Novye perspektivy klinicheskogo primeneniya antagonistov kal'tsiya: arterial'naya gipertenziya u bol'nykh gipotireozom

Abstract

Прогрессивный рост тиреоидной патологии, наблюдаемый в последние десятилетия, сделал проблему диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) актуальной для специалистов различных клинических направлений вследствие многогранности клинических эффектов тиреоидных гормонов, обусловливающих вовлечение различных органов и систем организма.Связь гипотиреоза с артериальной гипертензией (АГ) выявлена значительно позже, тем не менее АГ является одним из наиболее частых сердечно-сосудистых осложнений гипотиреоза.Основные результаты, полученные в данной работе, позволяют сделать следующие выводы: 1. Амлодипин в составе антигипертензивных комбинаций способен эффективно влиять на основные гемодинамические изменения у больных АГ при гипотиреозе. 2. Амлодипин является препаратом выбора для коррекции АГ у больных гипотиреозом в фазе эутиреоза при сохраняющейся потребности в антигипертензивных средствах вследствие нестабильности уровня АД.

Full Text

Прогрессивный рост тиреоидной патологии, наблюдаемый в последние десятилетия, сделал проблему диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) актуальной для специалистов различных клинических направлений вследствие многогранности клинических эффектов тиреоидных гормонов, обусловливающих вовлечение различных органов и систем организма. По данным исследований, распространенность манифестного первичного гипотиреоза в популяции составляет 0,2-1%, латентного первичного 7-10% среди женщин и 2-3% среди мужчин. За 1 год 5 случаев латентного гипотиреоза переходит в манифестный [1]. Среди лиц старше 60 лет ранее не диагносцированный гипотиреоз выявляется у 6% женщин и 2,5% мужчин [2]. При гипотиреозе в патогенез изменений активно вовлекается сердечно-сосудистая система. Одним из первых описаний сердечно-сосудистых проявлений гипотиреоза является микседематозное сердце (брадикардия и кардиомегалия), определение которого впервые дал H.Zondek в 1918 г. В 1938 г. он же впервые описал характерные электрокардиографические (ЭКГ)-признаки микседематозного сердца (сглаженность зубцов Р и Т) [3, 4]. Связь гипотиреоза с артериальной гипертензией (АГ) выявлена значительно позже, тем не менее АГ является одним из наиболее частых сердечно-сосудистых осложнений гипотиреоза и, по данным отечественных авторов, выявляется у 13,2-29% больных [3, 4]. К сожалению, количество исследований, характеризующих распространенность АГ при гипотиреозе в общей структуре пациентов с АГ невелико. Кратко остановимся на двух из них. В 1994 г. J.Hypertension опубликовал исследование G.Anderson и соавт., характеризующих распространенность вторичных форм АГ в зависимости от возраста. По результатам при обследовании 4429 пациентов с АГ вторичные формы АГ составили 10,2% из данной выборки. Причем эндокринные формы АГ выявлены у 5,2% пациентов и 3% случаев из данного числа больных приходились на АГ при гипотиреозе. Следующим существенным выводом данного исследования явилось заключение об увеличении частоты вторичных форм АГ (особенно эндокринных и реноваскулярных) с увеличением возраста пациентов [5]. Данные динамического наблюдения за показателями СМАД и тиреоидной функции на фоне антигипертензивной терапии и ГЗТ у больных АГ 3-й степени вследствие гипотиреоза (средний возраст 68,7±1,74 года, n=16) Показатель Исходно Субкомпенсация Компенсация 3 нед 2 мес 4 мес 6,2 мес 8,1 мес Л-тироксин 50,0-75,0 100,0 100,0-125,0 100,0-125,0 100,0-125,0 Доза АК, мг/сут 7,5-10,0 7,5-5,0 5,0-2,5 2,5-1,25 1,25 Доза ИАПФ, мг/сут 4,0-6,0 