Antagonisty kal'tsiya: sovremennye aspekty primeneniya v kardiologii

Abstract

Антагонистф кальция благодаря высокой эффективности, большой доказательной базе, хорошей переносимости являются одним из центральных классов препаратов, применяемых для лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Full Text

Классификация Антагонисты кальция (АК) по своей химической структуре подразделяются на следующие группы (табл. 1): • производные дигидропиридина (дигидропиридины), или группа нифедипина; • производные бензотиазепина (бензотиазепины), или группа дилтиазема; • производные фенилалкиламина (фенилалкиламины), или группа верапамила; • производные дифенилпиперазина (дифенилпиперазины), или группа циннаризина. Кроме того, каждая из этих групп препаратов в соответствии с особенностями фармакокинетики представлена препаратами 3 поколений - I, II и III (табл. 1). В основу данной классификации АК положены следующие принципы: 1) химическая структура, от которой зависят фармакологические эффекты АК. Так, например, дигидропиридины оказывают большее влияние на гладкую мускулатуру сосудов и практически не влияют на миокард и проводящую систему сердца. А фенилалкиламины (верапамил), напротив, оказывают большее влияние на миокард, функции синусового и атриовентрикулярного узлов, чем на гладкую мускулатуру сосудов; 2) фармакокинетика. АК II поколения выделяются улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой вазоселективностью. Они отличаются от препаратов I поколения более продолжительным периодом полувыведения (для АК I поколения Т1/2 составляет 4-6 ч, II поколения - 12-24 ч), продолжительностью действия, более плавным нарастанием концентрации препарата в плазме крови (отсутствие пикообразного изменения концентрации), более отсроченным началом действия и временем появления максимального эффекта. В практическом плане это обусловливает тот факт, что АК II поколения лишены многих побочных эффектов препаратов I поколения, прежде всего связанных с рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы (например, увеличение частоты сердечных сокращений - ЧСС при приеме нифедипина), а также имеют более удобный для пациента режим дозирования (1-2 раза в сутки). Эталонным дигидропиридиновым АК III поколения абсолютное большинство исследователей считают амлодипин, который отличается высокой эффективностью, минимальным для представителей своего класса количеством побочных эффектов, сверхдлительным действием (на протяжении более 24 ч). У некоторых АК II поколения имеется способность в большей степени воздействовать на сосуды различных областей. Так, нимодипин преимущественно действует на сосуды головного мозга, нисолдипин - на коронарные сосуды, фелодипин одинаково воздействует на коронарные сосуды и периферические артерии. Фармакологические эффекты АК Кардиотропные эффекты производных фенилалкиламина и бензотиазепина во многом сходны и в то же время значительно отличаются от таковых производных дигидропиридина. Производные фенилалкиламина. (группа верапамила) и бензотиазепина (группа дилтиазема) могут снижать сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), уменьшать ЧСС (отрицательный хронотропный эффект) и замедлять предсердно-желудочковое (атриовентрикулярное) проведение (отрицательный дромотропный эффект). Поэтому производные фенилалкиламина и бензотиазепина иногда объединяют и описывают как группу "кардиоселективных", или "снижающих ЧСС" (heart rate - lowering) АК. Антиаритмическим действием из АК обладают только производные фенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем), т.е. "кардиоселективные" АК, их относят к IV классу антиаритмических средств по классификации Е.Vaughan-Williams. Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого действия на функцию синусового узла и атриовентрикулярное проведение. Поэтому группу АК - производных дигидропиридина - называют"вазоселективными". ЧСС обычно не уменьшается при лечении производными дигидропиридина, но может увеличиваться в результате рефлекторной активации симпатоадреналовой системы в ответ на резкое расширение артерий (это характерно для производных дигидропиридинов I поколения). "Вазоселективные" АК в отличие от "кардиоселективных" АК оказывают более выраженное положительное на коронарный кровоток. Механизм действия В основе механизма действия АК на молекулярном уровне является торможение входа ионов кальция внутрь клеток через цитоплазматические потенциалзависимые кальциевые каналы. Это приводит к тому, что под цитоплазматической мембраной не создается высоких концентраций