Bolevoy sindrom pri polinevropatiyakh: podkhody k lecheniyu

Abstract

Боль наряду с парезами, амиотрофиями, выпадением сухожильных рефлексов, изменением чувствительности, вегетативными симптомами относится к основным проявлениям полиневропатий, которые в зависимости от глубины поражения нервного волокна могут вызывать как симптомы выпадения ("негативные" симптомы), так и симптомы раздражения ("позитивные" симптомы). Боль, являясь классическим симптомом раздражения, зачастую бывает основной жалобой пациентов с полиневропатиями и решающим фактором, снижающим качество их жизни. Боль при полиневропатиях является одной из наиболее частых вариантов невропатической боли и требует особого подхода к лечению.

Full Text

Полиневропатия - системное заболевание периферической нервной системы, характеризующееся диффузным, относительно симметричным поражением нервных волокон, входящих в состав различных нервов, и проявляющееся моторными, сенсорными и вегетативными симптомами, которые могут быть представлены отдельно друг от друга или в различных комбинациях [1]. Особенности клинической картины и течения различных форм полиневропатий объясняются избирательностью поражения нервных волокон, которые могут страдать в различной степени в зависимости от их длины, калибра, анатомо-функциональных особенностей, антигенного состава. По течению выделяют острые, подострые и хронические полиневропатии. По этиологии условно можно выделить две основные группы полиневропатий: первичные - являющиеся результатом непосредственного поражения нервной системы (наследственные и идиопатические воспалительные и невоспалительные полиневропатии), и вторичные - являющиеся осложнением заболевания за пределами нервной системы (сахарный диабет - СД, онкологическое заболевание, диффузное заболевание соединительной ткани) либо следствием интоксикации или побочного действия лекарственных средств. В большинстве случаев полиневропатии связаны с первичным поражением осевых цилиндров нервных волокон (аксонопатии), реже наблюдается первичное поражение миелиновой оболочки (демиелинизирующие полиневропатии) или сочетанное поражение и аксона, и оболочки. Боль наряду с парезами, амиотрофиями, выпадением сухожильных рефлексов, изменением чувствительности, вегетативными симптомами относится к основным проявлениям полиневропатий, которые в зависимости от глубины поражения нервного волокна могут вызывать как симптомы выпадения ("негативные" симптомы), так и симптомы раздражения ("позитивные" симптомы). Боль, являясь классическим симптомом раздражения, зачастую бывает основной жалобой пациентов с полиневропатиями и решающим фактором, снижающим качество их жизни. Боль при полиневропатиях является одной из наиболее частых вариантов невропатической боли и требует особого подхода к лечению. Особенности болевого синдрома при полиневропатиях По характеру боль при полиневропатиях бывает различной, но наиболее характерна постоянная жгучая или зудящая, реже отмечается более острая пронизывающая, режущая, рвущая, колющая либо тупая боль [1- 5]. Боль обычно сопровождается изменением чувствительности и, как правило, локализуется в той же зоне (т.е. имеет полиневропатический тип распределения). В большинстве случаев боль начинается с наиболее дистальных отделов - подошвенной поверхности стоп, что объясняется опережающим поражением наиболее длинных нервных волокон, а затем, как и другие симптомы полиневропатии, может распространяться в проксимальном направлении. Боль бывает спонтанной или вызванной. К вызванной боли относится гипералгезия и аллодиния. Гипералгезия характеризуется усилением болевой чувствительности, в результате чего относительно интенсивная боль может индуцироваться сравнительно слабым болевым раздражением - механическим, химическим или термическим. Аллодиния характеризуется возникновением болевого ощущения при неболевом раздражении - прикосновении, легком давлении, штриховом раздражении или разминании (механическая аллодиния), движении ("проприоцептивная" аллодиния), воздействии слабого термического раздражителя, который в норме не вызывает ощущения