Protivogribkovye preparaty

Abstract

Противогрибковые препараты, или антимикотики, представляют собой разнообразные химические соединения, которые обладают специфической активностью в отношении микроскопических грибов (микромицетов). В зависимости от химической структуры их разделяют на несколько групп (полиены, азолы, ингибиторы синтеза глюкана, флюоропиримидины, аллиламины и пр.), различающиеся по спектру активности, фармакокинетике и клиническому применению при различных грибковых заболеваниях.

Full Text

Противогрибковые препараты, или антимикотики, представляют собой разнообразные химические соединения, которые обладают специфической активностью в отношении микроскопических грибов (микромицетов). В зависимости от химической структуры их разделяют на несколько групп (полиены, азолы, ингибиторы синтеза глюкана, флюоропиримидины, аллиламины и пр.), различающиеся по спектру активности, фармакокинетике и клиническому применению при различных грибковых заболеваниях. Полиены К полиенам, которые являются природными антимикотиками, относят амфотерицин В и липидный комплекс амфотерицина В, используемые внутривенно преимущественно для лечения тяжелых инвазивных микозов, а также применяемые при поверхностных микозах нистатин, леворин и натамицин, которые назначают местно и внутрь. Механизм действия Полиены в зависимости от концентрации могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом цитоплазматической мембраны грибов, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки. Амфотерицин В Обладает широким спектром противогрибковой активности, однако высокотоксичен. Применяют внутривенно (в/в) при тяжелых инвазивных микозах. Лекарственная форма Порошок для инфузий 0,05 г во флаконе, мазь 3% в тубах по 15 и 30 г. Антимикробная активность Активен против Candida spp., Aspergillus spp., C. neoformans, S. schenckii, возбудителей эндемичных микозов (B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis, P. marneffei) и некоторых других грибов. Чувствительность возбудителей зигомикоза (Rhizopus spp. и др.) может быть снижена. Амфотерицин В активен также в отношении лейшманий и амеб. Приобретенная резистентность встречается очень редко. Показания Инвазивные микозы: кандидоз, аспергиллез, криптококкоз, зигомикоз, фузариоз, трихоспороноз, споротрихоз, феогифомикозы, бластомикоз, кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, пенициллиоз. Кандидоз пищевода – при неэффективности азольных антимикотиков. Эмпирическая антифунгальная терапия. Кандидоз кожи и слизистых оболочек (местно). Лейшманиоз, амебный менингоэнцефалит, вызванный N. fowleri. Дозирование В/в Взрослые и дети: 0,3–1,5 мг/кг/сут. Местно Мазь наносят на пораженные участки кожи 1–2 раза в сутки. Противопоказания Аллергические реакции на препараты группы полиенов. Выраженные нарушения функции печени. Выраженные нарушения функции почек. Сахарный диабет. Указанные противопоказания относительны, поскольку амфотерицин В практически всегда применяют по жизненным показаниям. Предостережения Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем полиенам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из полиенов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью. Беременность. Амфотерицин В проходит через плаценту. Адекватных контролируемых исследований безопасности полиенов у человека не проводили, однако в многочисленных сообщениях о применении амфотерицина В на всех стадиях беременности неблагоприятного влияния на плод не зарегистрировано. Рекомендуется применять с осторожностью. Кормление грудью. Данные о проникновении полиенов в грудное молоко отсутствуют. Неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не отмечено. Рекомендуется применять с осторожностью. Нарушение функции почек. Значительно возрастает риск нефротоксичности амфотерицина В, поэтому предпочтителен липидный комплекс амфотерицина В. При использовании амфотерицина В необходим мониторинг функции почек. Нарушение функции печени. Риск гепатотоксического действия амфотерицина В. Необходимо сопоставлять возможную пользу от применения и потенциальный риск. Сахарный диабет. Поскольку раствор амфотерицина В для в/в инфузий готовят на 5% растворе глюкозы, диабет является относительным противопоказанием. Необходимо сопоставлять возможную пользу от применения и потенциальный риск. Нежелательные явления Реакции на в/в инфузию: лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия. Местные реакции: боль в месте инфузии, флебит, тромбофлебит. Почки: дозозависимое нарушение функции – олигоурия или полиурия, гиперкреатининемия. Нарушения электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия. Печень: возможен гепатотоксический эффект. Гематологические реакции: чаще анемия, реже лейкопения или тромбоцитопения. ЖКТ: боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея. Нервная система: головная боль, головокружение, парезы, нарушение чувствительности, тремор, судороги. Аллергические реакции: сыпь, зуд, бронхоспазм. Липидный комплекс амфотерицина В Липидный комплекс амфотерицина В – современная лекарственная форма этого полиена с улучшенной переносимостью. По сравнению со стандартным препаратом менее нефротоксичен, реже вызывает анемию, лихорадку, озноб и гипотензию. Лекарственная форма Раствор для инфузий с концентрацией 5 мг/мл во флаконе Антимикробная активность Активен