кальция, в связи с чем кальций не высвобождается из саркоплазматического ретикулума, а значит, концентрация кальция недостаточна для соединения с тропонином С и активации сокращения. В итоге производные фенилалкиламина (верапамил) угнетают сократимость миокарда - отрицательный инотропный эффект. Блокада производными фенилалкиламина кальциевых каналов синусового узла приводит в результате к угнетению пейсмекерной активности синусового узла - отрицательный батмотропный эффект, блокада кальциевых каналов атриовентрикулярного узла приводит к угнетению проводимости в нем - отрицательный дромотропный эффект. Молекулярный механизм отрицательных инотропного, батмотропного и дромотропного эффектов производных бензотиазепина (дилтиазем) аналогичен. Производные дигидропиридина практически не влияют на цитоплазматические потенциалзависимые кальциевые каналы миокарда и проводящей системы сердца. Производные дигидропиридина, так же как и производные фенилалкиламина и бензотиазепина, блокируют цитоплазматические кальциевые каналы гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к нарушению входа ионов кальция через эти каналы в ответ на деполяризацию. Следовательно, под цитоплазматической мембраной не создается высоких концентраций кальция, кальций не высвобождается из саркоплазматического ретикулума, т.е. его недостаточно для соединения с кальмодулином, не образуется комплекса кальций-кальмодулин, не активируется киназа легких цепей миозина, легкие цепи миозина не фосфорилируются, а значит, не происходит сокращение - сосуды, в том числе коронарные, расширяются. Применение АК в клинической практике АК являются препаратами первого ряда в лечении артериальной гипертензии (АГ). Помимо очень хорошего антигипертензивного эффекта эти препараты обладают рядом дополнительных свойств, которые очень важны при АГ: • способствуют обратному развитию гипертрофии левого желудочка, которая является независимым фактором риска возникновения сердечной недостаточности, ИБС, нарушений ритма; • обладают нефропротективным эффектом и таким образом замедляют и приостанавливают поражение почек при АГ; • не обладают отрицательными метаболическими эффектами. Показаниями для выбора дигидропиридиновых АК являются пожилой возраст, изолированная систолическая гипертония (ИСГ), стенокардия, заболевания периферических сосудов (ЗПС), атеросклероз сонных артерий, беременность. Показаниями для выбора верапамила или дилтиазема считают сочетание АГ со стенокардией, атеросклерозом сонных артерий, наджелудочковыми аритмиями (табл. 2). Очень важным для клинической практики является выбор в пользу пролонгированных дигидропиридиновых АК (II и III поколения). Следует помнить, ретроспективные исследования типа "случай-контроль" показали, что относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений или смерти у больных АГ при лечении нифедипином короткого действия значительно выше, чем при лечении диуретиками или b-адреноблокаторами. Дальнейший анализ, однако, показал, что повышенный риск смерти или развития сердечно-сосудистых осложнений связан лишь с применением короткодействующих нифедипинов. В то же время, по данным метаанализов, применение АК длительного действия не приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда по сравнению с таковым при использовании диуретиков, b-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и антагонистов к рецепторам ангиотензина II. Все эти данные вполне согласуются с результатами проспективного исследования TOMHS, в котором не обнаружено существенных различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ, леченных АК длительного действия амлодипином, диуретиком (хлорталидон), b-адреноблокатором (ацебутолол), ингибитором АПФ (эналаприл) - 12,2% против 11, 7,6 и 11,1% соответственно) [3]. В исследовании Systolic hypertension in Europe (1997 г.) была продемонстрирована способность дигидропиридинового АК со средней продолжительностью антигипертензивного эффекта нитрендипина предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных пожилого возраста (60 лет и старше) с ИСГ. Основные итоги крупномасштабных длительных клинических исследований STOP-2 (1999 г.), NORDIL (2000 г.) и INSIGHT (2000 г.) также являются доказательством полной безопасности различных представителей класса АК (дилтиазема и нифедипина в новых лекарственных формах) и по меньшей мере такой же эффективности прогноза больных АГ, как и при лечении диуретиками или b-адреноблокаторами при неизменно лучшей переносимости в плане метаболических нарушений. У больных с ИБС АК показаны в