Кандесартан - блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов длительного действия: особенности фармакологии и опыт клинического применения

Полный текст

В последние десятилетия XIX века были получены убедительные доказательства, что повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в кровяном русле и особенно в тканях играет важную роль в патогенезе не только реноваскулярной гипертензии и гипертонической болезни (ГБ), но и хронической сердечной недостаточности (ХСН) и диабетической нефропатии. По некоторым наблюдениям, высокая активность ренина и повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови являются показателями неблагоприятного прогноза как у больных ГБ, так и у больных с ХСН. В частности, по расчетам M.Alderman и соавт. [1], у больных ГБ с высокой активностью ренина в плазме крови риск развития инфаркта миокарда почти в 4 раза выше, чем у больных с низкой активностью ренина. E.Roig и соавт. [2] показали, что у больных с ХСН, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), повышенные уровни другого маркера активации РАС - ангиотензина II - указывают на неблагоприятный прогноз. До недавнего времени 3 класса лекарственных препаратов использовались для подавления повышенной активности РАС при ГБ - симпатолитики типа резерпина, агонисты центральных a2-адренорецепторов и блокаторы b-адренергических рецепторов. В 1982 г. японские исследователи Y.Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ангиотензина II. В конце 80-х - начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывает более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это - блокаторы АТ-ангиотензиновых рецепторов 1-го типа, которые действуют как антагонисты ангиотензина II в отношении АТ1-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении ГБ. Во-первых, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов более эффективно, чем ИАПФ, подавляют сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС. Ведь в отличие от ИАПФ, которые воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РАС - ангиотензина II, они действуют как антагонисты ангиотензина II вне зависимости от того, каким образом ангиотензин II образовался. Во-вторых, действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов более специфично, чем действие ИАПФ. Ведь в отличие от ИАПФ блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ИАПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Первым блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан, который был синтезирован в 1988 г. В 90-е годы прошлого века были разработаны другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые отличаются от лозартана химической структурой, особенностями фармакокинетики и главное более длительным действием [3-9]. Механизмы действия и фармакологические эффекты блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов - один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных) [4, 6-8, 10-12]. Прямой механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя АТ1-рецепторы, АТ1-ангиотензиновые блокаторы уменьшают вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 и норадреналин. При длительном применении блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II, а также альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также фибробластов и мезангиальных клеток. Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензина-(1-7). Эти эффекторные пептиды РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, и АТХ-рецепторов. При АГ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II и ангиотензина-(1-7), как артериальная вазодилатация, натрийурез, антипролиферативное действие, которые опосредуются АТ2- и АТХ -ангиотензиновыми рецепторами. В почках благоприятными являются эффекты блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, связанные как с блокадой АТ1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов. Так, блокада АТ1-ангиотензиновых рецепторов в эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков приводит к снижению в них гидравлического давления, а стимуляция АТ2-рецепторов в афферентных (приносящих) и эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи. Эта способность в значительной мере определяется липофильными свойствами АТ1-блокаторов. Так, например, более высоколипофильные АТ1-блокаторы кандеcартан и тельмиcартан легче проникают через гематоэнцефалический барьер, чем менее липофильные препараты типа лозартана и ирбеcартана. Благодаря способности проникать в головной мозг эти АТ1-блокаторы при системном введении могут ослаблять прессорное действие ангиотензина II, вводимого в желудочки головного мозга. Одновременно эти липофильные АТ1-блокаторы косвенным образом усиливают стимуляцию АТ2-ангиотензиновых рецепторов ангиотензином II, который в избытке образуется в головном мозге в условиях блокады АТ1-рецепторов. Предполагают, что стимуляция АТ2-рецепторов лежит в основе церебропротективного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которое проявляется в эксперименте в условиях ишемии [13-17]. Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов оказывают разнообразные протективные эффекты - в отношении почек, сердца, головного мозга и сосудов. Эти органопротективные эффекты АТ1-блокаторов связаны как с блокадой АТ1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТХ -рецепторов. Особенности фармакокинетики кандесартана По химической структуре кандесартана цилексетил так же, как и первый блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан, является бифениловым производным тетразола, однако он обладает более высокой липофильностью. Предполагают, что благодаря высокой липофильности кандесартан может легко проникать в ткани и ослаблять эффекты активации не только циркулирующей, но тканевых (локальных) РАС. В отличие от лозартана кандесартана цилексетил является пролекарством. После приема внутрь кандесартана цилексетил (TCV-116) в крови практически не определяется, так как во время всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате деэстерификации он почти полностью превращается в активный блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан (CV-11974). Кандесартан является высокоселективным и сильным блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов длительного действия. Показатель АТ1-селективности у кандесартана составляет более 10 000:1, что больше, чем у лозартана (1000:1), тельмисартана (3000:1) и ирбесартана (>1000:1). Сродство кандесартана к АТ1-рецепторам примерно в 80 раз выше, чем у лозартана, в 10 раз выше, чем у активного метаболита ЕХР-3174, и в 250 раз выше, чем у кандесартана цилексетила [10, 13, 14, 17-20]. По способности вытеснять ангиотензин II из связи с АТ1-рецепторами человека кандесартан также превосходит другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Сила вытеснения ангиотензина II у различных АТ1-блокаторов убывает в такой последовательности: кандесартан>ЕХР-3174>ирбесартан>лозартан [14, 15]. Кандесартан прочно связывается с АТ1-рецепторами и медленно диссоциирует из связи с ними. Избыток ангиотензина II не может вытеснить кандесартан из связи с АТ1-рецепторами. Это дает основание предполагать, что кандесартан, как и вальсартан и ирбесартан, вызывает необратимую (непреодолимую) блокаду АТ1-рецепторов. Медленная диссоциация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с АТ1-рецепторами. Прочностью связывания кандеcартана с АТ1-ангиотензиновыми рецепторами, его медленной диссоциацией из связи с ними и повторным связыванием объясняют, почему кандесартан оказывает более выраженное и более длительное антигипертензивное действие, чем лозартан, вальсартан и ирбесартан, которое сохраняется в течение 36-48 ч [13, 14, 22, 23]. При приеме внутрь биодоступность кандесартана колеблется от 34 до 56%, составляя в среднем 42%. Биодоступность кандесартана не изменяется при совместном приеме с пищей и увеличивается (на 20%) в комбинации с гидрохлортиазидом. Плазменные концентрации кандесартана достигают максимума через 3-5 ч после приема препарата внутрь. Более 99% кандесартана циркулирует в крови в связи с белками. Период полужизни кандесартана в плазме крови составляет в среднем 9 ч (от 8 до 13 ч), что больше, чем у лозартана и его активного метаболита ЕХР-3174, а также чем у кандесартана цилексетила (3,5-4 ч). У лиц пожилого возраста период полужизни кандесартана примерно в 2-3 раза больше, чем у молодых. Тем не менее кумуляции кандесартана у лиц пожилого возраста не происходит. Из сосудистой стенки кандесартан элиминирует медленнее, чем из плазмы крови, что связано с его очень высокой липофильностью и прочностью связи с АТ1-рецепторами. Персистированием кандесартана в сосудистой стенке объясняется его более длительное антигипертензивное действие (более 24-36 ч), чем то, что можно было бы ожидать, учитывая величину периода его полужизни в плазме крови. Из организма кандесартан выводится преимущественно в неизмененном виде, большая часть (60-70%) через почки, а остальная (20-40%) - с желчью. Небольшая часть кандесартана инактивируется цитохромными ферментами печени цитохрома Р-450 (2С9), в результате чего