против Candida spp., Aspergillus spp., C. neoformans, S. schenckii, возбудителей эндемичных микозов (B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis, P. marneffei) и некоторых других грибов. Чувствительность возбудителей зигомикоза (Rhizopus spp. и др.) может быть снижена. Активен также в отношении лейшманий и амеб. Приобретенная резистентность встречается очень редко. Показания Тяжелые формы инвазивных микозов (см. амфотерицин В) у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата (возможность применения более высоких доз), при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию. Эмпирическая антифунгальная терапия. Следует отдать предпочтение при микотическом поражении ЦНС (аспергиллез или другие мицелиальные микозы), зигомикозе. Дозирование В/в Взрослые и дети: 1–5 мг/кг/сут. Противопоказания Аллергические реакции на препараты группы полиенов. Нарушения функции печени. Нарушения функции почек. Сахарный диабет. Указанные противопоказания относительны, поскольку липидный комплекс амфотерицина В практически всегда применяют по жизненным показаниям. Предостережения Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем полиенам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из полиенов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью. Беременность. Амфотерицин В проходит через плаценту. Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности полиенов у человека не проводили. Однако в многочисленных сообщениях о применении амфотерицина В на всех стадиях беременности неблагоприятного влияния на плод не зарегистрировано. Рекомендуется применять с осторожностью. Кормление грудью. Данные о проникновении полиенов в грудное молоко отсутствуют. Неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не отмечено. Рекомендуется применять с осторожностью. Нарушение функции почек. Липидный комплекс амфотерицина В менее нефротоксичен, чем обычный амфотерицин В, но также может вызывать нарушение функции почек. При использовании необходим мониторинг функции почек. Нарушение функции печени. Риск гепатотоксического действия амфотерицина В. Необходимо сопоставлять возможную пользу от применения и потенциальный риск. Сахарный диабет. Поскольку растворы амфотерицина В (стандартного и липидного) для в/в инфузий готовят на 5% растворе глюкозы, диабет является относительным противопоказанием. Необходимо сопоставлять возможную пользу от применения и потенциальный риск. Нежелательные явления Реакции на в/в инфузию: лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия. Местные реакции: боль в месте инфузии, флебит, тромбофлебит. Почки: нарушение функции – олигоурия или полиурия, гиперкреатининемия. Нарушения электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия. Печень: возможен гепатотоксический эффект. Гематологические реакции: чаще анемия, реже лейкопения или тромбоцитопения. ЖКТ: боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея. Нервная система: головная боль, головокружение, парезы, нарушение чувствительности, тремор, судороги. Аллергические реакции: сыпь, зуд, бронхоспазм. Нистатин Действует только на Candida spp. Практически не всасывается в ЖКТ, действует только местно. Лекарственная форма Таблетки 250 тыс. ЕД и 500 тыс. ЕД, таблетки вагинальные100 тыс. ЕД, суппозитории вагинальные 250 тыс. ЕД и 500 тыс. ЕД, мазь 100 тыс. ЕД/г. Антимикробная активность Активен против Candida spp. Приобретенная резистентность встречается очень редко. Показания Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника. Кандидозный вульвовагинит. Дозирование Внутрь Взрослые: 500 тыс.–1 млн ЕД каждые 6 ч в течение 7–14 дней; при кандидозе полости рта и глотки рассасывать по 1 таблетке каждые 6–8 ч после еды. Дети: 125–250 тыс. ЕД каждые 6 ч в течение 7–14 дней Интравагинально По 1–2 таблетки вагинально на ночь в течение 7–14 дней. Местно Мазь наносят на пораженные участки кожи 2 раза в сутки. Противопоказания Аллергические реакции на препараты группы полиенов. Предостережения Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем полиенам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из полиенов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью. Беременность. Рекомендуется применять с осторожностью, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Кормление грудью. Данные о проникновении полиенов в грудное молоко отсутствуют. Неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не отмечено. Рекомендуется применять с осторожностью. Педиатрия. При лечении кандидоза полости рта у детей до 5 лет предпочтительно назначать суспензию натамицина, поскольку защечное применение таблеток нистатина или леворина может быть затруднительно. Нежелательные явления Возникают редко. При приеме внутрь ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Аллергические реакции: сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона (редко). При местном применении Раздражение кожи и слизистых оболочек, сопровождающееся ощущением жжения. Леворин По действию и применению близок к нистатину. Лекарственная форма Таблетки 500 тыс. ЕД, таблетки защечные 500 тыс. ЕД, таблетки вагинальные 250 тыс. ЕД, мазь 500 тыс. ЕД. Антимикробная активность Активен против Candida spp. Приобретенная резистентность встречается очень редко. Показания Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника. Кандидозный