Osobennosti klinicheskoy kartiny i lecheniya revmatoidnogo artrita v pozhilom vozraste

Full Text

По итогам международного года пожилых людей (1999 г.) 20,8% населения составляют лица пенсионного возраста, среди которых только пятая часть (22%) является практически здоровыми. В США в 2000 г. было зарегистрировано 35 млн лиц в возрасте старше 65 лет (12,4% населения), причем 65% из них имели 2 хронических заболевания и более: гипертензию, сахарный диабет, остеоартрит (ОА), болезнь сосудов сердца [1]. По данным Департамента по экономическим и социальным проблемам ООН, в 2006 г. число пожилых людей (60 лет и старше) достигнет 688,0 млн человек, а к 2050 г. возрастет до 2,0 млн. Большая часть пожилых людей проживает в Азии (54%) и Европе (22%). Уже сейчас каждый девятый житель планеты достиг возраста 60 лет. Пропорция пожилых людей в развитых странах выше, чем в развивающихся [2]. По классификации возраста, предложенной ВОЗ, лица до 45 лет считаются молодыми, от 45 до 59-зрелого возраста, 60-74 лет - пожилого, 75-89 - старческого, а более 90 лет - долгожителями. В нашей стране последние две возрастные категории встречаются в практике ревматолога относительно редко, учитывая среднюю продолжительность жизни нашего населения и влияние самих ревматических заболеваний на демографические показатели. В представленных материалах мы не делали разделения на пожилой и старческий возраст, объединив больных старше 60 лет в группу пожилых. Среди причин старения выделяют факторы, приводящие к изменениям физиологических функций: эндогенные (супероксиды, перекисные радикалы кислорода и др.) и экзогенные факторы (уменьшение приема пищи на 50-60%, физической нагрузки, вредные привычки, психоэмоциональные факторы) [3]. С возрастом происходит изменение физиологических функций в основном за счет их снижения. Уменьшается способность к учащению сердечного ритма при нагрузке за счет снижения чувствительности b-адренергических рецепторов и пострецепторной передачи. Снижается барьерная и иммунная функция кожи, способность синтезировать витамин D. Низкий уровень эндорфинов влияет на неадекватную реакцию на стресс. Практически за каждые 10 лет на 10% снижается аэробная нагрузка. Потеря костной и мышечной массы при увеличении доли жировой ткани характерна для лиц пожилого возраста. Особенности физиологии организма пожилых прекрасно представлены в монографии Л.Б.Лазебника [4]. Основными проблемами гериатрии, по мнению G.Mulley [5], являются: снижение интеллекта, короткий остаток бытия, малая подвижность, нестабильность походки и падение, постоянное плохое самочувствие. К этим пяти "драконам гериатрии" следует добавить депрессию. C постарением населения растет число больных ревматологического профиля, преимущественно за счет геронтологических - остеоартроза и остеопороза, что ложится тяжелым бременем на государство: социальная помощь, лекарственное обеспечение, необходимость ухода за пожилыми и др. Ревматоидный артрит (РА) поражает около 0,4-1% населения, из них от 13 до 47%, по данным разных авторов, заболевают после 50 лет, имея к этому времени в 82% случаев помимо основного заболевания несколько сопутствующих: артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, атеросклероз, сахарный диабет, ОА, остеопороз [3, 6-8]. Начало РА у пожилых имеет некоторые отличия от классического варианта, который дебютирует в возрасте 30-50 лет. В первую очередь это проявляется нивелировкой в половом соотношении заболевших: в "классическом" варианте соотношение мужчин и женщин составляет 1:3-4, в пожилом возрасте - 1:1. Отличительной чертой РА у пожилых в первую очередь является острое начало суставного синдрома с выраженным экссудативным компонентом преимущественно крупных (коленных, плечевых) суставов по типу асимметричного олигоартрита с резким ограничением движений, часто развивается общая скованность вплоть до полной обездвиженности с быстрым развитием гипотрофии мышц и потерей массы тела. Суставной синдром нередко сопровождается повышением температуры тела до фебрильных цифр и присоединением внесуставных признаков: лимфаденопатии, ревматоидных узлов, полинейропатии (у 1/3 больных), ульцерации кожи [9]. Рентгенологическое исследование на ранней стадии болезни нередко свидетельствует о несоответствии между выраженностью эрозивного процесса и функционального состояния пациентов. В то же время быстрый деструктивный процесс в суставах характерен для РА у пожилых в сочетании с пролиферативно-анкилозирующими изменениями. Диагностические трудности возникают при наличии эрозивного процесса в основании первого пальца кисти, остеофитов, признаков остеоартроза. Осложняют диагностику, течение и исход РА сопутствующие болезни, среднее количество которых у 80% популяции старшего возраста достигает более 3 на человека. При сравнении 2 групп больных, вошедших в базу данных США (CORRONA) [10], заболевших в возрасте 40-50 лет и старше 60 лет, оказалось, что у пожилых больных чаще диагностировали коморбидные состояния: поражение коронарных сосудов, инфаркт миокарда, артериальную гипертензию, инсульт и др. (табл. 1). Начало РА в пожилом возрасте требует проведения дифференциального диагноза с остеоартрозом, при котором может быть синовит и ограничение подвижности суставов; кристаллическими артропатиями, особенно подагрой, которая может проявиться при частом использовании диуретиков. При наличии внесуставных проявлений (похудание, лихорадка) требуется провести онкопоиск, а также исключить ревматическую полимиалгию. Серонегативные варианты РА необходимо дифференцировать с ремиттирующим серонегативным симметричным синовитом с выраженным отеком, для которого характерны наличие HLA B7, ускоренная СОЭ. При обследовании гериатрических больных часто бывает невозможно отграничить суставную патологию от других заболеваний, играющих не менее важную роль в ограничении двигательной способности, снижении качества жизни (сердечная недостаточность, поражение периферических сосудов, снижение зрения, слуха и др.). Сопутствующие инфекционные или гематологические нарушения затрудняют интерпретацию лабораторных показателей (СОЭ, СРБ, РФ). На качество жизни пожилых больных РА огромное влияние оказывает состояние депрессии, которое характеризуется угнетенным, подавленным настроением, утратой прежних интересов, повышенной утомляемостью, слабостью, нарушением сна, аппетита, снижением активности. Частота депрессий составляет более 22-33%, а среди пожилых достигает до 36-50% и приобретает особую значимость в связи с тенденциями к затяжному, атипичному течению в этом возрасте [11]. Изучая причинные взаимосвязи депрессии и боли у больных РА в возрасте 34-84 лет, C.Upshur и соавт. [12] пришли к заключению, что боль связана с когнитивными нарушениями и ее выраженность значительно уменьшается при лечении депрессивного состояния. Тревожно-депрессивные расстройства усугубляют болевой синдром при РА, образуют своеобразный порочный круг, значительно снижая комплаентность и приверженность к назначенной терапии [13]. В пожилом возрасте происходят глубокие изменения иммунной системы, которые в большей степени можно характеризовать как иммунодефицит, что необходимо учитывать при выборе терапии. В первую очередь снижается неспецифическая иммунная защита, что проявляется несостоятельностью кожного и эндотелиального барьера, низкой выработкой лизоцима, пропердина, недостаточностью антиоксидантной активности, фагоцитоза, системы комплемента [14]. После 55 лет в результате инволюции тимуса происходит снижение выхода стволовых клеток при сохранной продукции Т-клеток, но с нарушенной у них способностью к дифференцировке, результатом чего является избыток клонов CD8+. У пожилых снижена пролиферация лимфоцитов на неспецифические митогены, антигены вирусов, кожная реакция на антиген (туберкулиновая проба) [15]. В пожилом возрасте отмечена недостаточная экспрессия генов на Т-лимфоцитах, низкая активность естественных киллеров и слабая активация макрофагов на интерферон g; дисбаланс Th1-цитокинов: повышена выработка ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и снижена ИЛ-2, ИЛ-3, колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов [16]. Нарушена элиминация злокачественных клеток, что приводит к развитию миеломной болезни, В-клеточных лимфом и других новообразований. Замедлено формирование антител на иммунизацию до 6 нед (у молодых лиц 2- 3 нед). Образование CD28-клеток с укороченными теломерами свидетельствует о том, что эти клетки находятся на конечной стадии функционирования, возможно, вследствие хронической антигенной стимуляции. Снижена пропорция В-клеток в периферической крови, но при этом увеличена олигоклональная экспансия клеток, продуцирующих аутоантитела (РФ, АНФ) [17]. На развитие иммунодефицита оказывают влияние многие медикаменты, в первую очередь иммунодепрессанты, глюкокортикоиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антибиотики, седативные, нейролептики, а также дефицит и несбалансированность питания. Как лечить пожилого больного РА? Несмотря на то что у этой категории больных необходимо учитывать особенности фармакокинетики лекарственных средств, их взаимодействия, опосредованной возрастом токсичности, следует соблюдать общие положения, разработанные для лечения больных РА (табл. 2) [18]. При выборе схемы лечения у пожилых необходимо определить прогноз болезни. Среди признаков неблагоприятного прогноза РА, требующего агрессивной терапии, на первом месте стоит пожилой возраст, женский пол. Среди других значимых факторов следует выделить наличие подкожных узлов, постоянный синовит, ранние эрозии, лабораторные показатели: СОЭ, СРБ, РФ, ЦИК, эозинофилию, тромбоцитоз, криоглобулинемию, HLA DRB1, DR4. В комплексном лечении болевых синдромов средствами первого ряда являются НПВП благодаря сочетанию анальгетического и противовоспалительного эффектов [19, 20]. НПВП являются препаратами выбора для лечения боли с позиции доказательной медицины (категория "A" - доказательство эффективности основано на качественно проведенных рандомизированных контролируемых исследованиях). Преимуществами лекарственных средств данной группы являются короткий период полувыведения, отсутствие аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции, длительное накопление в области воспаления [21]. Механизм действия НПВП связан с угнетением активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и, следовательно, с подавлением синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Однако подавление одной из изоформ - ЦОГ-1 - обусловливает развитие побочных эффектов, прежде всего диспепсических явлений и ульцерогенного действия [22], нарушения функции почек, бронхоспазма. НПВП-индуцированная гастропатия особенно опасна у пожилых больных, так как до половины язвенных поражений протекает бессимптомно; отсутствует корреляция между эндоскопическими находками и диспепсическими явлениями [23]. Поэтому неудивительно, что ослабленным и пожилым людям более всего угрожает развитие тяжелых ЖКТ-осложнений. Современная медицина располагает достаточно широким спектром препаратов этой группы, различающихся противовоспалительной активностью и периодом полувыведения. Выбор НПВП в каждом конкретном случае определяется индивидуальной переносимостью, спектром побочных явлений, а также длительностью действия препарата. К НПВП с коротким периодом полувыведения относятся ибупрофен, салицилаты, диклофенак, индометацин, лорноксикам, кетопрофен, декскетопрофен, со средним - напроксен, с длительным - мелоксикам, пироксикам, целекоксиб [24]. Таблица 1. Коморбидность у больных РА с ранним (40-60 лет) и более поздним (после 60 лет) началом заболевания (CORRONA [10]) Коморбидные состояния у больных РА, n=2101 >60 лет 40-60 лет p % частота % частота Артериальная гипертензия 41,4 870 27,4 575 0,000 Ишемическая болезнь сердца 8,9 187 3,7 77 0,000 Инфаркт миокарда 5,9 125 3,0 63 0,000 Инсульт 3,8 79 1,4 30 0,000 Кардиоваскулярные заболевания, включая инфаркт миокарда и инсульт 14,4 303 6,6 138 0,000 Таблица 2. Как лечить пожилого больного? (Н.Bird [18]) • Ранняя диагностика РА • Определение прогноза, выбор адекватной схемы лечения • Раннее включение болезнемодифицирующих препаратов • При назначении НПВП учитывать особенности метаболизма фармакологических препаратов у лиц пожилого возраста и наличие сопутствующей терапии • Кортикостероиды использовать для купирования воспаления, учитывая снижение функции надпочечников в старшей возрастной группе • Проводить противоостеопоротическую терапию • Включать при необходимости антидепрессанты • Обучать больных режиму активности и отдыха, рациональному питанию, • реабилитационным навыкам • Использовать ортезирование Таблица 3. Токсичность БМ-препаратов (в %) у пожилых больных РА (D.Furst [40]) Осложнения >65 лет <65 лет Метотрексат Прекратили прием через 50 мес 30 10 Легочные (кашель и др.) 50 33 Желудочно-кишечные 69 20 Циклоспорин 70 20 Нефропатия (по биопсии) 20 1 D-пеницилламин >60 лет <60 лет Сыпь 25 5 Азатиоприн Инфекция 15 (оппортунистическая 11% + пневмония) Динамика основных параметров активности на фоне лечения лефлуномидом больных старше 60 лет % В настоящее время жестким требованиям, предъявляемым НПВП, наиболее соответствуют производные арилпропионовой кислоты. Препараты этой группы (в первую очередь ибупрофен) считаются классическими для лечения ревматических заболеваний, поскольку отличаются хорошим обезболивающим эффектом и являются стандартом хорошей переносимости НПВП. Это нашло отражение в том факте, что в большинстве стран разрешена безрецептурная продажа этого препарата. Наиболее важное преимущество ибупрофена по сравнению с другими представителями НПВП - высокая безопасность была доказана в крупномасштабных исследованиях с использованием выборки из базы данных ARAMIS [25] и PAIN [26]. По результатам анализа литературы ибупрофен в дозе 400 мг был признан препаратом первого ряда для лечения острого болевого синдрома с позиции эффективности, безопасности и стоимости (степень доказательности "А") [27- 29]. Ибупрофен рекомендуется применять после еды (максимальная суточная доза 2400 мг). После приема внутрь максимальная концентрация достигается через 0,5- 1 ч, а эффект продолжается до 8 ч. Короткий период полувыведения ибупрофена снижает риск развития побочных эффектов, связанных с неселективностью ингибирования изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Поэтому может назначаться пациентам пожилого возраста при условии избегания высоких доз и длительного периода применения [30]. Вопрос о переносимости НПВП особенно важен, так как в пожилом возрасте меняется фармакокинетика лекарственных препаратов за счет снижения функциональных способностей печени и почек [31]. Показано, что ряд препаратов, таких как индометацин, напроксен и кетопрофен, могут кумулировать с повышением токсических реакций у пожилых пациентов [32]. В то же время клиренс ибупрофена не меняется на фоне возрастных изменений в организме и пожилые пациенты переносят его лучше, чем другие препараты, например сулиндак [33]. Получены данные об отсутствии отрицательного влияния ибупрофена, в частности, на функцию почек по сравнению с пироксикамом у больных РА в возрасте старше 60 лет [34]. Серьезным доводом против длительного применения НПВП у больных РА на фоне ОА является представление о вероятном отрицательном воздействии этих препаратов на хрящ. Следует обратить особое внимание на то, что, купируя болевой синдром и явления синовита, НПВП не задерживают дегенеративно-дистрофических изменений в хряще и кости. Есть целый ряд сообщений о том, что длительный прием НПВП может способствовать прогрессированию деградации хряща [35]. Доказано прогрессирование патологического процесса в суставах и усиление деградации хряща на фоне применения индометацина [36]. Наличие отрицательного действия НПВП в отношении прогрессирования ОА для других НПВП весьма дискутабельно, в то же время имеются данные, что производные арилпропионовой кислоты (ибупрофен и др.) не оказывают отрицательного действия на хрящ. Применение пролонгированных форм (ретард) НПВП позволяет более длительно поддерживать достаточно высокий уровень препарата в крови, сократить кратность приемов и добиться лучшей переносимости. Наиболее хорошо зарекомендовали себя пролонгированные формы диклофенака, ибупрофена и флюрбипрофена, в том числе в отношении лучшей переносимости ретардных форм со стороны ЖКТ. С целью профилактики побочных явлений рекомендуется сочетать НПВП с препаратами гастропротективного свойства [37]. Учитывая возможность развития малосимптомных ЖКТ-осложнений, НПВП с осторожностью назначают лицам пожилого возраста при наличии в анамнезе язвенных и других заболеваний ЖКТ. Пациентам с явлениями печеночной и/или почечной недостаточности требуется мониторинг уровня трансаминаз, креатинина, функциональных тестов почек, при наличии сопутствующей артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности - тщательный контроль диуреза, артериального давления. Риск развития гастропатии, нефропатии снижается при использовании ЦОГ-2-ингибиторов мелоксикама, целекоксиба [38]. Ведущее место в лечении хронической боли занимают локальные воздействия: аппликации на болевые участки кожи гелей, мазей - как с НПВП, так и местно-раздражающих, инъекции анестетиков в триггерные точки, упражнения, направленные на растяжение мышц. Наиболее предпочтительны и безопасны лекарственные формы НПВП для местного применения, которые проникают через кожные покровы и позволяют избежать системного действия. С возрастом проникновение препарата через кожу затрудняется, поэтому пациентам пожилого возраста рекомендуется увеличить количество наносимого препарата или кратность нанесения. Среди НПВП, применяемых местно, можно выделить нурофен гель, отвечающий требованиям безопасности и обладающий рядом преимуществ. Гелевая форма лекарственного средства обеспечивает быстрое проникновение в глубокие ткани, чем при использовании других форм (мази, кремы), и вызывает дополнительный охлаждающий эффект. Активным ингредиентом препарата является ибупрофен (5%). Рядом исследований было доказано, что ибупрофен обладает аффинитетом к соединительной ткани [39]. Эффективность и безопасность НПВП местного применения доказаны в ряде открытых и двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, что позволяет использовать их в комплексном лечении болевых синдромов, встречающихся в ревматологической практике. При выборе болезнемодифицирующих препаратов необходимо сопоставить пользу и риск и выбрать наименее токсичный препарат. Аминохинолиновые препараты у пожилых увеличивают риск развития ретинопатии, дегенеративных изменений макулярной области, при наличии катаракты затрудняется контроль за офтальмологическими нарушениями. D-пеницилламин вызывает более частое возникновение дерматозов и вкусовых расстройств. При назначении препаратов золота требуется более частый контроль за гематологическими показателями, состоянием функции почек. Возрастных различий по индексу токсичности не выявлено для метотрексата и азатиоприна (табл. 3). Тем не менее через 50 мес прекратили прием 30% больных старше 65 лет и лишь 10% моложе этого возраста. По данным биопсии почек нефропатия при лечении циклофосфаном развилась в 20% случаев у лиц пожилого возраста и лишь у 1% 20-летних больных РА [40]. При приеме азатиоприна отмечено более частое развитие оппортунистических инфекций у пожилых больных, чем у пациентов молодого возраста. По данным литературы, у пожилых больных РА нецелесообразно сочетание солей золота и антималярийных препаратов, что увеличивает частоту дерматита; солей золота и D-пеницилламина из-за взаимного их связывания; солей золота и НПВП, что способствует поражению почечных канальцев. Не рекомендуют сочетание метотрексата с диклофенаком, ацетилсалициловой кислотой, а также D-пеницилламина с гидроокисью алюминия, препаратами цинка, железа. Опрос 120 больных РА, средний возраст которых составлял 70 лет, показал, что 95% отдают предпочтение этанерцепту, 1,7% - метотрексату, 2,5% - солям золота, 0,8% - лефлуномиду [41]. Анализ данных CORRONA показал, что больные с поздним началом РА реже получали терапию биологическими агентами в комбинации с БМАРП, причем недельная доза метотрексата была ниже, чем у молодых больных РА [42]. Получены более оптимистичные результаты применения этанерцепта, чем блокаторов ФНО-a. Наши данные по лечению пожилых больных РА лефлуномидом свидетельствуют о выраженном эффекте препарата на суставной синдром с замедлением деструктивных изменений в суставах через год регулярного приема препарата и относительно невысоким риском серьезных побочных реакций (см. рисунок). Для больных РА в менопаузе характерна быстрая потеря минеральной плотности костной ткани, требующая включения в комплексную терапию противоостеопоротических препаратов, что подтверждено и нашими исследованиями [43]. Важной составляющей частью лечебной программы у пожилых является реабилитация, цель которой - повышение физической активности и чувства независимости [44]. Для осуществления реабилитации пожилых больных, страдающих РА, необходимы усилия целой команды, в которую должны входить врач, медицинская сестра, физиотерапевт, инструктор по лечебной физкультуре, трудотерапии, социальный работник. В программу реабилитации входят занятия по восстановлению психоэмоционального состояния для выхода из депрессии, восстановление физической способности, трудовых навыков, правильное питание. Особую роль для этого контингента больных играет гуманное отношение к ним медицинского персонала и особенно родственников. Обязательно использование ортезов для суставов и специальных приспособлений, которые облегчают выполнение тех или иных функций: толстые ручки у столовых приборов, высокий стул, кровать, сиденье для унитаза, дополнительные ручки в ванной комнате и т.д. К сожалению, вопросам реабилитации в нашей стране уделяется мало внимания. В заключение следует еще раз напомнить, что демографические показатели в нашем государстве свидетельствуют о том, что число пожилых людей будет увеличиваться и проблемы, связанные с их лечением, будут выходить на первый план.

About the authors

R. M Balabanova

A. K Kaptaeva

References

Supplementary files