образуется неактивный метаболит CV-15959, который выводится с мочой и желчью. Поэтому в отличие от лозартана фармакокинетика кандесартана при длительном его назначении не изменяется у большинства больных с циррозом печени, а также при совместном применении с индукторами или ингибиторами цитохромных печеночных ферментов. Лишь у больных с тяжелой печеночно-почечной недостаточностью начальную дозу кандесартана рекомендуется уменьшать наполовину (до 4 мг). При почечной недостаточности клиренс кандесартана замедляется, однако уменьшать дозу препарата необходимо лишь у больных с тяжелой почечной недостаточностью [10, 17-26]. Побочные эффекты и переносимость кандеcартана В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях оценивалась переносимость кандесартана в дозе от 4 до 16 мг/сут у больных ГБ [18, 27-35]. По сводным данным, касающимся 1724 больных с ГБ [30], общая частота неблагоприятных событий была одинаковой у больных, леченных кандесартаном (34,9%), и больных, получавших плацебо (33,5%). Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль (10% на кандесартане и 10% на плацебо), головокружение и слабость. Кашель, который является характерным побочным эффектом ИАПФ, с одинаковой частотой встречался у больных, леченных кандесартаном (1,6%), и больных, получавших плацебо (1,1%). Прекратить исследование из-за побочных эффектов пришлось у большего числа больных, получавших плацебо (2,6%), по сравнению с больными, леченными кандесартаном (2,4%). Частота отмены кандесартана не зависела от его дозы и составляла 1,6, 2,2 и 1,6% соответственно при назначении препарата в дозе 4, 8 и 16 мг/сут. Это указывает на то, что переносимость кандесартана несколько лучше, чем переносимость плацебо, что объясняется тем, что в отличие от плацебо он оказывает антигипертензивное действие. В нескольких сравнительных исследованиях показано, что переносимость АТ1-блокаторов гораздо лучше, чем у антигипертензивных препаратов других классов, причем это касается низкой частоты возникновения не только кашля, но и других побочных эффектов. Например, в 12-недельном сравнительном исследовании продемонстрирована более низкая частота побочных эффектов у женщин с ГБ при лечении АТ1-блокатором кандесартаном, чем при лечении ИАПФ эналаприлом и диуретиком гидрохлортиазидом (табл. 1) [35]. В частности, кашель встречался при лечении кандесартаном и гидрохлортиазидом достоверно реже, чем при лечении эналаприлом (2 и 4% соответственно против 13%; p<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001). Следовательно, у женщин с ГБ блокатор АТ1-рецепторов кандесартан по переносимости явно превосходит как ИАПФ эналаприл, так и тиазидный диуретик гидрохлортиазид. В частности, кашель при лечении кандесартаном встречается гораздо реже, чем при лечении ИАПФ эналаприлом и даже чем при лечении гидрохлортиазидом. Важное клиническое значение имеет тот факт, что кандесартан, как и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, при одинаковой антигипертензивной эффективности гораздо лучше переносятся, чем ИАПФ. Так, в плацебо-контролируемом исследовании при сравнении кандесартана и эналаприла не обнаружено существенных различий антигипертензивной эффективности препаратов, однако побочные эффекты при лечении кандесартаном встречались значительно реже, чем при лечении эналаприлом (11,3% против 23,5%), и недостоверно реже, чем при назначении плацебо (11,3% против 15,9%). Эналаприл пришлось отменить из-за кашля у 3,7% больных, но ни у одного из больных, получавших кандесартан [36]. При сравнении кандесартана и антагониста кальция амлодипина не обнаружено существенных различий ни в антигипертензивной эффективности, ни в частоте побочных эффектов [37]. Учитывая, что при лечении ИАПФ кашель чаще возникает у женщин, чем у мужчин, полученные данные дают основание предполагать, что у женщин для начальной терапии АГ, по-видимому, лучше использовать блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, а не ИАПФ или тиазидные диуретики. Данные, полученные в контролируемых исследованиях, указывают, что применение кандесартана, как и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, может оказаться перспективным по тем же показаниям, по каким в настоящее время используют ИАПФ, а именно: ХСН, диабетическая нефропатия и недиабетические заболевания почек. Опыт применения кандесартана при лечении ГБ Наряду с превосходной переносимостью кандесартан, как и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, обладает высокой антигипертензивной эффективностью. В крупных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях показано, что у больных с мягкой и умеренной формами ГБ кандесартан в дозе от 4 до 16 мг/сут при назначении в качестве монотерапии достоверно снижает систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое АД (ДАД) - в среднем на 6-16,9/4-10,3 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем [10, 17, 29-32, 38-43]. Антигипертензивный эффект кандесартана проявляется после первой недели терапии и нарастает в последующую неделю. Примерно 2/3 полного антигипертензивного действия препарата достигается в течение 1-й недели терапии, 80 и 90% - после 2 и 4 нед лечения соответственно. В отличие от лозартана и некоторых других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов выраженность антигипертензивного действия кандесартана отчетливо зависит от дозы препарата. В одном исследовании показано, что с поправкой на эффект плацебо ДАД снижается в среднем на 4 мм рт. ст. через 24 ч после приема кандесартана в дозе 4 мг/сут, на 6 мм рт. ст. после приема препарата в дозе 8 мг/сут и на 7,8 мм рт. ст. в дозе 16 мг/сут. Важным достоинством кандесартана является его способность при приеме 1 раз в день эффективно снижать АД на протяжении более 24 ч и предотвращать подъем АД в ранние утренние часы. При приеме кандесартана внутрь в суточной дозе 16 мг его антигипертензивный эффект сохраняется до 36-48 ч [17, 29, 44-46]. Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Считается, что величина отношения остаточного эффекта к наибольшему (ОЭ/НЭ) для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50). По мнению P.Meredith [47], в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток, а значит, меньше вариабельность АД, которая, как известно, является одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений. По сводным данным контролируемых исследований, средние значения отношения ОЭ/НЭ для ДАД у кандеcартана приближаются к 100%, что значительно больше, чем у лозартана (60-70%), вальcартана (65-70%), ирбесартана (55-77%) и эпросартана (70-90%) [10, 17, 33, 44, 48]. Это указывает на то, что кандесартан обеспечивает более равномерное снижение АД на протяжении суток, чем лозартан и большинство других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Кандесартан в одинаковой мере снижает АД у мужчин и женщин, больных среднего и пожилого возраста, а также независимо от наличия или отсутствия у больных сахарного диабета (СД) и ожирения. В суточной дозе 8-16 мг кандесартан обеспечивает хороший антигипертензивный эффект у 55-70% больных [33, 36, 39, 40]. Тиазидные диуретики и антагонисты кальция усиливают антигипертензивное действие кандесартана, как и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов [10, 17, 36]. При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у больных с ГБ. Регрессия ГЛЖ сопровождается улучшением его диастолической функции [49-52]. В сравнительном рандомизированном исследовании CATCH показано, что блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан и ИАПФ эналаприл в одинаковой мере вызывают регрессию ГЛЖ у больных ГБ [52]. Это дает основание считать кандесартан препаратом первого ряда для длительного лечения ГБ у больных с ГЛЖ. В начале нынешнего столетия завершено несколько крупных контролируемых исследований, которые дали однозначный ответ на вопрос, способны ли блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов затормозить возникновение СД типа 2. Наиболее убедительные доказательства антидиабетогенного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов были получены в рандомизированных исследованиях ALPINE (2003 г.), SCOPE (2003 г.), и CHARM (2003 г.), в которых оценивались длительные эффекты кандесартана (табл. 2). В небольшом 1-годичном рандомизированном исследовании ALPINE [53] 392 больных ГБ (средний возраст 55 лет) получали либо кандесартан (± антагонист кальция фелодипин), либо гидрохлортиазид (±b-адреноблокатор атенолол). Не было различий между группами в выраженности антигипертензивной терапии. Тем не менее 8 новых случаев СД развились в группе больных, получавших диуретик, но лишь 1 случай среди больных, получавших кандесартан (p=0,030). Метаболический синдром был диагностирован у 18 больных, получавших диуретик, но лишь у 5 больных, получавших кандесартан (p=0,007) (см. табл. 2). Обнадеживающие результаты исследовании ALPINE были подтверждены данными, полученными в 2 крупных рандомизированных исследованиях SCOPE и CHARM. Например, в плацебо-контролируемом исследовании SCOPE [54] у пожилых больных ГБ (средний возраст 76 лет) выявлено значительное, но статистически недостоверное