боли (термическая аллодиния). Вследствие гипералгезии и аллодинии кожа становится крайне болезненной. В типичных случаях больной не может выносить даже прикосновения шерстяного одеяла, а затем иногда и обычного постельного белья. По мере прогрессирования и углубления гипестезии боль может замещаться онемением, а болезненный участок может смещаться в проксимальном направлении. Часто боль отмечается в покое и усиливается в ночное время, нарушая сон. Постоянная, мучительная, не поддающаяся привычным методам обезболивания боль нередко приводит и к эмоциональной угнетенности, что в свою очередь усиливает болевые ощущения. При хронических полиневропатиях в значительном числе случаев боль имеет тенденцию к спонтанному улучшению в течение нескольких месяцев, но иногда она неуклонно нарастает вместе с другими проявлениями полиневропатии. Регресс боли может свидетельствовать не только о восстановлении функций, но и о дальнейшем прогрессировании патологического процесса (в последнем случае боль уменьшается на фоне расширения зоны снижения поверхностной чувствительности). Характер боли при полиневропатии зависит от остроты процесса, типа и калибра пораженных волокон. Выраженные болевые ощущения чаще возникают при аксональных невропатиях, протекающих с преимущественным поражением тонких волокон, поэтому они часто сопровождаются изменением болевой и температурной чувствительности (по типу гиперестезии или гипестезии и т.д.) [4]. Возможные причины полиневропатии с выраженным болевым синдромом представлены в табл. 1. В клинической практике самой частой причиной болезненной полиневропатии является СД (диабетическая полиневропатия) [5]. Патогенез боли при полиневропатии Непосредственной причиной боли и таких сопровождающих ее явлений, как гипералгезия, аллодиния или дизестезия, чаще всего является повреждение Ad- и C-волокон [2- 6]. Феномены выпадения и раздражения при этом бывают причудливо переплетены. Детали этого процесса остаются неясными, но далее представлены некоторые из возможных механизмов. • Сенситизация ноцицепторов и связанных с ними С-волокон, которая сопряжена с явлениями нейрогенного воспаления, активацией симпатической нервной системы, механической и тепловой гипералгезией. • Эктопическая спонтанная активность частично поврежденных участков нервных волокон и регенерирующих в процессе спраутинга (от англ. sprout - прорастать) аксональных отростков, которая может быть связана с повышением численности натриевых каналов определенного типа. • Эфаптическая (без участия медиатора) передача импульсов от одних аксонов к другим (например, между соматосенсорными и болевыми волокнами) при их непосредственном контакте. • Синаптическая реорганизация на уровне спинного мозга с патологическим "перекоммутированием" афферентации от периферических волокон одной сенсорной модальности к центральным нейронам иной модальности (например, после дегенерации С-волокон, передающих болевую импульсацию, относительно сохранные Аb-волокна, обеспечивающие тактильную афферентацию, могут устанавливать связи с центральными ноцицептивными нейронами, что приводит к комбинации гипалгезии и механической аллодинии). • Нарушение реципрокного взаимодействия на уровне спинного мозга между волокнами, выполняющими смежные функции: например, между С-волокнами, обеспечивающими ощущение холодовой боли, и Аd-волокнами, обеспечивающими ощущение холода (избирательное повреждение Аd-волокон при сохранности С-волокон приводит к парадоксальному сочетанию холодовой гипералгезии с холодовой гипестезией, а воздействие холода вызывает жгучее горячее болезненное ощущение, необычное еще и за счет того, что возникает на фоне снижения температуры кожи в результате сопутствующего вазоспазма). Невропатическую боль условно подразделяют на два основных типа (A.Vinik, 2003): • боль, связанную с вовлечением С-волокон, имеющую поверхностный и жгучий характер, напоминающую ощущения ожога, зуда, сопровождающуюся гипералгезией, дизестезией и аллодинией (дизестетическая боль); обычно она наблюдается при полиневропатиях с преимущественным поражением тонких