вульвовагинит. Дозирование Внутрь Взрослые: 500 тыс. ЕД каждые 8 ч в течение 7–14 дней; при кандидозе полости рта и глотки рассасывать по 1 защечной таблетке каждые 8–12 ч после еды. Дети: до 6 лет – 20–25 тыс. ЕД/кг каждые 8–12 ч в течение 7–14 дней; старше 6 лет – 250 тыс. ЕД каждые 8–12 ч в течение 7–14 дней. Интравагинально По 1–2 таблетке на ночь в течение 7–14 дней. Местно Мазь наносят на пораженные участки кожи 2 раза в сутки. Противопоказания Аллергические реакции на препараты группы полиенов. Предостережения Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем полиенам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из полиенов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью. Беременность. Рекомендуется применять с осторожностью, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Кормление грудью. Данные о проникновении полиенов в грудное молоко отсутствуют. Неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не отмечено. Рекомендуется применять с осторожностью. Педиатрия. При лечении кандидоза полости рта у детей до 5 лет предпочтительно назначать суспензию натамицина, поскольку защечное применение таблеток нистатина или леворина может быть затруднительно. Нежелательные явления Возникают редко. При приеме внутрь ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Аллергические реакции: сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона (редко). При местном применении Раздражение кожи и слизистых оболочек, сопровождающееся ощущением жжения. НатамицинПо сравнению с нистатином и леворином имеет несколько более широкий спектр активности. Лекарственная форма Таблетки 0,1 г, суспензия 2,5% во флаконе по 20 мл, свечи вагинальные 0,1 г, крем 2% в тубах по 30 г. Антимикробная активность Активен против Candida spp., некоторых простейших (трихомонад). Приобретенная резистентность встречается очень редко. Показания Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника. Кандидозный вульвовагинит, баланопостит. Микоз наружного слухового прохода. Трихомонадный вульвовагинит. Дозирование Внутрь Взрослые: 0,1 г каждые 6 ч в течение 7 дней. Дети: 0,1 г каждые 12 ч в течение 7 дней. При кандидозе полости рта и глотки взрослым и детям наносят на пораженные участки 0,5–1 мл суспензии каждые 4–6 ч. Интравагинально По 1 свече на ночь в течение 3–7 дней. Местно Крем наносят на пораженные участки кожи 1–3 раза в сутки. Противопоказания Аллергические реакции на препараты группы полиенов. Туберкулез кожи. Предостережения Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем полиенам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из полиенов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью. Беременность. Возможно применение в период беременности. Кормление грудью. Возможно применение в период лактации. Педиатрия. Можно назначать новорожденным. При лечении кандидоза полости рта у детей до 5 лет предпочтительно назначать суспензию натамицина, поскольку защечное применение таблеток нистатина или леворина может быть затруднительно. Нежелательные явления Возникают редко. При приеме внутрь ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Аллергические реакции: сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона (редко). При местном применении Раздражение кожи и слизистых оболочек, сопровождающееся ощущением жжения. Азолы Азолы являются наиболее представительной группой синтетических антимикотиков, включающей четыре препарата для системного применения: флуконазол, вориконазол, итраконазол и кетоконазол. Механизм действия Азолы обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром Р-450-зависимой 14a-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол – основной структурный компонент грибковой мембраны. Вориконазол способен оказывать фунгицидное действие на некоторые Candida и Aspergillus spp. за счет более активного подавления 14a-деметилазы и влияния на активность хитин-синтетазы. Флуконазол Препарат выбора для лечения кандидоза. Лекарственная форма Капсулы 0,05; 0,1; 0,15 г, порошок для суспензий для приема внутрь 10 мг/мл и 40 мг/мл во флак. по 50 мл, раствор для инфузий 2 мг/мл во флак. по 50 мл Антимикробная активность Активен против Candida spp., C. neoformans, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp. и C. immitis. Менее чувствительны B. dermatitidis, H. capsulatum, P. brasiliensis и S. schenckii. Резистентность часто встречается у C. krusei и C. glabrata. При длительном применении возможно развитие приобретенной резистентности. Показания Инвазивный кандидоз. Кандидозный вульвовагинит; кандидоз слизистых оболочек полости рта, пищевода, мочевыводящих путей; кандидоз кожи, ногтей. Обусловленные дерматомицетами микозы кожи, ногтей, волосистой части головы. Отрубевидный лишай. Криптококкоз, трихоспороз. Некоторые эндемичные микозы (бластомикоз, кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз). Эмпирическая терапия. Первичная профилактика микозов у реципиентов трансплантатов печени, недоношенных новорожденных с массой тела менее 1500 г, хирургических больных. Первичная и вторичная профилактика микозов при трансплантации кроветворных стволовых клеток, высокодозной цитостатической терапии. Вторичная профилактика микозов при СПИД. Дозирование Внутрь Взрослые: 0,1–0,6 г/сут в 1 прием, длительность курса зависит от вида инфекции; при остром кандидозном