следующих ситуациях: • в качестве препаратов первой линии при вариантной стенокардии (дигидропиридины); • после перенесенного инфаркта миокарда - в тех случаях, когда противопоказаны b-адреноблокаторы, или в случае появления побочных эффектов b-блокаторов следует использовать пролонгированные формы верапамила или дилтиазема; • у больных с сопутствующей стенокардией - в тех случаях, когда противопоказаны b-адреноблокаторы, или в случае появления побочных эффектов b-блокаторов можно использовать любые АК II и III поколения; • у больных со стенокардией в случае сохраняющихся приступов стенокардии на фоне терапии b-блокаторами показана их комбинация с пролонгированными дигидропиридинами. Несколько лет назад появились многочисленные сообщения о неблагоприятных эффектах АК - производных дигидропиридина I поколения (короткодействующие нифедипины) - при длительном применении у больных с ИБС и АГ, хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В частности, короткодействующий нифедипин вызывал ухудшение течения нестабильной стенокардии (HINT Res. Group, 1986), ХСН (U.Elkayam и соавт., 1990). Короткодействующий нифедипин повышал риск возникновения инфаркта миокарда (S.Yusuf и соавт., 1991) и смертности у больных с инфарктом миокарда (SPRINT, 1988), прием нифедипина сопровождался увеличением смертности больных в первые 2 нед после возникновения инфаркта миокарда (J.Muller и соавт., 1984). Наконец, метаанализ 16 контролируемых клинических исследований выявил увеличение смертности у больных ИБС при приеме высоких доз нифедипина - более 60 мг в сутки (C.Furberg и соавт., 1995). Полагают, что основной причиной ухудшения прогноза у больных, принимающих короткодействующие нифедипины, является их способность рефлекторно активировать симпатоадреналовую систему. Поэтому в настоящее время у больных ИБС рекомендуют избегать назначения короткодействующих дигидропиридинов (в частности, нифедипина), так как они потенциально способны повысить риск сердечно-сосудистых осложнений. В то же время имеются данные нескольких больших многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследований (PRAISE, STONE, TIBBS, IMAGE TIBET, CASIS, Vheft III), в которых применялись пролонгированные лекарственные формы нифедипина и дигидропиридины II и III поколения (амлодипин и др.) у больных ИБС, в которых не отмечено увеличения смертности. Таким образом, в настоящее время имеются убедительные доказательства не только высокой антигипертензивной эффективности, но и безопасности дигидропиридиновых АК II и III поколения. ХСН. Результаты рандомизированных исследований, в которых проводилось изучение клинической эффективности АК I поколения, свидетельствуют о том, что у больных ХСН эти препараты не оказывают положительною эффекта и, более того, в ряде случаев оказывают отрицательное действие. Неблагоприятные эффекты АК связаны не только с с отрицательным инотропным эффектом, но также с тем, что вазодилатация с последующей нейроэндокринной активацией, которую вызывают АК, также может привести к усугублению клинических проявлений сердечной недостаточности. АК II поколения при назначении в сочетании с ингибиторами АПФ для исключения активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы не только невредны, но и, возможно, оказывают определенный положительный эффект у больных сердечной недостаточностью. Однако это снижение смертности было выявлено у больных сердечной недостаточностью, не являющейся следствием ИБС. У больных сердечной недостаточностью, обусловленной ИБС, амлодипин не оказывал отрицательного влияния на выживаемость. При оценке эффективности применения верапамила у больных с нетяжелой степенью сердечной недостаточности, перенесших инфаркт миокарда, не было выявлено неблагоприятного влияния на выживаемость, даже при отсутствии сопутствующей терапии ингибиторами АПФ. В исследовании, посвященном изучению эффективности дилтиазема, была подтверждена его безопасность при одновременном назначении с ингибиторамии АПФ и отмечен небольшой положительный эффект у больных с дилатационной кардиомиопатией. Таким образом, убедительных доказательств в пользу применения АК для лечения сердечной недостаточности в настоящее время не получено. Некоторые препараты из этой группы достаточно безопасны и могут применяться для лечения стенокардии и АГ у больных с ХСН. Наиболее благоприятный эффект на выживаемость у больных сердечной недостаточностью оказывает амлодипин. Группа(специфичность) Первая генерация Вторая генерация Третья генерация новые лекарственные формы активные вещества Дигидропиридины