волокон; • боль, связанную с вовлечением Аd-волокон, имеющую глубинный грызущий, мозжащий, ломящий (напоминающую зубную боль) либо крампиподобный характер; этот тип боли может наблюдаться при полиневропатии с поражением волокон разного калибра, в том числе толстых волокон. Два этих типа боли относительно редко встречаются в чистом виде - чаще на практике наблюдается та или иная их комбинация, тем не менее их выделение может позволить более дифференцированно подходить к оценке эффективности противоболевых средств и решению проблемы их выбора (см. далее) [6]. Важное значение, вероятно, имеет не только периферическое повреждение, но и вторичная функциональная реорганизация центральных нейронов под действием усиленной периферической афферентации, связанная с феноменом пластичности нервной ткани [4]. Принципы лечения боли при полиневропатиях Лечение боли при полиневропатиях предполагает воздействие прежде всего на этиологические и патогенетические процессы (табл. 2), а также на все возможные факторы, способствующие развитию или усилению боли. Например, при диабетической полиневропатии - самой распространенной форме болезненной полиневропатии - важная роль в патогенезе боли принадлежит гипергликемии, которая может снижать болевой порог и уменьшать эффект анальгетиков, поэтому нормализация содержания глюкозы в крови может привести к существенному уменьшению боли [5]. Лечение должно включать комплекс медикаментозных средств, физических и психотерапевтических методов. Для оценки эффективности лечения болевого синдрома полезно использовать визуальную аналоговую шкалу. Обычно эффект препарата может считаться клинически значимым, если оценка по такой шкале снижается не менее чем на 30%. Невропатическая боль в отличие от ноцицептивной боли плохо поддается лечению обычными анальгетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами, однако ее можно контролировать с помощью нескольких групп нейротропных средств, воздействующих на те или иные механизмы невропатической боли. К ним относятся антидепрессанты, антиконвульсанты, местные анестетики и опиоидные анальгетики [7, 8]. Основные препараты для лечения невропатической боли представлены в табл. 3. Антидепрессанты оказывают умеренный эффект при хронической боли любого происхождения, но особенно важное место занимают в лечении невропатической боли. Терапевтическая эффективность антидепрессантов, назначаемых для облегчения невропатической боли, была убедительно продемонстрирована при метаанализе нескольких плацебо-контролируемых исследований. Противоболевой эффект антидепрессантов не связан непосредственно с их антидепрессивным действием, о чем свидетельствует тот факт, что он часто проявляется в значительно более низких дозах и наступает быстрее. Предполагают, что противоболевой эффект связан с усилением активности норадренергических и в меньшей степени серотонинергических систем, оказывающих тормозящее влияние на проведение болевых импульсов по ноцицептивным путям в ЦНС. Трициклические антидепрессанты обладают наиболее высокой противоболевой активностью и считаются препаратами выбора при невропатической боли. Их эффект может быть связан не только с воздействием препаратов на норадренергическую и серотонинергическую передачу в ЦНС, но и с антагонизмом по отношению к NMDA-глутаматным рецепторам, которые опосредуют гипералгезию и аллодинию. Наиболее широко применяют амитриптилин. Начальная доза препарата составляет 10-12,5 мг на ночь, затем дозу постепенно увеличивают на 10-25 мг каждые 7 дней до достижения эффекта (максимально до 150 мг/сут). Суточную дозу принимают однократно на ночь или дробят на 2-3 приема. У некоторых пациентов противоболевой эффект достигается при назначении малых или средних доз, у других - лишь при применении в высоких доз. При сопутствующей депрессии обычно требуется назначение более высоких доз препарата. При непереносимости амитриптилина возможно назначение других трициклических антидепрессантов: имипрамина, доксепина или кломипрамина (в дозах от 50 до 150 мг/сут). Пробное лечение антидепрессантами должно продолжаться как минимум 6-8 нед, при этом максимально переносимую дозу пациент должен принимать не менее 1-2 нед. Хотя амитриптилин эффективен примерно у 70% больных с невропатической болью, излишний седативный эффект, выраженное антихолинергическое действие (сухость во рту, запоры, задержка мочи и т.