вульвовагините 0,15 г однократно; при кандидозном онихомикозе и паронихии – 0,15 г 1 раз в неделю; при отрубевидном лишае – 0,4 г однократно; при инвазивных микозах – 6–12 мг/кг/сут в 1 прием. Дети: при кандидозе кожи и слизистых оболочек – 1–3 мг/кг/сут в 1 прием; при инвазивных микозах – 6–12 мг/кг/сут в 1 прием. В/в Взрослые: 0,1–0,6 г/сут в 1 введение; при инвазивных микозах – 6–12 мг/кг/сут в 1 введение. Дети: при кандидозе кожи и слизистых оболочек – 1–3 мг/кг/сут в 1 введение; при инвазивных микозах – 6–12 мг/кг/сут в 1 введение. Детям в первые 2 нед жизни препарат вводят с интервалом 72 ч, в возрасте 3–4 нед – с интервалом 48 ч. Противопоказания Аллергическая реакция на препараты группы азолов. Одновременное применение цизаприда. Одновременное применение терфенадина (при использовании флуконазола в дозе 400 мг/сут и более). Предостережения Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из азолов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью. Беременность. Адекватных исследований безопасности азолов у людей не проводили. Имеются данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии азолов у животных. Системное применение азолов у беременных не рекомендуется. Кормление грудью. Азолы проникают в грудное молоко, флуконазол создает в нем высокие концентрации, близкие к уровню в плазме крови. Системное применение азолов при кормлении грудью не рекомендуется. Педиатрия. Разрешено применение в любом возрасте. У детей в возрасте до 4 нед необходимо изменение интервала применения препарата. Гериатрия. У пожилых людей в связи с возрастными изменениями функции почек возможно нарушение экскреции флуконазола, вследствие чего может потребоваться коррекция режима дозирования. Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью нарушается экскреция флуконазола, что может сопровождаться его кумуляцией и токсическими эффектами. Поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования флуконазола, периодический контроль клиренса креатинина. Нежелательные явления ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор. ЦНС: головная боль, головокружение, судороги. Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона. Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз. Печень: повышение активности трансаминаз, билирубина. Вориконазол Современный препарат, превосходит флуконазол по спектру активности, итраконазол – по фармакокинетическим показателям. Хорошо проникает через ГЭБ, высокие концентрации в СМЖ и тканях ЦНС. Взаимодействует со многими ЛС. Лекарственная форма Таблетки 0,05 г, 0,2 г; порошок для инфузий 0,2 г во флаконе. Антимикробная активность Активен в отношении всех видов грибов рода Candida и Aspergillus, включая устойчивые к флуконазолу и итраконазолу штаммы. Действует на Fusarium spp., Cryptococcus spp., S. apiospermum, а также другие грибы, включая дерматомицеты и возбудители эндемичных микозов. При длительном применении возможно развитие приобретенной резистентности. Показания Аспергиллез. Инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода. Фузариоз, сцедоспориоз. Другие инвазивные микозы при неэффективности или плохой переносимости другой терапии. Профилактика “прорывных” грибковых инфекций у лихорадящих пациентов группы высокого риска. Дозирование В/в: по 6 мг/кг 2 раза в сутки в качестве насыщающей дозы и 4 мг/кг 2 раза в сутки в качестве поддерживающей. Внутрь: насыщающая доза у пациентов с массой тела <40 кг 0,2 г 2 раза в сутки, а при массе >40 кг – 0,4 г 2 раза в сутки. Поддерживающая доза у пациентов с массой тела <40 кг 0,1 г 2 раза в сутки, а при массе >40 кг – 0,2 г 2 раза в сутки. При отсутствии клинического ответа поддерживающая доза может быть увеличена до 0,15 г 2 раза в сутки при массе тела <40 кг и до 0,3 г 2 раза в сутки при массе >40 кг. Противопоказания Аллергическая реакция на препараты группы азолов. Одновременное применение цизаприда, терфенадина, астемизола, пимозида, хинидина, сиролимуса, карбамазепина, рифампицина, рифабутина, эрготамина и диэрготамина. Предостережения Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из азолов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью. Беременность. Адекватных исследований безопасности азолов у людей не проводили. Имеются данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии азолов у животных. Применение у беременных не рекомендуется. Кормление грудью. Азолы проникают в грудное молоко. Применение при кормлении грудью не рекомендуется. Педиатрия. Безопасность и эффективность вориконазола у детей в возрасте до 12 лет не установлены, поэтому применение у данной категории пациентов возможно только при тяжелых жизнеугрожающих микозах. Нарушение функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин) показано применение вориконазола для приема внутрь. Нарушение функции печени. У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (5–9 баллов по шкале Child-Pugh) поддерживающую дозу вориконазола следует уменьшить в два раза. При использовании вориконазола необходимо проводить регулярный клинический и лабораторный контроль функции печени. Нежелательные явления Нарушения зрения: размытое изображение объектов, изменения зрительного восприятия, фотофобия, изменения цветовой гаммы. Фотосенсибилизация. ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор. ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги. Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона (чаще при использовании флуконазола). Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз. Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха. Итраконазол Имеет широкий спектр активности, отличается вариабельной абсорбцией из ЖКТ. Низкие концентрации в СМЖ, моче. Взаимодействует со многими ЛС. Лекарственная форма Капсулы 0,1 г; раствор для приема внутрь 10 мг/мл во флаконе по 150 мл. Антимикробная активность Активен против Candida spp., Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp., Aspergillus spp., C.neoformans, S. schenckii, H. capsulatum, B. dermatitidis, C. immitis, P. brasiliensis, P. marneffei и некоторых других грибов. Резистентность часто встречается у C. glabrata и C. krusei. При длительном применении возможно развитие приобретенной резистентности. Показания Обусловленные дерматомицетами микозы кожи, ногтей, волосистой части головы, отрубевидный лишай. Кандидоз пищевода, кожи и слизистых оболочек, ногтей, кандидозная паронихия, вульвовагинит. Криптококкоз. Инвазивный аспергиллез (у клинически стабильных больных), хронический некротизирующий аспергиллез, аллергический бронхолегочный аспергиллез, аспергиллома. Феогифомикозы, хромомикоз, споротрихоз, эндемичные микозы (бластомикоз, кокцидиоидоз, гистоплазмоз, паракокцидиоидоз, пенициллиоз). Первичная и вторичная профилактика микозов при трансплантации кроветворных стволовых клеток, высокодозной цитостатической терапии. Вторичная профилактика микозов при СПИД. Дозирование Внутрь Взрослые: 0,1–0,6 г каждые 12–24 ч, доза и длительность курса зависит от вида инфекции. Капсулы следует принимать во время или сразу после еды, раствор – за 1 ч или через 2 ч после еды. Противопоказания Аллергическая реакция на препараты группы азолов. Одновременное применение терфенадина, астемизола, мизоластина, дофетилида, цизаприда, триазолама, мидазолама, пимозида, хинидина, ловастатина, симвастатина, мидозолама, триазолама . Предостережения Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из азолов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью. Беременность. Адекватных исследований безопасности азолов у людей не проводили. В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое действие итраконазола. При беременности используют только при инвазивных микозах, когда ожидаемый эффект лечения превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста в период приема препарата рекомендуют применение контрацептивных средств. Кормление грудью. Азолы проникают в грудное молоко. Применение при кормлении грудью не рекомендуется. Педиатрия. Адекватных исследований безопасности итраконазола у детей до 16 лет не проводили, поэтому его применяют только в тех случаях, когда ожидаемый эффект лечения превышает потенциальный риск побочных эффектов. Нарушение функции печени. В связи с тем что итраконазол метаболизируется в печени, у пациентов с нарушением ее функции возможно развитие гепатотоксических эффектов. Поэтому итраконазол у таких больных применяют только в тех случаях, когда ожидаемый эффект лечения превышает потенциальный риск поражения печени. При использовании итраконазола более 1 мес необходимо проводить регулярный клинический и лабораторный контроль. Контроль функции печени необходим также у людей, страдающих алкоголизмом, или получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень. Сердечная недостаточность. Итраконазол может способствовать прогрессированию сердечной недостаточности, поэтому его не следует использовать у пациентов с нарушением сердечной функции. Гипокалиемия. При назначении итраконазола описаны случаи гипокалиемии, которая ассоциировалась с развитием желудочковой аритмии. Поэтому при его длительном использовании необходим мониторинг электролитного баланса. Нежелательные явления ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор. Печень: повышение активности трансаминаз, гепатит. ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги. Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона. Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз. Сердечно-сосудистая система: застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия. Метаболические нарушения: гипокалиемия, отеки. Эндокринная система: нарушение выработки кортикостероидов. Кетоконазол Применяют внутрь или местно. Системное использование ограничено в связи с вариабельной абсорбцией из ЖКТ и гепатотоксичностью. Взаимодействует со многими ЛС. Антимикробная активность Активен против Candida spp., Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp., M. furfur, P. brasiliensis и некоторых других грибов. Резистентность часто встречается у C. glabrata и C. krusei. При длительном применении возможно развитие приобретенной резистентности. Лекарственная форма Таблетки 0,2 г; суппозитории вагинальные 0,4 г; крем 2% в тубах по 15 г; шампунь 2% во флаконе по 25 мл и 60 мл. Показания Кандидоз пищевода (системно). Кандидозный вульвовагинит, кандидоз кожи, кандидозная паронихия (системно и местно). Дерматомикозы, отрубевидный лишай (системно и местно). Себорейная экзема (местно). Паракокцидиоидоз (системно). Дозирование Внутрь Взрослые: 0,2–0,4 г/сут в 2 приема, длительность курса зависит от вида инфекции. Дети с массой тела от 15 до 30 кг – суточная доза 0,1 г, более 30 кг – 0,2 г. Интравагинально