Нифедипин Нифедипин Бенидипин Амлодипин (артерии>сердце) Никардипин SR/CITS Исрадипин Лацидипин Фелодипин ER Манидипин Никардипин SR Нилвадипин Нимодипин Низолдипин Нитрендипин Бензодиазепин (артерии-сердце) Дилтиазем Дилтиазем SR Фенилалкиламины Верапамил Верапамил SR (артерии < сердце) Галлопамил Таблица 2. Выбор класса антигипертензивных медикаментов Антагонисты кальция Дигидропиридины Пожилой возраст, ИСГ, стенокрадия, ЗПС, атеросклероз сонных артери, беременность Верапамил, дилтиазем Стенокардия, атеросклероз сонных артерий, наджелудочковые аритмии Антиатеросклеротический эффект АК Имеются экспериментальные и клинические данные о способности АК тормозить прогрессирование атеросклероза. Механизмы антиатеросклеротического эффекта заключаются в том числе в способности АК замедлять пролиферацию гладкомышечных клеток путем замедления высвобождения соответствующего фактора роста, ингибировать гиперплазию интимы сосудов, уменьшать адгезию моноцитов, уменьшать способность макрофагов к захвату эфиров холестерина, оказывать антиоксидантное действие. Под воздействием ИАПФ происходит ингибирование экспрессии гена ГМГ-КоА-редуктазы, наблюдается благоприятный эффект на соотношение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению свободного холестерина в стенку сосуда. Все это позволяет предполагать, что АК способны замедлять прогрессирование атерогенных поражений в сосудах. Многоцентровым контролируемым исследованием, посвященным изучению влияния АК на развитие атеросклероза у больных АГ, было исследование ELSA. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что дигидропиридиновый АК лацидипин по сравнению с атенололом достоверно замедлял утолщение интимы-медии сонных артерий, причем этот эффект лапидипина не зависел от степени снижения АД (!). В исследовании PREVENT амлодипин достоверно отличался от плацебо по влиянию на толщину комплекса интима-медиа, что у больных, принимавших амлодипин, обусловило достоверно более редкие случаи развития нестабильной стенокардии, ХСН а также более редко возникала необходимость в любых операциях по реваскуляризации. Некоторые АК обладают нефропротективным действием. Так, для АК - производных фенилалкиламина (группа верапамила) доказана способность увеличивать почечный кровоток, не изменяя при этом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или даже увеличивая ее у больных со сниженной СКФ. Так у больных с диабетической и "гипертонической" нефропатией производные фенилалкиламина существенно уменьшают выраженность протеинурии. Нефропротективное действие у больных АГ выявлено и у дигидропиридинов (в частности, амлодипина, фелодипина). В основе нефропротективного действия АК лежит способность этих препаратов расширять не только приносящую (афферентную), но и в большей степени выносящую (эфферентную) клубочковую артерию. АК оказывают влияние на углеводный обмен у больных сахарным диабетом. Известно, что АК - производные дигидропиридина первых поколений могут вызвать гипергликемию, возможно, за счет угнетения кальцийзависимого процесса высвобождения инсулина из b-клеток островкового аппарата поджелудочной железы. В то же время известно благоприятное действие АК - производных фенилалкиламина на углеводный обмен - улучшение толерантности к глюкозе. Этот эффект связывают со способностью производных фенилалкиламина усиливать захват глюкозы гепатоцитами и подавлять секрецию основного контринсулярного гормона глюкагона a-клетками островкового аппарата поджелудочной железы. Дигидропиридиновые АК II и III поколения не оказывают негативного влияния на углеводный обмен. Имеются данные о благоприятном влиянии АК (производных фенилалкиламина), на липидный спектр. Так, эта группа препаратов достоверно снижает уровни ЛПНП (в среднем на 8%), липопротеидов очень низкой плотности (в среднем на 11%), повышают уровень ЛПВП (на 6-15%). Положительное влияние на липидный обмен обнаружено и у дигидропиридинов (в частности, амлодипина). АК обладают антиагрегантной активностью, особенно этот эффект выражен у дигидропиридинов. Полагают, что механизм антиагрегантного действия АК заключается в угнетении синтеза тромбоксана А2 и стимуляции синтеза эндотелием простациклина и эндотелиального релаксирующего фактора (оксид азота), которые обладают выраженными антиагрегантными свойствами и вызывают вазодилатацию. Таким образом, АК благодаря высокой эффективности, большой доказательной базе, хорошей переносимости являются одним из центральных классов препаратов, применяемых для лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.