д.), неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему ограничивают его применение. Следует отметить, что у больных с поражением вегетативных волокон (вегетативной невропатией) и развивающейся в силу этого клинически явной или скрытой вегетативной недостаточности чувствительность к побочному действию трициклических антидепрессантов (на сердечно-сосудистую систему, систему мочеиспускания и т.д.) особенно высока. Перед назначением любого трициклического антидепрессанта обязательно предварительное проведение ЭКГ, особенно у лиц старше 40 лет (!). Следует ограничить применение трициклических антидепрессантов у пациентов с задержкой мочи, закрытоугольной глаукомой, когнитивными нарушениями, нарушениями равновесия и ходьбы [7, 9]. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина вызывают меньше побочных действий, но оказывают менее отчетливый противоболевой эффект, что, возможно, объясняется отсутствием прямого влияния на норадренергическую передачу. Они показаны, главным образом, в тех случаях, когда боль связана с депрессией, а больной плохо переносит трициклические антидепрессанты [7, 8]. При плохой переносимости или неэффективности трициклических антидепрессантов возможно применение тетрациклических антидепрессантов (например, мапротилин 25-100 мг/сут) или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин 60 мг/сут, венлафаксин 150-225 мг/сут или милнаципран 50-150 мг/сут) [9]. Антиконвульсанты, по данным контролируемых исследований, уменьшают интенсивность болевых ощущений не менее чем на половину в среднем более чем у 50% пациентов с невропатической болью. Эффективность антиконвульсантов, как и антидепрессантов, весьма вариабельна, и заранее прогнозировать, произойдет ли ослабление боли у данного конкретного больного с помощью того или иного препарата, практически невозможно. Механизм действия антиконвульсантов при невропатической боли остается неясным, но, возможно, он связан с торможением эктопической генерации нервных импульсов в частично поврежденных нервных волокнах [4]. На данный момент у больных с болезненными полиневропатиями в контролируемых клинических испытаниях доказана эффективность лишь двух препаратов: габапентина и прегабалина. Габапентин - структурный аналог ГАМК, однако механизм его действия объясняется взаимодействием препарата с a2d-субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов. Это приводит к уменьшению выделения таких медиаторов, как глутамат и субстанция Р, и торможению прохождения ноцицептивной импульсации на уровне спинного мозга. Начальная доза габапентина 100-300 мг на ночь. Затем суточную дозу постепенно увеличивают каждые 3-5 дней на 100- 300 мг, переходя на 3-кратный прием. Средняя эффективная доза составляет 1800 мг/сут (600 мг 3 раза в день). Максимальная доза составляет 3600 мг/сут (1200 мг 3 раза в день). На титрование дозы габапентина может уйти от 2 до 8 нед. Прежде чем делать вывод о неэффективности препарата, его максимально переносимую дозу следует принимать 1- 2 нед. Помимо уменьшения болевого синдрома препарат может способствовать нормализации аффективного состояния пациентов и ночного сна, однако у некоторых пациентов возможно развитие нежелательной сонливости. Чтобы избежать ее, большую часть дозы рекомендуется назначать на ночь. Другие побочные эффекты - головокружение, желудочно-кишечные расстройства, периферические отеки, увеличение массы тела - обычно бывают легко выражены и редко требуют отмены препарата. У пожилых лиц, а также при наличии нарушения глубокой чувствительности препарат следует применять с осторожностью, поскольку он может усугубить нарушения равновесия и ходьбы. Дозу габапентина следует ограничить и при почечной недостаточности. В целом габапентин оказывает умеренный противоболевой эффект при полиневропатиях, однако его