношении грамположительных бактерий. Этот факт объясняется наличием у H. influenzae конститутивно функционирующей системы активного выведения макролидов [7]. Фармакодинамические расчеты свидетельствуют, что концентрации макролидных антибиотиков, создающиеся в очаге инфекции, недостаточны для эрадикации H. influenzae [8], эти данные подтверждаются клиническими наблюдениями о недостаточной бактериологической эффективности макролидов при “гемофильных” инфекциях [9, 10]. Приведенные факты в достаточной степени подтверждают точку зрения о том, что H. influenzae следует считать природно устойчивой к макролидным антибиотикам и обосновывают скептическое отношение к многочисленным публикациям о низкой частоте устойчивости H. influenzae к макролидам. Из других антибактериальных препаратов, применяемых для лечения инфекций, вызванных H. influenzae, следует отметить фторхинолоны. Ципрофлоксацин, офлоксацин и моксифлоксацин обладают сходной активностью в отношении H. influenzae, устойчивости к этим препаратам в Российской Федерации не зарегистрировано. Частота устойчивости к тетрациклину и ко-тримоксазолу среди H. influenzae колеблется в пределах 8 – 10% и 30 – 40% соответственно. M. catarrhalis. Микроорганизм относится к относительно редким и маловирулентным респираторным патогенам и характеризуется высокой природной чувствительностью к большинству антибактериальных препаратов. К особенностямM. catarrhalis относится наблюдаемая повсеместно высокая частота продукции бета-лактамаз, разрушающих природные и полусинтетические пенициллины, чувствительных к действию ингибиторов. В России частота продукции бета-лактамаз колеблется в пределах 90–98%. Частота устойчивости к антибактериальным препаратам других групп (фторхинолонам, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу) отсутствует или минимальна. S. pyogenes. Микроорганизм высокочувствителен ко многим антибактериальным препаратам, при этом устойчивости к бета-лактамам, являющимся средствами выбора при лечении стрептококковых инфекций, в мире до сих пор не зарегистрировано, несмотря на почти 70-летний период применения пенициллина, что является уникальным фактом среди возбудителей болезней человека. Определенной проблемой является устойчивость к макролидным антибиотикам, рассматривающимся как средства, альтернативные бета-лактамам. В России частота устойчивости к макролидам колеблется в пределах 5–10%. Подавляющее большинство устойчивых штаммов (до 90%) демонстрируют М-фенотип – устойчивость к 14 и 15-членным макролидам, при сохранении чувствительности к 16-членным макролидам и линкозамидам. Как и в других регионах, в России наблюдают высокую частоту устойчивости к тетрациклину, в 2004–2006 гг. этот показатель колебался в пределах 35–50%, что исключает возможность применения всей группы тетрациклинов для лечения стрептококковых инфекций. Рис. 1. Динамика распространения устойчивости пневмококков к пенициллину в Москве. Рис.2. Распространение устойчивости среди пневмококков к цефотаксимуc в Москве. Рис. 3. Динамика распространения устойчивости пневмококков к эритромицину в Москве. Рис. 4. Частота устойчивости к ампициллину и продукции бета-лактамаз H. influenzae. В крайне редких случаях для лечения инфекций, вызванных пиогенными стрептококками, могут применяться фторхинолоны. В России, как и в других регионах, выделяют единичные штаммы, устойчивые к офлоксацину, устойчивости к левофлоксацину и моксифлоксацину отмечено не было. In vitro активность в отношении пиогенных стрептококков проявляет ко-тримоксазол, однако в клинике он не эффективен. 