снижение риска возникновения СД типа 2 (на 20%) при лечении кандесартаном (в дозе 8 мг/сут) по сравнению с контрольной группой. Можно предположить, что это связано с тем, что назначалась относительно низкая доза кандесартана или же у пожилых больных антидиабетогенное действие кандесартана менее выражено. Это предположение согласуется с результатами плацебо-контролируемого исследования CHARM. В крупной научно-исследовательской программе CHARM [55, 56] кандесартан сравнивали с плацебо у 7599 больных с различными формами ХСН (средний возраст 66 лет). Кандесартан назначали в дозе до 32 мг/сут. Длительность наблюдения составляла более 3 лет. У больных без СД вероятность его возникновения в период наблюдения достоверно (на 22%) снизилась под влиянием лечения кандесартаном. Дальнейший анализ показал, что кандесартан по-разному влиял на частоту новых случаев СД у различных категорий больных с ХСН, которые получали разную терапию. Так, антидиабетогенное действие кандесартана не обнаруживалось в CHARM-Added, в котором кандесартан или плацебо добавляли к терапии ИАПФ. Это дает основание предполагать, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов и ИАПФ оказывают влияние на одни и те же патогенетические механизмы СД типа 2. А потому добавление кандесартана к ИАПФ не снижает вероятности развития новых случаев СД у больных с ХСН. Иное дело случаи, когда блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов назначаются больным, которые не получают ИАПФ. В таких случаях кандесартан проявляет свое антидиабетогенное действие, снижая вероятность развития СД на 21% в исследовании CHARM-Alternative и на 40% в исследовании CHARM-Preserved (см. табл. 2). Представляют интерес результаты анализа влияния кандесартана на риск развития СД у больных с ХСН в научно-исследовательской программе CHARM в зависимости от других факторов [56]. Оказалось, что антидиабетогенное действие кандесартана ослабевает с возрастом и практически не обнаруживается у больных в возрасте 75 лет и старше. Кандесартан снижает вероятность развития СД у больных с ХСН II функционального класса (ФК), но не оказывает на него влияния у больных с ХСН III ФК. Возможно, это связано с тем, что больные с ХСН III ФК чаще получают ИАПФ и диуретики, которые ослабляют антидиабетогенное дйствие кандесартана. Таким образом, имеются доказательства, что блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан способен предотвращать развитие СД (и, возможно, его прогрессирование) и потому может считаться препаратом первого ряда для длительного лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или СД. Кандесартан оказывает благоприятное влияние на функцию почек, что убедительно продемонстрировано в экспериментальных исследованиях. Несмотря на снижение системного АД, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации не снижаются или даже увеличиваются при лечении кандесартаном. У человека ренопротективное действие препарата наиболее выражено при диабетической нефропатии [50, 57, 58]. В рандомизированном исследовании CALM сравнивали почечные эффекты кандесартана и лизиноприла у 197 больных СД типа 2 с микроальбуминурией и АГ [59]. В течение 12 нед одна половина получала кандесартан (16 мг/сут), а другая половина - лизиноприл (20 мг/сут). Через 12 нед после рандомизации 1/3 больных, получавших кандесартан, был добавлен лизиноприл, а 1/3 больных, получавших лизиноприл, был добавлен кандесартан. В результате с 12-й по 24-ю неделю 1/3 больных получала кандесартан (n=66), другая треть - лизиноприл (n=64) и третья треть - комбинацию кандесартана и лизиноприла (n=67). Не было существенных различий в антигипертензивном и антиальбуминурическом эффектах кандесартана и лизиноприла, назначаемых в качестве монотерапии. В то же время выявлена аддитивность антигипертензивного и антиальбуминурического эффектов кандесартана и лизиноприла у больных с диабетической нефропатией. Например, у больных, получавших комбинацию кандесартана и лизиноприла, ДАД снизилось в среднем на 16,3 мм рт. ст. против 10,4 мм рт. ст. и 10,7 мм рт. ст. в группах больных, получавших кандесартан и лизиноприл в качестве монотерапии. Среднее снижение экскреции альбуминов с мочой составило 50% после комбинированной терапии против 24 и 39% после монотерапии кандесартаном и лизиноприлом соответственно. Полученные результаты указывают на одинаковую выраженность ренопротективных эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов и ИАПФ. Впервые у больных СД была продемонстрирована аддитивность гемодинамических и почечных эффектов блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартана и ИАПФ лизиноприла. В крупном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SCOPE доказана способность кандесартана предотвращать развитие инсульта у пожилых больных ГБ [55]. Как известно, в исследование SCOPE были включены 4973 мужчины и женщины в возрасте 70 лет и старше, половине из которых был назначен кандесартан. Другие антигипертензивные препараты использовались для контроля за уровнем АД у всех больных, в частности, по этическим соображениям 85% больных из группы плацебо пришлось добавить антигипертензивные препараты (наиболее часто диуретики, b-адреноблокаторы или антагонисты кальция). В результате оказалось, что в исследовании SCOPE сравнивалась эффективность терапии между больными, получавшими кандесартан, и контрольной группой больных, получавших другие антигипертензивные препараты. После 3,7 года наблюдения в группе больных, получавших кандесартан, частота основных сердечно-сосудистых событий была недостоверно (на 11%) меньше, чем в группе получавших плацебо, причем частота нефатального инсульта была достоверно (на 28%) ниже (p=0,04). Кроме того, было отмечено значительное, но статистически недостоверное снижение (на 20%) новых случаев СД среди больных, получавших кандесартан (p=0,09). В нескольких контролируемых исследованиях сравнивали антигипертензивную эффективность кандесартана и других антигипертензивных препаратов. В этих исследованиях показано, что по антигипертензивной эффективности кандесартан в дозе от 4 до 16 мг/сут сравним с гидрохлортиазидом (12,5-25 мг/сут), эналаприлом (10-20 мг/сут) и амлодипином (5 мг/сут) [10, 17, 34, 36, 38, 39, 44, 60, 61]. В плацебо-контролируемом сравнительном исследовании CANDLE показано, что кандесартан в дозе 8 и 16 мг/сут вызывает достоверное снижение АД по сравнению с плацебо [33, 44, 62]. Степень снижения ДАД и САД в положении больного сидя через 24 ч после приема 16 мг кандесартана статистически больше, чем после приема 50 мг и 100 мг лозартана (рис. 1). Высокая антигипертензивная эффективность кандесартана у женщин с ГБ недавно была продемонстрирована в крупном сравнительном исследовании. Так, K.Malmquist и соавт. [34] оценивали антигипертензивную эффективность и переносимость кандесартана в сравнении с эналаприлом и гидрохлортиазидом у 429 женщин. После рандомизации больные в течение 6 нед получали кандесартан 8 мг/сут, эналаприл 10 мг/сут или гидрохлортиазид 12,5 мг/сут. В конце 6-й недели дозы препараты разрешалось увеличить вдвое. Терапия продолжалась в общей сложности 12 нед. Антигипертензивный эффект кандесартана былмонстрирована в крупном сравнительном исследовании. Так, K.Malmquist и соавт. [34] оценивали антигипертензивную эффективность и переносимость кандесартана в сравнении с эналаприлом и гидрохлортиазидом у 429 женщин. После рандомизации больные в течение 6 нед получали кандесартан 8 мг/сут, эналаприл 10 мг/сут или гидрохлортиазид 12,5 мг/сут. В конце 6-й недели дозы препараты разрешалось увеличить вдвое. Терапия продолжалась в общей сложности 12 нед. Антигипертензивный эффект кандесартана был более выраженным, чем эффекты эналаприла и гидрохлортиазида как в начальных, так и в удвоенных дозах (табл. 3). Таким образом, у женщин с ГБ кандесартан не только лучше переносился, чем ИАПФ эналаприл и тиазидный диуретик гидрохлортиазид, но и превосходил их антигипертензивную эффективность. Эти данные указывают, что кандесартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут быть более перспективными для длительного лечения АГ у женщин, чем тиазидные диуретики или ИАПФ. Большой интерес представляют результаты исследования R.Fogari и соавт. [63], которые сравнивали антигипертензивную эффективность четырех АТ1-блокаторов - лозартана, вальсартана, ирбесартана и кандесартана у 40 больных с мягкой и умеренной формами ГБ. В рекомендуемой начальной дозе вальсартан (80 мг/сут) и ирбесартан (150 мг/сут) превосходили по эффективности лозартан (50 мг/сут): снижение АД в среднем на 13,8/9,8 и 14,1/9,9 мм рт. ст. против 9,9/6,9 мм рт. ст. Снижение АД на фоне лечения кандесартаном (8 мг/сут) составило в среднем 10,8/7,9 мм рт. ст. и достоверно не отличалось от других изучавшихся блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. После удвоения начальной дозы не было существенных различий в антигипертензивной эффективности 4 сравниваемых АТ1-блокаторов. Как показывают расчеты, эквипотентные суточные дозы блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов составляют: 80,2 мг для лозартана, 115,5 мг для вальсартана, 216,6 мг для ирбесартана и 13,7 мг для кандесартана. По сравнению с периодом приема плацебо плазменная активность ренина достоверно повысилась у больных, получающих АТ1-блокаторы, причем уровни ренина были наибольшими в период приема кандесартана и наименьшими в период приема лозартана (248±85 и 152 ± 53 пг/мл соответственно против 41±16 пг/мл при приеме плацебо). Принимая во внимание тот факт, что выраженность реактивной гиперренинемии при лечении АТ1-блокаторами отражает степень торможения активности РАС, полученные данные косвенным образом подтверждают результаты.