4,0-2,0 2,0 - - ТТГ, мМЕ/мл 42,1±4,55 21,18±3,27 14,8±4,22 7,56±2,13 4,11±1,0 3,25±0,78 Т4 св., пмоль/л 2,12±1,01 5,23±1,14 7,25±2,36 8,52±3,63 10,69±2,11 15,63±2,13 ИВ ДАД день, % 78,53±4,78 24,48±3,14 21,85±3,72 16,43±1,49 9,28±1,77 8,89±2,00 ИВ ДАД ночь, % 86,62±5,23 25,63±2,96 19,18±2,26 14,33±2,84 10,85±1,96 9,56±2,23 В САД сут, мм рт. ст. 26,74±1,15 25,85±1,52 20,08±2,71 17,79±2,75 14,06±2,11 11,76±1,54 В САД день, мм рт. ст. 26,62±2,84 25,12±2,23 21,68±1,94 16,01±1,29 14,82±1,08 14,00±1,92 В САД ночь, мм рт. ст. 21,48±2,24 20,69±1,66 17,91±2,04 15,928±1,74 12,84±1,41 13,05±1,56 В ДАД сут, мм рт. ст. 20,92±1,95 19,56±2,08 16,15±1,38 14,97±1,87 11,22±1,52 12,52±1,69 В ДАД день, мм рт. ст. 19,17±2,44 19,42±1,58 16,8±1,59 14,42±1,82 9,64±1,16 10,23±1,12 В ДАД ночь, мм рт. ст. 17,54±2,58 16,96±2,03 15,55±2,1 10,53±1,81 9,17±2,78 10,58±1,56 ЧСС ср. сут, уд/мин 61,33±3,49 78,25±2,52 66,48±2,15 67,55±1,96 64,81±2,18 64,25±1,56 ЧСС ср. день, уд/мин 64,5±4,19 84,26±3,17 72,15±2,58 70,16±2,04 66,48±1,72 65,85±1,14 ЧСС ср. ночь, уд/мин 60,47±0,64 76,59±2,16 62,46±2,84 67,25±1,26 64,73±1,94 65,36±2,00 В ЧСС сут, уд/мин 10,14±3,21 10,19±2,72 7,12±1,85 6,18±1,28 5,13±1,23 5,56±2,16 В ЧСС день, уд/мин 11,90±2,94 11,65±2,68 7,58±1,52 6,56±2,04 6,42±2,55 6,02±1,89 В ЧСС ночь, уд/мин 8,19±2,21 9,57±1,46 6,68±2,50 5,12±2,05 5,73±1,83 5,26±1,46 Рис. 1. Варианты антигипертензивной терапии при АГ вследствие гипотиреоза. Рис. 2. Тактика антигипертензивной терапии в фазе эутиреоза при АГ следствие гипотиреоза. Рис. 3. Варианты антигипертензивных комбинаций у больных гипотиреозом с АГ смешанного генеза. Несколько другие данные о распространенности АГ у больных гипотиреозом приведены данными авторами ранее. При обследовании 688 пациентов с АГ в 1988 г. гипотиреоз выявлен у 3,6% из данной выборки, причем восстановление нормального уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и Т4 позволило отменить гипотензивную терапию и нормализовать артериальное давление (АД) со снижением диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. у 32% из этих больных. Это позволило прийти к заключению, что гипотиреоз является причиной диастолической АГ у 1,2% пациентов с АГ. Однако справедливости ради следует заметить, что подтверждение факта взаимосвязи АГ со сниженной функцией ЩЖ авторы находили по факту нормализации уровня АД при восстановлении эутиреоза [6]. Гемодинамические и нейрогуморальные изменения, лежащие в основе развития АГ при гипотиреозе, хорошо известны. При гипотиреозе развивается гипокинетический тип гемодинамики, ведущим проявлением которого является снижение сердечного выброса (СВ) и увеличение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Среди других механизмов снижения СВ обращается внимание на специфические изменения в миокарде (отек, мышечная дегенерация и др.), ослабляющие его сократительную способность, что вызывает уменьшение ударного объема, сердечного выброса и объема циркулирующей крови (ОЦК) [3, 4, 7]. Среди других возможных механизмов повышения АД выделяют изменения концентрации катехоламинов в плазме крови и их рецепторов. Повышенная симпатоадреналовая активность в условиях гипотиреоза может вносить свой вклад в поддержание высокого АД как возможный механизм, противодействующий снижению миокардиальной сократимости и СВ. Согласно ряду сообщений у больных гипотиреозом и АГ отмечается сниженное содержание в крови альдостерона и ренина, что свидетельствует о гипорениновом характере АГ [8]. Происходит активизация других патофизиологических механизмов, способствующих задержке соли и жидкости: повышение выработки вазопрессина и снижение предсердного натрийуретического фактора. Свой вклад в повышение ОПСС при гипотиреозе вносят и нарушения вазодилатации вследствие снижения генерации факторов вазодилатации, развития к ним резистентности сосудистых клеток. Описанные в литературе исследования указывают на преобладание АГ, особенно при хроническом гипотиреозе [9]. Поскольку в отечественной клинической практике проблема фармакотерапии АГ у больных гипотиреозом разработана недостаточно, в 2001-2004 гг. в рамках диссертационной работы было проведено исследование по изучению особенностей патогенеза, течения и фармакотерапии АГ при гипотиреозе, в которое вошли 98 пациентов с гипотиреозом и АГ в возрасте 53-76 лет (16 мужчин и 82 женщины). Причиной гипотиреоза у 56 (57,14%) больных явился аутоиммунный тиреоидит и у 42 (42,86%) - оперативное лечение заболеваний ЩЖ, приведшее к формированию постоперационного гипотиреоза. Длительность клинических проявлений гипотиреоза, по анамнестическим данным, составила 6 мес - 2,5 года. Длительность повышения АД - от 4 мес до 2 лет. Комплексное обследование включало: клиническое обследование, суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиографическое исследование в покое, биохимический анализ крови, определение уровня тиреоидных гормонов крови, активности ренина плазмы и концентрации альдостерона, определение катехоламинов в плазме крови и другие параметры. Обследования проводили при поступлении в стационар, на 20-21-й день гипотензивной терапии (перед выпиской из стационара), амбулаторном этапе не реже 1 раза в месяц до достижения фазы компенсации тиреоидной функции и нормализации уровня АД. Начальным этапом анализа результатов данного исследования явилось изучение структуры АГ у больных гипотиреозом, которое выявило, что у 44 (45%) больных выявлялась четкая взаимосвязь развития АГ и нарушения функции ЩЖ, т.е. АГ носила чисто эндокринный характер. У 54 (55%) больных в анамнезе имелась гипертоническая болезнь (ГБ), при этом развитие гипотиреоза приводило к увеличению степени АГ. Традиционно АГ при гипотиреозе характеризуется как преимущественно диастолическая с повышением АД до 240/120 мм рт. ст. Однако прямых указаний о степени повышения АД в соответствии с принятыми в настоящее время критериями в проанализированной литературе не было. Поэтому следующим этапом явился анализ степени АГ у больных гипотиреозом, который выявил, что повышение АД достигало 2-й степени у 63,6% и 3-й степени у 36,4% больных АГ вследствие гипотиреоза. Наличие в анамнезе ГБ (54 больных) приводило к увеличению числа пациентов с АГ 3-й степени до 63%. Анализ данных литературы по фармакотерапии больных гипотиреозом и АГ выявил мнение большинства исследователей, что после устранения гипотиреоза и достижения эутиреоидного состояния у большинства больных наблюдается нормализация АД без применения гипотензивной терапии, что прежде всего свидетельствует о связи гипертензии с пониженной функцией ЩЖ. Однако тот факт, что АД при гипотиреозе достигает повышения 2 и 3-й степени, не вызывал сомнения в необходимости и целесообразности проведения антигипертензивной терапии параллельно с гормонозаместительной терапией (ГЗТ) препаратами левотироксина. В отечественной литературе вопросам фармакологической коррекции АГ у больных гипотиреозом уделяется крайне мало внимания. В зарубежной клинической практике имеются единичные указания об эффективности антагонистов кальция (АК) дигидопиридинового ряда при АГ у больных гипотиреозом с учетом их влияния на повышенное ОПСС [14]. При разработке вопросов оптимизации фармакотерапии АГ у больных гипотиреозом в настоящем исследовании учитывались 2 фактора, которые, по нашему мнению, являются основными: патогенез гемодинамических изменений, ведущим из которых является повышенное ОПСС и реакция сердечно-сосудистой системы на ГЗТ препаратами левотироксина, поскольку в большинстве случаев для пациентов с гипотиреозом необходима пожизненная ГЗТ препаратами тиреоидных гормонов. Применение левотироксина у больных гипотиреозом приводит к нормализации функции ЩЖ. Однако, по многочисленным сообщениям, нередко, особенно у пожилых больных, его применение приводит к появлению стенокардии или увеличению ее тяжести, переходу стабильной стенокардии в нестабильную, развитию инфаркта миокарда и даже внезапной смерти [7]. По результатам собственных наблюдений при назначении ГЗТ, по данным СМАД, у ряда больных отмечено повышение суточной и дневной вариабельности систолического АД, а также увеличение скорости утреннего повышения систолического АД, коррелирующие с содержанием свободного Т4 в крови. Поскольку АГ у больных гипотиреозом в данном исследовании достигала 2 и 3-й степеней, с учетом современных рекомендаций по лечению АГ использовали комбинированную антигипертензивную терапию. В соответствии с установленными принципами в составе антигипертензивных комбинаций на начальном этапе антигипертензивной терапии применены пролонгированные АК дигидропиридинового ряда в комбинации с ингибиторами АПФ (ИАПФ). В случае проявления повышенной чувствительности сердечно-сосудистой системы к препаратам левотироксина в составе антигипертензивной комбинации производили замену ИАПФ на пролонгированные кардиоселективные b-адреноблокаторы (БАБ). Обоснованием применения ИАПФ при АГ у больных гипотиреозом (в составе антигипертензивной комбинации) является их способность эффективно воздействовать на динамику показателей диастолического АД [11]. Согласно данным литературы не прослеживается четкая зависимость от уровня ренина в плазме крови, что свидетельствует об их способности влиять на активность РААС на разных уровнях [12, 13]. При проявлении стимулирующего влияния левотироксина на сердечно-сосудистую систему у данных больных в составе антигипертензивной комбинации с АК применяли пролонгированные кардиоселективные БАБ. Следующим немаловажным вопросом явился выбор конкретного АК, способного удовлетворить основным требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам: стабильный и равномерный антигипертензивный эффект в течение суток и отсутствие нежелательных явлений при длительном применении. Анализ данных литературы по антигипертензивной эффективности различных представителей данного класса гипотензивных средств выявил, что данным требованиям в полной мере удовлетворял амлодипин. В ранее проведенных исследованиях были объективно продемонстрированы явные преимущества данного препарата, а именно: плавный антигипертензивный эффект, отсутствие тахикардиальной реакции, повышения вариабельности АД и частоты сердечных сокращений, а также симпатической активации, по данным спектрального анализа вариабельности сердечного ритма [14]. АК пролонгированного действия - это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию, из-за чего интервал между приемами препарата может увеличиваться до 48 ч. В результатах отечественных исследователей показано, что однократный пропуск в приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению его гипотензивного эффекта [15]. При комплексной разработке подходов к фармакотерапии в настоящей работе учитывался тот немаловажный факт, что пациенты с гипотиреозом имеют нарушения липидного спектра крови и клинические проявления атеросклероза. Ранее в экспериментах были доказаны антиатерогенные свойства АК и возможное замедление под влиянием АК прогрессирования атеросклероза в коронарных и сонных артериях. В 3-летнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PREVENT изучали влияние длительного приема амлодипина на клинические исходы и атеросклероз сонных и коронарных артерий у 825 больных ИБС и исходными ангиографическими признаками умеренного коронарного атеросклероза. Среди принимавших амлодипин отмечено достоверное уменьшение скорости прогрессирования атеросклеротического поражения сонных артерий (по показателю толщины интимы/медии) и достоверное снижение частоты случаев нестабильной стенокардии и потребности в различных процедурах реваскуляризации миокарда [15, 16]. В настоящем исследовании у больных гипотиреозом и АГ доза амлодипина, назначаемая в составе антигипертензивных комбинаций, на начальном этапе антигипертензивной терапии составляла: при АГ 2-й степени 2,5-5 мг/сут, при АГ 3-й степени 7,5-10 мг/сут. По частоте назначения антигипертензивных комбинаций с учетом их эффективности больные распределились следующим образом. При АГ 2-й степени вследствие гипотиреоза комбинация амлодипин + ИАПФ была эффективной у 71,42% больных. У 28,57% пациентов нормализация уровня АД достигалась при назначении комбинации амлодипин + кардиоселективные БАБ. При АГ 3-й степени вследствие гипотиреоза эффективность комбинации амлодипин + ИАПФ отмечена у 31,23% пациентов. Частота назначения комбинации амлодипин + БАБ составила 68,75% (рис. 1). При АГ смешанного генеза (55 больных) амлодипин использовали в составе антигипертензивных комбинаций у всех пациентов (рис. 2). Частота назначения БАБ в составе комбинированной антигипертензивной терапии достигала 64,7%. Оценку эффективности и безопасности антигипертензивной терапии проводили под контролем метода СМАД, результаты которого подтвердили достаточно высокую эффективность амлодипина в составе антигипертензивных комбинаций (см. таблицу). Не зарегистрировано отрицательного влияния на липидный спектр крови. Нежелательных явлений на фоне приема препарата ни у одного пациента из данного числа больных не наблюдали. Согласно отдельным исследованиям гипотензивный эффект тиреоидной терапии выявляется довольно быстро с момента ее начала и задолго до полной компенсации тиреоидной недостаточности, что исключает связь гипотиреоидной гипертензии с глубокими структурными изменениями в миокарде и сосудах [3, 4]. Однако наряду с этим существуют сообщения о сохранении стойкой гипертензии при нормальном уровне ТТГ и Т4, что является следствием нарушений эластических свойств аорты и крупных артерий с развитием их ригидности при гипотиреозе и встречается примерно у 50% пациентов [10]. В настоящем исследовании в фазе эутиреоза при полной нормализации функции ЩЖ 54,5% больных АГ вследствие гипотиреоза продолжали получать гипотензивные препараты. С учетом реакции сердечно-сосудистой системы на терапию Л-тироксином коррекция АД у 41,7% больных осуществляли при помощи амлодипина, у 41,7% - БАБ и у 16,6% - ИАПФ (рис. 3). Сроки нормализации АД достоверно увеличивались с возрастом больных и сроками компенсации гипотиреоза. На сроки компенсации гипотиреоза влиял возраст. Таким образом, основные результаты, полученные в данной работе, позволяют сделать следующие выводы: 1. Амлодипин в составе антигипертензивных комбинаций способен эффективно влиять на основные гемодинамические изменения у больных АГ при гипотиреозе. 2. Амлодипин является препаратом выбора для коррекции АГ у больных гипотиреозом в фазе эутиреоза при сохраняющейся потребности в антигипертензивных средствах вследствие нестабильности уровня АД.