относительная безопасность делает его препаратом выбора в тех случаях, когда пациенты не могут принимать трициклические антидепрессанты. Прегабалин, как и габапентин, является лигандом a2d-субъединицы кальциевых каналов. В контролируемых исследованиях показана его эффективность при болезненной диабетической полиневропатии (в дозе 150-600 мг/сут) [7, 8]. Карбамазепин в течение длительного времени применяют в лечении невропатической боли. Он остается препаратом первого выбора при невралгии тройничного нерва, однако его эффективность при болезненных полиневропатиях изучена недостаточно. Механизм действия связан с блокадой натриевых каналов. Карбамазепин первоначально назначают в дозе 100 мг 2 раза в сутки, затем ее повышают до 200 мг 3-4 раза в сутки. Максимальная доза составляет 1200 мг/сут. Побочные эффекты (головокружение, атаксия, нарушение зрения, тошнота, сонливость, головная боль) менее вероятны при медленном увеличении дозы. Предпочтительнее использовать препараты карбамазепина с замедленным высвобождением, которые достаточно принимать 2 раза в день. Они обеспечивают более стабильную концентрацию препарата в течение суток, что снижает вероятность побочного эффекта. При недостаточной эффективности карбамазепина возможно применение окскарбазепина (300-1200 мг/сут). Данные об эффективности фенитоина, топирамата, ламотриджина, вальпроевой кислоты, леветирацетама в лечении боли при полиневропатиях противоречивы, тем не менее их применение оправдано в резистентных случаях [2, 4]. Местные анестетики, такие как лидокаин или его пероральный аналог мексилетин, наряду с антиконвульсантами относятся к препаратам, стабилизирующим клеточные мембраны. Механизм действия препаратов этого класса связан с подавлением эктопической спонтанной генерации импульсов в поврежденных нервных волокнах и блокадой эфаптической (несинаптической) передачи возбуждения с одного волокна на другие и, как и в случае карбамазепина, опосредован блокадой натриевых каналов в частично поврежденных тонких нервных волокнах. Лидокаин назначают внутривенно капельно в дозе 5 мг/кг в 100- 200 мл изотонического раствора в течение 40-60 мин на протяжении 1-3 нед. В последние годы разработана новая лекарственная форма лидокаина - пластины для трансдермального введения препарата (трансдермальная терапевтическая система). Пластины с лидокаином прикрепляются к зоне максимальной болезненности (например, на область голеней), особенно если в ней выявляются гипералгезия и аллодиния. Главное достоинство этой лекарственной формы заключается в отсутствии побочных эффектов, связанных с системным действием лидокаина. Кроме того, пластина закрывает участок измененной чувствительности от дополнительного механического раздражения. Благодаря длительному эффекту трансдермальная система с лидокаином часто помогает успешно контролировать боль в ночное время, которая может быть для больного особенно мучительна. В исследованиях показана эффективность пластин с лидокаином при болезненной диабетической полиневропатии. Одномоментно прикрепляют от 1 до 3 пластин не более чем на 12 ч в сутки. Пробное лечение должно продолжаться не менее 2 нед. При получении лечебного эффекта пластины с лидокаином при необходимости могут применяться как минимум в течение нескольких месяцев [7]. Трамадол - опиоидный анальгетик, который нередко приходится использовать при выраженной невропатической боли. Помимо влияния на m-опиоидные рецепторы (его сродство к ним примерно в 10 раз слабее, чем у кодеина), он способен также тормозить обратный захват серотонина и норадреналина, что может способствовать его анальгетическому эффекту. Терапевтический эффект трамадола при болезненной полиневропатии доказан в контролируемых исследованиях [10]. Лечение начинают с дозы 50 мг на ночь (или 25 мг 2 раза в день), спустя 5-7 дней дозу увеличивают до 100 мг/сут, переходя на двукратный прием препарата. При необходимости дозу повышают до 100 мг 2-4 раза в день (максимальная доза 400 мг/сут). Пробное лечение трамадолом должно продолжаться не менее 4 нед. Эффективность может сохраняться при длительном