1.2. Резистентность возбудителей инфекций мочевыводящих путей (МВП) Ведущим патогеном внебольничных инфекций МВП считается Escherichia coli, на долю которой приходится 70–90% случаев острого цистита и пиелонефрита. В Москве организовано постоянное наблюдение за распространением резистентности среди возбудителей инфекций МВП, результаты, полученные в течение 2004–2005 гг. опубликованы ранее [11]. Опубликованы также результаты исследований UTAP-I и UTIAP-II, проводившихся в четырех городах России [12]. Во всех работах были получены принципиально сходные результаты, но в то же время выявлены и некоторые количественные различия. Частота устойчивости E. coli к налидиксовой кислоте варьировала от 8,9 до 22,2%, между ципрофлоксацином и левофлоксацином была отмечена полная перекрестная резистентность, ее частота варьировала от 4,8 до 16%. К ампициллину были устойчивы 33,9–40,6% штаммов, к защищенным пенициллинам – 12,1–25,9%, к цефуроксиму – 0,8–6,8%, устойчивость к цефалоспоринам III поколения проявляли 0–3,1% штаммов. К нитрофурантоину устойчивость колебалась от 1,2 до 11,6%. Наибольший уровень устойчивости был отмечен к ко-тримоксазолу: от 19,4 до 31%. Среди более редких грамотрицательных возбудителей инфекций МВП (Klebsiella spp., Proteus spp., и др.) частота устойчивости ко всем антибактериальным препаратам была на 5–7% выше. Максимальные значения частоты для всех комбинаций микроб – антибиотик были зарегистрированы в Москве. К наиболее неблагоприятным тенденциям следует отнести постепенный рост устойчивости к фторхинолонам и появление среди возбудителей внебольничных инфекций МВП продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра. 1.3. Резистентность возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) Среди возбудителей ИППП проблемы формирования и распространения антибиотикорезистентности касаются в основном Neisseria gonorrhoeae. Современный уровень распространения устойчивости среди гонококков в России следует считать близким к критическому. Начиная с 2004 г. в стране функционирует эффективная система наблюдения за распространением устойчивости среди этих бактерий, по данным за 2006 г., 74,8% штаммов гонококков были устойчивы к пенициллину, 74,5% – к тетрациклинам, 51,5% – к фторхинолонам (включая наиболее современные левофлоксацин и моксифлоксацин) [Персональное сообщение А.А. Кубановой]. На этом фоне колебания в частоте распространения устойчивости между отдельными географическими регионами в 10–20% не имеют существенного значения. В сравнении с 2005 г. существенно выросла и достигла 7,9% частота устойчивости к спектиномицину. Единственным антибиотиком, к которому в 100% случаев сохраняется чувствительность, остается цефтриаксон. Однако при детальном анализе удается выявить первые признаки снижения чувствительности и к этому препарату. Насколько быстро будет распространяться устойчивость к цефтриаксону в настоящее время сложно предсказать, однако если это произойдет, возможности этиотропной терапии гонореи будут исчерпаны. 1.4. Резистентность возбудителей кишечных инфекций На территории России, как и во всем мире, среди ведущих возбудителей кишечных инфекций – сальмонелл и шигелл, наблюдают значительные межвидовые различия в частоте распространения резистентности. Так, если наиболее распространенные Salmonella Enteritidis сохраняют высокую чувствительность (более 85%) к основным антибактериальным препаратам, применяемым для лечения кишечных инфекций (ампициллину, тетрациклинам, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу и цефотаксиму), то для Salmonella Typhimurium характерна крайне высокая частота устойчивости (более 50%) ко всем перечисленным препаратам. Устойчивость к цефалоспоринам III поколения S. Typhimurium связана с необычайно быстрым и широким распространением бета-лактамаз расширенного спектра группы CTX-M, впервые выявленных на территории России в 1996 г. [13]. Следует отметить, что эти данные получены в Центральном, Западном и Северо-Западном регионах России и экстраполировать их на другие регионы можно лишь с большой осторожностью. Среди большинства сальмонелл (в том числе и среди S. typhi) отмечаются признаки снижения чувствительности к фторхинолонам – наиболее эффективным препаратам при лечении кишечных инфекций. Среди шигелл несколько большая частота устойчивости к ампициллину, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу и тетрациклину характерна для S. flexneri в сравнении с S. zonnei, но даже среди S. zonnei этот показатель для всех перечисленных препаратов превышает 50%. Устойчивость к фторхинолонам и цефалоспоринам III поколения среди шигелл остается редкостью. К сожалению, в Российской Федерации практически отсутствуют данные о распространении резистентности среди таких важных возбудителей кишечный инфекций, как Campylobacter spp.