По 1 суппозиторию на ночь в течение 3–7 дней. Местно Крем наносят на пораженные участки кожи 1–2 раза в сутки в течение 2–4 нед. Шампунь используют при себорейной экземе и перхоти 2 раза в неделю в течение 3–4 нед, при отрубевидном лишае – ежедневно в течение 5 дней (наносят на пораженные участки на 3–5 мин, используют при себорейной экземе и перхоти 2 раза в неделю в течение 3–4 нед, при отрубевидном лишае – ежедневно в течение 5 дней (наносят на пораженные участки на 3–5 мин, затем смывают водой). Противопоказания Аллергическая реакция на препараты группы азолов. Для применения таблеток: тяжелые нарушения функции печени Одновременное применение терфенадина, астемизола, цизаприда, триазолама, мидазолама, пимозида, хинидина, ловастатина, симвастатина. Предостережения Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из азолов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью. Беременность. Адекватных исследований безопасности азолов у людей не проводили. Имеются данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии азолов у животных. Системное применение у беременных не рекомендуется. Интравагинальное применение не рекомендуется в I триместре беременности, в других – не более 7 дней. При наружном использовании следует соблюдать осторожность. Кормление грудью. Азолы проникают в грудное молоко. Системное применение азолов при кормлении грудью не рекомендуется. Педиатрия. У детей риск гепатотоксичности кетоконазола выше, чем у взрослых. Нарушение функции печени. В связи с тем что кетоконазол метаболизируется в печени, у пациентов с нарушением ее функции возможна их кумуляция и развитие гепатотоксических эффектов. Поэтому кетоконазол таким пациентам противопоказан. При использовании данного антимикотика необходимо проводить регулярный клинический и лабораторный контроль. Строгий контроль функции печени необходим также у людей, страдающих алкоголизмом или получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень. Нежелательные явления ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги, обратимое повышение внутричерепного давления. ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор. Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха, тяжелые гепатотоксические реакции, вплоть до развития гепатита. Эндокринная система: нарушение выработки тестостерона и кортикостероидов, сопровождающееся у мужчин гинекомастией, олигоспермией, импотенцией, у женщин – нарушением менструального цикла. Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона (чаще при использовании флуконазола). Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз. При интравагинальном применении: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера. Ингибиторы синтеза глюкана В настоящее время из группы ингибиторов синтеза глюкана (эхинокандинов) в Российской Федерации зарегистрирован только каспофунгин. Каспофунгин Препарат для лечения тяжелых микозов, в том числе рефрактерных к другим препаратам. Отличается высокой активностью против Aspergillus и Candida spp., включая штаммы, резистентные к другим препаратам, хорошей переносимостью, не требует коррекции доз при нарушении функции почек. Лекарственная форма Пор. д/инф. 50 и 70 мг во флаконе. Антимикробная активность Активен против Candida spp. (включая резистентные к азолам), Aspergillus spp. (в том числе резистентные к азолам и амфотерицину В), Pneumocystis juroveci (carinii). Действует на некоторые редкие возбудители микозов, такие какAcremonium spp., Curvularia spp., Bipolaris spp. Механизм действия и резистентность Эхинокандины обладают отличным от других антимикотиков механизмом действия, связанным с блокадой синтеза 1,3-£-D-глюкана – важного структурного и функционального компонента клеточной стенки грибов. У эхинокандинов отсутствует перекрестная резистентность с другими классами антимикотиков. Приобретенная резистентность встречается очень редко. Показания Инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода. Инвазивный аспергиллез у пациентов, рефрактерных к терапии другими антимикотиками или с плохой ее переносимостью. Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией. Дозирование В/в Инвазивный кандидоз, инвазивный аспергиллез, эмпирическая терапия: нагрузочная доза 70 мг/сут в/в в 1 введение, в последующие дни 50 мг/сут в/в в 1 введение. Кандидоз полости рта или пищевода: 50 мг/сут в/в в 1 введение в первый и последующие дни. Противопоказания Повышенная чувствительность к каспофунгину или компонентам препарата. Предостережения Аллергия. Данные о перекрестной аллергии с другими классами антимикотиков отсутствуют. Беременность. Эмбриотоксичен по данным исследований у животных. Применение оправдано только при взвешенной оценке риска для матери и плода. Кормление грудью. При назначении каспофунгина кормление грудью следует прекратить. Педиатрия. Применяют по жизненным показаниям. Масса тела. Для больных с массой тела более 80 кг поддерживающую дозу следует увеличить до 70 мг/сут. Нарушение функции почек. Почечный клиренс минимальный, в связи с чем модификации дозы при нарушении функции почек не требуется. Нарушение функции печени. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью изменения доз не нужны, при умеренной печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Child-Pugh) поддерживающую дозу следует уменьшить до 35 мг/сут. Нежелательные явления Каспофунгин обладает очень хорошей переносимостью с минимальным количеством нежелательных явлений (лихорадка, флебит и головные боли). В редких случаях возможна тошнота, диарея, кожная сыпь и зуд, повышение активности АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы, а также снижение гематокрита и гемоглобина. Флюоропиридимины Единственный представитель – флуцитозин (или 5-фторцитозин). Флуцитозин Спектр активности ограничен. Применяют только в сочетании с другими антимикотиками из-за высокого риска резистентности. Лекарственная форма Раствор для инфузий 10 мг/мл во флаконе по 250 мл. Антимикробная активность Активен против Candida spp., C. neoformans и некоторых возбудителей феогифомикозов. Механизм действия Механизм действия связан с нарушением синтеза ДНК и РНК. Характерно быстрое развитие вторичной резистентности. Показания Криптококковый менингит. Рефрактерный к антимикотической терапии инвазивный кандидоз. Применяют только в комбинации с амфотерицином В или флуконазолом. Дозирование В/в взрослые и дети: 37,5 мг/кг массы тела 4 раза в сутки. Противопоказания Аллергическая реакция на флуцитозин. Предупреждения Аллергия. Высокий риск аллергических реакций. Данные о перекрестной аллергии с другими классами антимикотиков отсутствуют. Беременность. Обладает тератогенным действием. Применение оправдано только при взвешенной оценке риска для матери и плода. Кормление грудью. Нет данных о его содержании в молоке человека. Следует избегать назначения флуцитозина кормящим матерям. Педиатрия. Систематизированных данных по эффективности и безопасности флуцитозина у пациентов младше 18 лет нет. Применяют по жизненным показаниям. Нарушение функции почек. Применять крайне осторожно. Модификация доз необходима у пациентов с почечной недостаточностью для предотвращения аккумуляции препарата. Нарушение функции печени. Тщательно мониторировать функцию печени на протяжении всей терапии флуцитозином. Нежелательные явления Обладает достаточно высокой миелототоксичностью и гепатотоксичностью. У большинства пациентов данные нежелательные явления носят дозозависимый характер и являются обратимыми. Возможно развитие нарушений сердечного ритма, атаксии, парестезий, невропатии и др. В связи со своей способностью подавлять функцию костного мозга не рекомендуется в качестве препарата для эмпирической терапии у пациентов в период нейтропении. Аллиламины К аллиламинам, являющимся синтетическими антимикотиками, относят тербинафин, применяемый внутрь и местно, и нафтифин, предназначенный для местного использования. Тербинафин Препарат выбора для лечения онихомикоза. Лекарственная форма Таблетки 0,125 г и 0,25 г, крем 1% в тубах по 15 г, спрей 1% во флаконах по 15 и 30 мл, гель 1% в тубах по 15 г. Спектр активности Активен против Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton spp., M.furfur, некоторых Candida spp., S. schenckii и возбудителей хромомикоза, ряда простейших (некоторых разновидностей лейшманий и трипаносом). Механизм действия Аллиламины обладают преимущественно фунгицидным действием, связанным с нарушением ранних стадий синтеза эргостерола. Показания Онихомикоз (внутрь). Микроспория, трихофития волосистой части головы (внутрь). Обусловленные дерматомицетами микозы кожи (при ограниченном поражении – местно, распространенном – внутрь). Отрубевидный лишай, кандидоз кожи (местно). Споротрихоз кожный и кожно-лимфатический; хромомикоз (внутрь). Дозирование Внутрь: взрослые: 0,25 г/сут в 1 прием. Дети старше 2 лет: масса тела до 20 кг – 62,5 мг/сут, 20–40 кг – 0,125 г/сут, более 40 кг – 0,25 г/сут, в 1 прием. Длительность курса зависит от локализации поражения. Местно: крем, гель или спрей наносят на пораженные участки кожи 1 раз в сутки в течение 1–2 нед. Противопоказания Аллергическая реакция на препараты группы аллиламинов. Предупреждения Аллергия. Данные о перекрестной аллергии к тербинафину и нафтифину отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из препаратов другой следует применять с осторожностью. Беременность. Адекватных исследований безопасности аллиламинов не проводили. Применение у беременных не рекомендуется. Кормление грудью. Тербинафин проникает в грудное молоко. Применение у кормящих грудью не рекомендуется. Педиатрия. Адекватных исследований безопасности у детей до 2 лет не проводили, поэтому не рекомендуется использовать в этой возрастной группе. Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью требуется коррекция режима дозирования тербинафина. Нарушение функции печени. Возможно повышение риска гепатотоксичности тербинафина. Необходим адекватный клинический и лабораторный контроль. Нежелательные явления Тербинафин внутрь ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, изменения и потеря вкусовых ощущений. ЦНС: головная боль, головокружение. Аллергические реакции: сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона. Гематологические реакции: нейтропения, панцитопения. Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность. Другие: артралгия, миалгия. Тербинафин местно Кожа: зуд, жжение, гиперемия, сухость. Нафтифин Аллиламин для местного применения. Лекарственная форма Крем 1% в тубах по 1 и 30 г, раствор 1% во флаконе по 10 мл Спектр активности Активен против Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton spp., M. furfur, некоторых Candida spp. Показания Обусловленные дерматомицетами микозы кожи Кандидоз кожи. Отрубевидный лишай Дозирование Крем или раствор наносят на пораженные участки кожи 1 раз в сутки в течение 2–8 нед. Противопоказания Аллергическая реакция на препараты группы аллиламинов. Беременность. Кормление грудью. Предупреждения Аллергия. Данные о перекрестной аллергии к тербинафину и нафтифину отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из препаратов другой следует применять с осторожностью. Беременность. Адекватных исследований безопасности аллиламинов не проводили. Применение у беременных не рекомендуется. Кормление грудью. Аллиламины проникают в грудное молоко. Применение у кормящих грудью не рекомендуется. Нежелательные явления Кожа: зуд, жжение, гиперемия, сухость. Препараты разных групп Гризеофульвин Один из ранних природных антимикотиков с узким спектром активности. Препарат выбора при микроспории волосистой части головы. При других дерматомикозах уступает по эффективности и безопасности тербинафину, итраконазолу и флуконазолу Лекарственная форма Таблетки 0,125 г и 0,5 г; суспензия для приема внутрь 125 мг/ 5 мл во флаконе. Антимикробная активность Активен против Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton spp. Другие грибы устойчивы. Механизм действия Обладает фунгистатическим эффектом, который обусловлен ингибированием митотической активности грибковых клеток в метафазе и нарушением синтеза ДНК. Показания Микроспория, трихофития волосистой части головы. Обусловленные дерматомицетами микозы кожи. Онихомикоз. Дозирование Взрослые: 0,25–0,5 г каждые 12 ч. Дети: 10 мг/кг/сут в 1–2 приема Противопоказания Аллергическая реакция на гризеофульвин. Беременность. Нарушения функции печени. Системная красная волчанка. Порфирия. Предупреждения Беременность. Гризеофульвин проникает через плаценту. Есть данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии у животных. Применение у беременных не рекомендуется. Кормление грудью. Применение при кормлении грудью не рекомендуется. Нарушение функции печени. В связи с гепатотоксичностью гризеофульвина при его назначении необходим регулярный клинический и лабораторный контроль. При нарушениях функции печени назначать не рекомендуется. Нежелательные явления ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Нервная система: головная боль, головокружение, бессонница, периферические невриты. Кожа: сыпь, зуд, фотодерматит. Гематологические реакции: гранулоцитопения, лейкопения. Печень: повышение активности трансаминаз, желтуха, гепатит. Другие: кандидоз полости рта, волчаночноподобный синдром. Аморолфин Синтетический антимикотик для местного применения (в виде лака для ногтей), являющийся производным морфолина. Лекарственная форма Лак для ногтей 5% во флаконе по 2,5 мл. Механизм действия В зависимости от концентрации может оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное нарушением структуры цитоплазматической мембраны клетки грибов. Антимикробная активность Активен против Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp., Candida spp., Malassezia spp. Показания Онихомикоз (если поражено не более 2/3 ногтевой пластинки). Комбинированное лечение онихомикоза. Профилактика онихомикоза. Дозирование Лак наносят на пораженные ногти 1–2 раза в неделю. Противопоказания Гиперчувствительность к аморолфину. Предупреждения Беременность. Применение у беременных не рекомендуется. Кормление грудью. Применение при кормлении грудью не рекомендуется. Педиатрия. Адекватные исследования безопасности не проводили. Применение у детей до 6 лет не рекомендуется. Нежелательные явления Местные: жжение, зуд или раздражение кожи около ногтя, дисколорация ногтей (редко). Циклопирокс Синтетический противогрибковый препарат для местного применения, имеющий широкий спектр активности. Лекарственная форма Крем 1% в тубах по 20 и 50 г, раствор 1% во флаконе по 20 и 50 мл, крем вагинальный 1% в тубах по 40 г, пудра 1% во флаконе по 30 г. Антимикробная активность Активен против Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp., Candida spp., M.furfur и некоторых других грибов. Действует также на некоторые грамположительные и грамотрицательные бактерии, микоплазмы и трихомонады. Механизм действия Механизм действия не установлен. Вторичная резистентность встречается редко. Показания Дерматомикоз, вызванный дерматомицетами, дрожжевыми и плесневыми грибами. Онихомикоз (если поражено не более 2/3 ногтевой пластинки). Грибковый вагинит и вульвовагинит. Профилактика грибковых инфекций стоп (пудра в носки и/или обувь). Дозирование Местно Крем или раствор наносят на пораженные участки кожи и слегка втирают 2 раза в сутки в течение 1–2 нед. Пудру периодически засыпают в обувь, носки или чулки. Интравагинально Крем вводят с помощью прилагаемого аппликатора на ночь в течение 1–2 нед. Противопоказания Гиперчувствительность к циклопироксу. Беременность Кормление грудью. Предупреждения Беременность. Адекватные исследования безопасности не проводили. Применение у беременных не рекомендуется. Кормление грудью. Адекватные данные о безопасности отсутствуют. Применение при кормлении грудью не рекомендуется. Педиатрия. Адекватных исследований безопасности не проводили. Применение у детей до 6 лет не рекомендуется. Нежелательные явления Местные: жжение, зуд, раздражение, шелушение или гиперемия кожи.