приеме в течение 6 мес и более [7]. Хотя риск лекарственной зависимости у трамадола значительно ниже, чем у других опиоидов, и может рассматриваться как минимальный, тем не менее при длительном приеме подобная опасность существует. В связи с этим не следует назначать трамадол лицам, склонным к формированию зависимости [4]. Побочные эффекты встречаются относительно часто. Основные из них: головокружение, тошнота, запоры, сонливость, ортостатическая гипотензия. Их вероятность ниже при медленном титровании дозы. При почечной недостаточности интервал между приемом препарата должен составлять не менее 12 ч, а суточная доза не должна превышать 200 мг. Следует ограничить дозу препарата и у лиц с печеночной недостаточностью. Трамадол не следует комбинировать с ингибиторами моноаминоксидазы, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, так как подобная комбинация может спровоцировать серотониновый синдром, а внезапное прекращение приема препарата - синдром отмены. С осторожностью следует назначать трамадол пожилым лицам, у которых доза препарата не должна превышать 300 мг/сут [4, 11]. Комбинация трамадола с парацетамолом позволяет снизить дозу трамадола и тем самым риск побочного действия, не жертвуя анальгетическим эффектом. При комбинации двух указанных препаратов, обладающих разным механизмом действия (механизм анальгетического эффекта парацетамола может быть связан с ингибирующим эффектом на центральный синтез простагландинов, возможно, за счет торможения ЦОГ-3), возникает эффект синергизма. Адекватное обезболивание при приеме комплекса препаратов наблюдается в 1,5-3 раза чаще, чем при применении каждого из соединений в соответствующих дозах. Кроме того, для парацетамола и трамадола характерен взаимодополняющий фармакокинетический профиль, благодаря которому препарат быстро начинает действие - уже через 15-20 мин (за счет парацетамола) и длительное время поддерживает анальгетический эффект (за счет трамадола) [12, 13]. За счет того что в состав залдиара входит низкая доза трамадола (в 1 таблетке 37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола), побочные эффекты при его применении (особенно тошнота, рвота и головокружение) возникают реже, чем при применении трамадола в минимальной рекомендуемой разовой дозе (50 мг). Более того, к настоящему времени накоплен опыт длительной терапии залдиаром, в частности у больных с невропатической болью, болью в спине, остеоартрозах и т.д. Он свидетельствует о длительном сохранении эффекта препарата, отсутствии тенденции к развитию толерантности и лекарственной зависимости. Так, на протяжении 23-месячного открытого исследования у больных с хронической болью в спине не возникало необходимости увеличивать дозу залдиара, что свидетельствует об отсутствии толерантности. Назначение залдиара не требует длительного титрования дозы, лечение может быть начато с дозы 1-2 таблетки в день, в последующем доза может быть повышена до 4 таблеток в сутки [13]. Таблица 1. Полиневропатии с выраженным болевым синдромом Нозологическая группа Примеры Метаболические полиневропатии Диабетическая полиневропатия Уремическая полиневропатия Алиментарные полиневропатии (при дефиците витаминов В1, В6, В12, пантотеновой кислоты) Токсические и лекарственные полиневропатии Алкогольная полиневропатия Полиневропатии, вызванные метронидазолом, нитрофуранами, сурамином, таксолом, талидомидом, нуклеозидами Полиневропатии, вызванные отравлением тяжелыми металлами Воспалительные полиневропатии Синдром Гийена-Барре Полиневропатия при саркоидозе Полиневропатия при васкулитах Полиневропатии при онкологических заболеваниях Паранеопластические полиневропатии Диспротеинемические полиневропатии Амилоидная полиневропатия Полиневропатии при инфекционных заболеваниях Полиневропатия, вызванная ВИЧ-инфекцией Полиневропатия при клещевом боррелиозе Лепра Наследственные полиневропатии Порфирийная невропатия Наследственные сенсорно-вегетативные невропатии Болезнь Фабри Танжерская болезнь Идиопатические (криптогенные) полиневропатии Идиопатическая аксональная сенсорная полиневропатия (с преимущественным вовлечением тонких волокон) Таблица 2. Этиотропная и патогенетическая терапия при наиболее частых формах полиневропатий Заболевание Этиотропная и/или патогенетическая терапия Синдром Гийена-Барре Плазмаферез, внутривенно иммуноглобулин ХВДП Кортикостероиды, плазмаферез, внутривенно иммуноглобулин, цитостатики Диабетическая полиневропатия Нормализация уровня сахара (противодиабетическая терапия), нейрометаболическая терапия (a-липоевая кислота, витамины группы В, ацетил-L-карнитин), при радикулоплексопатии - кортикостероиды, плазмаферез Алкогольная полиневропатия Прекращение употребления алкоголя, витамин В1 в комплексе с другими витаминами группы В Другие токсические и лекарственные полиневропатии Прекращение контакта с токсическим веществом, отмена лекарственного средства, методы детоксикации Уремическая полиневропатия Коррекция почечной недостаточности Порфирийная полиневропатия Препараты гема, высокие дозы глюкозы Полиневропатия при дефиците витаминов Соответствующие витамины Паранеопластическая полиневропатия Оперативное, лучевое или химиотерапевтическое воздействие на первичную опухоль; кортикостероиды, внутривенно иммуноглобулин Диспротеинемическая полиневропатия Плазмаферез, внутривенно иммуноглобулин, кортикостероиды, цитостатики Полиневропатия при васкулитах Кортикостероиды, цитостатики, внутривенно иммуноглобулин, плазмаферез Полиневропатия при клещевом боррелиозе Цефалоспорины III поколения или пенициллин внутривенно Таблица 3. Средства лечения невропатической боли Группа Препарат Суточная доза Число пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы добиться у 1 пациента снижения боли на 50%* Вероятность побочного эффекта Антиконвульсанты Габапентин 900-3600 мг 3,9 ++ Карбамазепин 200-800 мг 2,3 +++ Топирамат 25-200 мг 7,4 ++ Ламотриджин 50-400 мг 4,0 ++ Трициклические антидепрессанты Амитриптилин 25-150 мг 2,1 +++ Имипрамин 25-150 мг +++ Тетрациклические антидепрессанты Мапротилин 25-150 мг ? +++ Ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина Милнаципран 25-150 мг 5,5 ++ Венлафаксин 75-225 мг ++ Дулоксетин 60 мг ++ Cелективные ингибиторы обратного захвата серотонина Циталопрам 20-60 мг/сут 6,8 ++ Пароксетин 20-40 мг/сут ++ Местные анестетики Лидокаин 5 мг/кг внутривенно ? +++ Трансдермально + Опиоидные анальгетики Трамадол 50-400 мг 3,5 ++ *На основе данных Finnerup и соавт. (2005 г.). Алгоритм лечения периферической невропатической боли (по Finnerup и соавт., 2005) Применение других средств при невропатической боли. Для усиления анальгетического эффекта могут применяться баклофен, 10-25 мг 3 раза в день, клонидин, 0,15- 0,3 мг/сут (в первые дни лечения следует соблюдать осторожность ввиду возможности ортостатической гипотензии). Эффективность нейролептиков при болевых синдромах во многом преувеличена, к тому же они оказывают существенное побочное действие, в том числе вызывая позднюю дискинезию. Тем не менее их иногда применяют в небольших дозах в качестве резервного средства, если перечисленные выше препараты оказались неэффективными; как правило, их используют в комбинации с антидепрессантами и антиконвульсантами. При более или менее локализованной боли целесообразно наружное применение препаратов стручкового перца. Содержащийся в них капсаицин, стимулируя капсаициновые рецепторы, способствует истощению запасов в периферических тканях субстанции P и других нейромедиаторов, с выделением которых связывают развитие гиперестезии и жгучей боли. Предпочтительнее применять 0,025-0,075% капсаициновый крем. Препарат наносят на кожу от 2 до 4 раз в день не более 6 нед. Следует учитывать возможность первоначального усиления боли; нужно избегать попадания препарата на глаза и гениталии [4, 8, 11]. Последовательность применения средств для лечения невропатической боли Хотя традиционно считалось, что антидепрессанты в большей степени показаны при постоянных болях, а антиконвульсанты - при пароксизмальных, это положение не удалось подтвердить в контролируемых исследованиях. Некоторые специалисты рекомендуют проводить выбор препаратов у конкретного больного, исходя из механизма боли. В частности, в уже цитированной работе А.Vinik (2003 г.) рекомендуется при поверхностной жгучей или пронизывающей боли, сопровождающейся дизестезиями, гипералгезией, аллодинией и связанной с дисфункцией С-волокон, в первую очередь применять местноанестезирующие средства, клонидин, капсаицин, тогда как при более глубинной, ломящей или мозжащей, "зубной" боли, связанной с дисфункцией Ad-волокон, более эффективны антидепрессанты и антиконвульсанты [6]. Тем не менее на сегодняшний день следует признать, что выбор препарата для лечения невропатической боли не может быть основан ни на ее характере, ни на ее механизме и должен происходить эмпирически с учетом эффективности и безопасности отдельных препаратов, индивидуальной чувствительности пациента и наличия у него сопутствующих заболеваний (например, при серьезной сердечно-сосудистой патологии или тенденции к задержке мочи назначения трициклических антидепрессантов следует избегать). Ввиду отсутствия прямых сравнительных исследований, в которых бы сопоставлялась действенность различных препаратов для лечения невропатической боли, их эффективность принято соизмерять косвенно - по "числу пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы добиться 50% облегчения боли у 1 пациента" [4, 9]. Этот показатель рассчитывается на основе данных конкретных исследований - чем ниже он оказывается, тем выше средняя эффективность препарата. Наиболее низкий показатель при болезненных полиневропатиях отмечен у трициклических антидепрессанов, габапентина, карбамазепина и трамадола (см. табл. 3). Finnerup и соавт. (2005 г.) на основе метаанализа контролируемых исследований, оценивающих эффективность лекарственных средств при невропатической боли, предложили алгоритм выбора препаратов для лечения невропатической боли периферического происхождения (см. рисунок) [9]. В любом случае каждому препарату, назначаемому пациенту с невропатической болью, надо давать полноценный шанс "проявить себя", что предполагает его назначение в достаточно большой дозе и на достаточно длительный период, указанный ранее при описании каждого отдельного препарата [7]. Хотя число одновременно принимаемых пациентом лекарственных средств следует максимально ограничить, в ряде случаев невропатическую боль удается контролировать лишь с помощью комбинации двух средств и более с различным механизмом действия, например антидепрессанта с антиконвульсантом или антиконвульсанта с трамадолом или залдиаром. Возможна также комбинация двух антиконвульсантов, действующих на разные ионные каналы, например габапентина и карбамазепина. Однако некоторые комбинации могут быть потенциально опасны, в частности, уже упоминалось, что рекомендуется избегать сочетания трамадола (особенно больших доз) с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или серотонина и норадреналина, с осторожностью трамадол следует назначать и в комбинации с трициклическими антидепрессантами (учитывая риск серотонинового синдрома) [4]. Хроническая невропатическая боль часто сопровождается аффективными проявлениями и нарушениями сна, взаимодействие которых образует своего рода порочный круг. В связи с этим при лечении боли следует уделять особое внимание нормализации сна и аффективного статуса пациентов. При нарушении ночного сна препаратами выбора для лечения невропатической боли являются антидепрессанты с седативным эффектом, например амитриптилин. При неэффективности этой меры могут быть испробованы тразодон или миртазапин, клоназепам или небензодиазепиновые снотворные (золпидем, зопиклон и др.). Необходимы также обычные меры по гигиене сна. При лечении боли необходимо использовать и возможности немедикаментозных методов лечения (психофизиологическая релаксация, рефлексотерапия, бальнеотерапия, чрескожная электронейростимуляция, магнитотерапия и др. физиотерапевтические процедуры). Нельзя забывать и о мощном ресурсе психотерапевтического воздействия, а также о том, что многие пациенты с невропатической болью исключительно чувствительны к плацебо, терапевтический потенциал которого также должен использоваться.