экспериментальных исследований, в которых показано, что кандесартан связывается с АТ1-ангиотензиновыми рецепторами прочнее и длительнее, чем лозартан, вальсартан или ирбесартан. Учитывая синергизм антигипертензивных эффектов кандесартана и диуретика, был создан комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий 8 мг кандесартана и 12,5 мг гидрохлортиазида. Таким образом, новый блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан оказывает выраженное антигипертензивное действие, которое сохраняется в течение более 24-36 ч и которое не зависит от пола, возраста и массы тела больных. При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие ГЛЖ, оказывает ренопротективное действие и предупреждает развитие мозгового инсульта. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью кандесартан отличается превосходной переносимостью, которые служат основанием для его широкого применения при лечении артериальной гипертонии (АГ). Результаты исследования CALM дают основание надеятся, что кандесартан окажется полезным при лечении диабетической нефропатии. Опыт применения кандесартана при лечении ХСН Лечение ХСН - другая перспективная область клинического применения кандесартана и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Место кандесартана в современной терапии ХСН было определено в ходе 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, выполненных в рамках крупной научно-исследовательской программы CHARM, результаты которой были недавно опубликованы [55, 64-66]. Как известно, в рамках научно-исследовательской программы CHARM (Candesartan cilexetil in HeArt failure Reduction in Mortality and morbidity, 1999-2003) проведено 3 независимых плацебо-контролируемых исследования: 1) исследование CHARM-Added - 2548 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ£40%), получающих ИАПФ в адекватной дозе; 2) исследование CHARM-Alternative - 2048 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ£40%), не переносящих ИАПФ; 3) исследование CHARM-Preserved - 3023 больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса >40%). Под влиянием кандесартана (32 мг/сут) смертность больных с ХСН достоверно снизилась - в среднем на 10% (p=0,032). При этом смертность от сердечно-сосудистых причин снизилась на 13% (p=0,006). Особенно значительным было снижение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин среди больных с систолической дисфункцией ЛЖ (снижение на 12 и 16% соответственно). Частота первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация в связи с ХСН) уменьшилась у больных с ХСН при лечении кандесартаном в среднем на 16% (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added (рис. 2). Практическое значение имеет анализ результатов отдельных исследований, выполненных в рамках научно-исследовательской программы CHARM. Так, данные исследования CHARM-Alternative подтвердили, что кандесартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут рассматриваться в качестве альтернативы ИАПФ у больных с ХСН и с успехом использоваться при непереносимости ИАПФ. В исследовании CHARM-Preserved было показано, что кандесартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут быть полезными при лечении ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса >40%). При анализе результатов исследования CHARM-Added высказывалось мнение, что у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, существенной пользы от добавления кандесартана к ИАПФ не было бы, если бы в качестве базисной терапии использовались максимальные дозы ИАПФ. Иными словами, предполагалось, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов вызывают дальнейшее подавление активности РАС в тех случаях, когда она не может адекватно подавляться из-за сравнительно небольших доз ИАПФ. Специальный анализ результатов исследования CHARM-Added [67] показал, что это не так (рис. 3). Оказалось, что у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, добавление кандесартана приводит к снижению общего числа случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализации в связи с ХСН (первичная конечная точка) не только в целом (на 15%), но и у больных, получающих максимальные рекомендуемые дозы ИАПФ (в среднем на 25%). Благоприятный эффект добавления кандесартана к ИАПФ на течение ХСН сохранялся даже у больных, которые дополнительно получали b-адреноблокаторы. Таблица 1. Наиболее частые побочные эффекты (в%) у женщин при лечении кандесартаном, эналаприлом и гидрохлортиазидом Кандесартан (8-16 мг/сут) (n=140) Эналаприл (10-20 мг/сут) (n=146) Гидрохлортиазид (12,5-25 мг/сут) (n=143) Респираторные инфекции 8 Головная боль 19 Головная боль 10 Кашель 13 Головокружение 5 Кашель 2 Слабость 8 Головокружение 7 Гипергликемия 5 Головная боль 7 Слабость 5 Кашель 4 Головокружение 4 Респираторные инфекции 5 Респираторные инфекции 4 Сердцебиение 4 Общее число побочных эффектов 162 Общее число побочных эффектов 231 Общее число побочных эффектов 184 Таблица 2. Снижение риска развития СД у больных ГБ или ХСН при лечении АТ1-блокатором кандесартаном Исследование n АТ1-блокатор Препарат сравнения Риск сахарного диабета при лечении АТ1-блокатором ALPINE (2003 г.) 392 Кандесартан (±фелодипин ретард) Гидрохлортиазид (±атенолол) ↓ 88% (p=0,03) SCOPE (2003 г.) 4973 Кандесартан Плацебо (±другие препараты) ↓ 20% (p>0,05) CHARM (2003 г.) 7599 Кандесартан (±другие препараты) Плацебо (±другие препараты) ↓ 22% (p<0,020) В том числе: CHARM-Added (2005 г.) Кандесартан (±другие препараты) Плацебо (±другие препараты, включая ИАПФ) ↓ 2% (p=0,88) CHARM-Alternative (2005 г.) Кандесартан (±другие препараты) Плацебо (±другие препараты, но без ИАПФ) ↓ 21% (p=0,25) CHARM-Preserved (2005 г.) Кандесартан (±другие препараты) Плацебо (±другие препараты, включая ИАПФ в 20%) ↓40% (p<0,005) Таблица 3. Снижение ДАД (мм рт. ст.) после 12 нед лечения кандесартаном, эналаприлом и гидрохлортиазидом Показатель Кандесартан(8-16 мг/сут) Эналаприл (10-20 мг/сут) Гидрохлортиазид(12,5-25 мг/сут) Число больных 140 146 143 DСАД, мм рт. ст. -19,0* -13,5* -12,9* DДАД, мм рт. ст. -11,9* -9,0* -8,0* DПульсовое АД, мм рт. ст. -7,8 -4,6 -4,8 Больные с ДАД <90 мм рт. ст., % 60* 51 43* Больные, у которых дозу препарата удваивали, % 47 65 63 * p<0,05 между кандесартаном, с одной стороны, и эналаприлом и (или) гидрохлортиазидом, с другой стороны. Различия между эналаприлом и гидрохлортиазидом статистически недостоверны. Рис. 1. Влияние лозартана и кандесартана на уровень САД. Кандесартан (16 мг/сут) снижает САД в большей степени, чем лозартан (100 мг/сут). *p<0,05 по сравнению с плацебо; #p<0,05 по сравнению с лозартаном. Рис. 2. Влияние кандесартана на общую частоту смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализации в связи с ХСН в исследовании CHARM-Added. Рис. 3. Влияние кандесартана на разные исходы ХСН в зависимости от используемой дозы ИАПФ в исследовании CHARM-Added. Следовательно, у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, получающих ИАПФ и b-адреноблокаторы, добавление кандесартана (и, по-видимому, других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов) не только безопасно, но и оказывает благоприятное влияние на течение и исходы заболевания. Таким образом, в рамках научно-исследовательского проекта CHARM получены бесспорные доказательства того, что блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов длительного действия кандесартан улучшает отдаленный прогноз жизни при ХСН у больных как с нарушенной, так и с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Улучшение прогноза, по-видимому, не зависит ни от пола и возраста больных, ни от этиологии ХСН, ни от сопутствующей терапии. Итак, блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан (атаканд) оказывает выраженное антигипертензивное действие, которое сохраняется в течение более 24-36 ч и не зависит от пола, возраста и массы тела больных. При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие ГЛЖ, оказывает антидиабетогенное и ренопротективное действие и предупреждает развитие мозгового инсульта. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью кандесартан отличается превосходной переносимостью, которая служит основанием для его широкого применения при лечении АГ. Опыт клинического применения кандесартана указывает на перспективность его использования не только при различных формах АГ, но и при ХСН, диабетической нефропатии и недиабетических заболеваниях почек.

Об авторах

Д. В Преображенский

Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва

С. А Патарая

Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы