Vtorichnaya profilaktika ishemicheskogo insul'ta – primenenie antiagregantov

Full Text

Острые нарушения мозгового кровообращения в силу своей исключительной распространенности, высокой инвалидизации и летальности в значительной степени определяют деятельность неврологов в условиях как стационара, так и поликлинического приема. Хорошо установлено, что риск повторного инсульта резко возрастает после перенесенного мозгового инфаркта и в 5–10 раз превышает таковой в популяции [1, 4, 25]. Максимальный риск имеется у больных в первые месяцы после перенесенного инсульта, в последующем он несколько снижается, однако остается достаточно высоким. Частота случаев развития повторного инсульта в значительной степени определяется патогенетическими механизмами, которые привели к развитию первого инсульта [36]. При метаанализе серии исследований, посвященных отдаленным исходам инсульта, включивших 1709 пациентов, оказалось, что повторный инсульт развился у значительного числа больных, причем, максимальная частота повторных инсультов приходилась на ранний период после перенесенного заболевания и в значительной степени зависела от характера и патогенетического подтипа первичного инсульта [30]. В соответствии с полученными данными максимальный риск развития повторного инсульта имеет место при атеротромбозе, причем он остается повышенным и в отдаленном периоде после инсульта. У пациентов с поражением мелких артерий, обусловленным артериальной гипертензией, сахарным диабетом, васкулитом, также наблюдается значительное повышение риска повторного инсульта, в особенности в раннем периоде заболевания (на протяжении первых 7 дней). Помимо прочих фактов риска развития повторного инсульта повышенная вероятность его возникновения связана с наличием перенесенных "немых" инсультов, выявляемых при нейровизуализационном исследовании [45]. Риск ишемического инсульта повышен также у пациентов, перенесших транзиторные ишемические атаки. По результатам проведенного в Российской Федерации исследования, в первый год абсолютный риск инсульта составляет около 12% при популяционных исследованиях и 7% – в больничных сериях, относительный риск в 12 раз выше по сравнению с пациентами того же возраста и пола без транзиторных ишемических атак (ТИА) [4]. Среди многообразия подходов к вторичной профилактике мозгового инфаркта одним из наиболее эффективных является применение антиагрегантов. На протяжении многих лет в этом качестве широко применяется ацетилсалициловая кислота (АСК), хорошо зарекомендовавшая себя как мощное антиагрегантное средство. Антитромботический эффект АСК реализуется в первую очередь вследствие необратимой блокады циклооксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1) и угнетения продукции тромбоксана А2. В терапевтических дозировках АСК ингибирует только ЦОГ-1, не влияя на активность ЦОГ-2, деятельность которой связана с выработкой простациклина – мощного вазодилататора и антиагреганта. Согласно современным представлениям об основных механизмах действия АСК и возможных побочных эффектах ее применения, оптимальными дозировками считаются 0,5–3 мг/кг массы (75–325 мг в сутки). Препарат хорошо зарекомендовал себя в качестве средства вторичной профилактики как мозгового инсульта, так и инфаркта миокарда и сосудистой смертности в целом [6, 7, 21]. В опубликованном в 2005 г. метаанализе отмечено, что изучению эффективности АСК с целью профилактики тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний было посвящено 111 исследований, в которые было вовлечено более 100 тыс. пациентов. Помимо достаточно высокой эффективности, хорошей переносимости АСК отличается удовлетворительными фармакоэкономическими свойствами. Серьезной проблемой вторичной профилактики ишемического инсульта является резистентность к АСК – отсутствие протективного эффекта препарата, которое наблюдается у 10–20% больных, получающих АСК [11, 41]. Выделяют внешние причины резистентности, обусловленные применением неадекватных дозировок препарата или его низкой биодоступностью, усиленным образованием тромбоцитов, действием некоторых других факторов, и внутренние, связанные со стрессиндуцированной экспрессией ЦОГ-2 в тромбоцитах, повышенной их чувствительностью к проагрегантам, генетически детерминированными особенностями рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, коллагена, тромбоксана, ферментов, участвующих в их синтезе [31]. Особо следует отметить отсутствие эффекта от применения АСК вследствие неадекватной терапевтической тактики – низкой приверженностью больного к лечению, нарушением режима приема препарата, проведение несистематической терапии, т.е. его периодический ("курсовой") прием [37]. В этой ситуации трудно переоценить роль врача, ориентирующего пациента на обеспечение правильного режима лекарственных средств, обеспечивающего повышение приверженности больного к проведению терапии. Особо следует подчеркнуть, что прием антиагрегантов в качестве средства профилактики инсульта должен продолжаться на протяжении всего периода, пока сохраняется действие факторов риска, т.е. пожизненно. Лечебный процесс значительно осложняется имеющимися у больного когнитивными расстройствами, нарушениями речи, двигательным дефицитом. В этой ситуации контроль за регулярностью приема препаратов должен осуществляться лицами, обеспечивающими уход за пациентом. Получены данные о том, что с течением времени может снижаться выраженность антиагрегантного эффекта АСК [33]. Так, при наблюдении за группой из 150 пациентов с множественными факторами риска атеротромботических событий, получавшими АСК с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, было установлено, что показатели агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ и коллагеном, начинали нарастать после 6–12 мес лечения и продолжали увеличиваться в последующем (до 24 мес приема препарата), причем отличия носили достоверный характер. Выявленная тенденция не зависела от дозировок АСК и не была связана с характером факторов риска. Можно предположить, что чувствительность к АСК у ряда больных может меняться с течением времени, что требует периодического контроля состояния агрегации тромбоцитов в ответ на действие различных индукторов. Следует, однако, подчеркнуть, что обоснованная система выявления резистентности к АСК в настоящее время не разработана, так же как и не получено убедительных данных о том, применение каких диагностических тестов обеспечивает возможность диагностики резистентности и прогнозирования дальнейшей эффективности проводимой терапии [31]. Сложной клинической проблемой является вторичная профилактика цереброваскулярных событий у больных, у которых ТИА развились на фоне применения АСК. Примечательно, что функциональный исход ишемического инсульта существенным образом не зависит от предшествующего приема антиагрегантов, а также характера антиагрегантной терапии (АСК, дипиридамола, клопидогреля). При этом на результаты лечения не влияет наличие предшествующих эпизодов острой церебральной ишемии, характер основных факторов риска инсульта, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет, заболевания сердца, фибрилляция предсердий, курение [24]. Из чисто практических соображений важно установить, имеет ли место истинная резистентность к АСК, был ли нарушен режим дозирования и приема препарата, существуют ли сопутствующие потенциально устранимые факторы риска сосудистого поражения головного мозга. Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, полученным в ходе рандомизированного контролируемого исследования, убедительный эффект в этой ситуации можно достичь одновременным применением АСК и дипиридамола (медленновысвобождающаяся форма) [6]. Также доказана эффективность тиклопидина как средства вторичной профилактики цереброваскулярных расстройств у больных, перенесших ТИА на фоне применения АСК. Примечательно, что в этой ситуации эффективность клопидогреля оказалась менее убедительной. У пациентов с источником кардиоэмболии в качестве альтернативных средств могут рассматриваться клопидогрель или тиклопидин. Для профилактики повторного инсульта широко используется клопидогрель. Антиагрегантные свойства клопидогреля связаны с селективной блокадой рецепторов тромбоцитов к АДФ, неконкурентным антагонистом которых он является. Клопидогрель подавляет связывание АДФ со своими рецепторами и предупреждает активацию комплекса GP IIb/IIIa. Важно, что под влиянием приема клопидогреля тромбоциты изменяют свои свойства на весь период жизни, благодаря чему достигается стабильный эффект препарата. Препарат широко применяется у больных с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией. Его эффективность в кардиологической практике убедительно доказана в серии рандомизированных клинических исследований [7, 14]. В настоящее время получены данные об эффективности клопидогреля в качестве средства вторичной профилактики ишемического инсульта [13, 14]. Сравнение эффективности клопидогреля с АСК (исследование CAPRIE) позволило установить, что клопидогрель (75 мг в сутки) обладает большей эффективностью в отношении предупреждения повторного инсульта и других тяжелых ишемических событий по сравнению с АСК (в дозе 325 мг в сутки), отличия носили статистически достоверный характер, хотя и были выражены умеренно [12, 13]. При сравнении эффективности применения клопидогреля (75 мг в сутки) в качестве монотерапии и клопидогрелем (75 мг в сутки) в сочетании с АСК (75 мг в сутки) у 7599 больных, в недавнем прошлом перенесших ТИА или ишемический инсульт (исследование MATCH), установлено, что частота всех острых сосудистых событий у больных, получавших монотерапию клопидогрелем, составила 13,3%, тогда как в группе комбинированной терапии – 11,4% [18]. Результаты нескольких исследований, целью которых явилось выявление преимуществ комбинированной терапии клопидогрелем с АСК по отношению к монотерапии АСК, позволили констатировать, что преимущество одновременного назначения 2 препаратов с целью предупреждения повторного ишемического инсульта было незначительным, тогда как риск нежелательных побочных эффектов (в первую очередь желудочно-кишечных кровотечений) оказался значительным [5]. Следует отметить, что по результатам того же метаанализа была отмечена эффективность одновременного применения клопидогреля и АСК в качестве альтернативного (по отношению к монотерапии одним из 2 препаратов) средства профилактики повторного острого коронарного синдрома. Высокий положительный эффект комбинации АСК и клопидогреля убедительно доказан. Вместе с тем необходимо учитывать, что одновременное применение этих препаратов сопровождается достоверным увеличением риска гастроинтестинальных осложнений, в первую очередь желудочно-кишечных кровотечений. Как свидетельствуют результаты закончившегося недавно исследования CHARISMA, посвященного сравнению эффективности комбинации клопидогреля (75 мг/сутки) и АСК (75–162 мг/кг) и АСК и плацебо, сочетанное применение 2 препаратов обладает достоверно более высоким риском развития побочных эффектов, чем монотерапия АСК. Важный итог данного исследования – вывод о нецелесообразности применения указанной комбинации у подавляющего большинства больных, имеющих факторы риска, но не переносивших ранее ишемическиий инсульт или инфаркт миокарда. По мнению авторов, обосновано одновременное применение препаратов при недостаточной чувствительности пациента к АСК, а также при развитии острого сосудистого эпизода (инфаркт миокарда или инсульт). В целом сходные данные о возрастании риска осложнений, в том числе угрожающих жизни больного (в первую очередь желудочно-кишечных кровотечений), при проведении комбинированной терапии при сопоставимом протективном эффекте в отношении острых сердечно-сосудистых заболеваний были получены в ходе проведенного ранее метаанализа серии исследований [42]. Соотношение пользы от применения антиагрегантных препаратов и возможного риска их приема позволяют считать, что монотерапия АСК или клопидогрелем является средством выбора вторичной профилактики у больных, перенесших эпизод острой церебральной ишемии (ТИА или инсульт). При этом несомненным преимуществом АСК является относительно невысокая стоимость и доступность для пациентов, тогда как применение клопидогреля целесообразно у пациентов с непереносимостью АСК [41]. Тиклопидин так же, как и клопидогрель, является производным тиенопиридина и обладает свойствами специфического антагониста рецепторов АДФ подтипа P2Y [21], расположенных на поверхности тромбоцита, при этом не оказывает влияние на процессы, связанные с метаболизмом арахидоновой кислоты. Связь его с рецептором тромбоцита стойкая и сохраняется даже после того, когда следы препарата в плазме уже отсутствуют. Тиклопидин угнетает адгезию и тормозит I и II стадии агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, а также угнетает агрегацию эритроцитов и повышает их способность к деформации. Антиагрегантный эффект реализуется не только в отношении агрегации, индуцированной АДФ, но и другими индукторами агрегации, такими как коллаген, тромбин, арахидоновая кислота [38]. В итоге препарат действует на конечный этап, общий для всех путей агрегации: он ингибирует образование фибриновых мостиков между тромбоцитами. Снижение интенсивности АДФ-индуцированной агрегации наблюдается уже через 2 часа после однократного приема тиклопидина. Антиагрегантный эффект постепенно усиливается, достигая максимума на 3-5-е сутки приема препарата в стандартной дозировке (500 мг/сут). Увеличение начальной дозы препарата ускоряет действие тиклопидина. Имеются убедительные данные о положительном эффекте тиклопидина у больных с поражением различных отделов артериальной системы – при стенозирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей, магистральных артерий головы, коронарных артерий. При наблюдении за 1072 пациентами, перенесших тромбоэмболический инсульт в период от 1 недели до 4 месяцев до включения в исследование (исследование CATS), было установлено уменьшение риска развития повторного инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти на 30,2% [23]. Сравнительная оценка эффективности вторичной профилактики инсульта у больных, перенесших ТИА (исследование TASS), позволила установить, что риск развития фатального и нефатального инсульта у больных, получавших тиклопидин (500 мг/сут), оказался на 21% ниже по сравнению с пациентами, получавшими АСК (1300 мг/сут) [26]. На сегодняшний день тиклопидин является мощным пероральным антиагрегантом с самым низким уровнем развития резистентности к нему. Кроме того тиклопидин сочетается с антихолестеринемическими препаратами без потери эффективности, т.к. в его метаболизме не участвует цитохром Р450. Также тиклопидин можно применять и с ингибиторами АПФ без потери эффективности, применение же аспирина вызывает угнетение синтеза вазодилатирующих простагландинов, что снижает эффективность иАПФ. Хорошо зарекомендовавшим себя в качестве препарата, обладающего сосудорасширяющим и антиагрегантным свойствами, является дипиридамол. Основные свойства препарата реализуются за счет угнетения активности фермента фосфодиэстеразы и повышения концентрации в тромбоцитах цАМФ и цГМФ. В результате рандомизированных клинических исследований была установлена высокая эффективность препарата как средства вторичной профилактики инсультов и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с цереброваскулярной патологией [17, 21, 28]. На сегодняшний день выполнено 27 исследований, посвященных изучению эффективности дипиридамола в качестве средства вторичной профилактики мозгового инсульта, в которые были включены в общей сложности 20 242 пациента. Оказалось, что максимальный эффект дипиридамола проявляется при одновременном назначении АСК, что сопровождается достоверным снижением частоты случаев повторных эпизодов инсульта и инфаркта миокарда. При этом применение дипиридамола как в качестве монотерапии, так и в комбинации с иными антиагрегантами не сопровождалось существенным снижением общей сосудистой смертности [17]. Существуют данные о том, что комбинация АСК и медленновысвобожающейся формы дипиридамола предпочтительнее у больных, перенесших инсульт, но не утративших полностью способность к самообслуживанию, тогда как у пациентов с тяжелой инвалидизацией вследствие инсульта предпочтительнее применение АСК в качестве монотерапии [28]. Перспективным представляется применение препаратов дипиридамола, обладающих замедленным высвобождением и позволяющим поддерживать стабильную концентрацию действующего вещества в крови. Изучению эффективности вторичной профилактики острой церебральной ишемии посвящено исследование ESPRIT [21]. Более 2,5 тыс. больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт, получали АСК (30–325 мг/сут) в сочетании с медленновысвобождающимся дипиридамолом (200 мг/сут) или без него. За период наблюдения повторный инфаркт миокарда, ишемический инсульт или сосудистая смерть развились у 173 (13%) больных, получавших комбинированную терапию, и у 216 (16%), получавших только АСК (относительный риск – ОР 0,80, 95%, доверительный интервал – ДИ 0,66–0,98; снижение абсолютного риска составило 1% в год, 95% ДИ 0,1–1,8). Больные, получавшие комбинацию препаратов, чаще прекращали лечение вследствие побочных эффектов, наиболее распространенными из которых оказалась головная боль (470 и 184 случая соответственно), однако тяжелые побочные эффекты наблюдались практически с одинаковой частотой в обеих группах. Препаратом, способным оказывать выраженное воздействие на состояние микроциркуляции, является пентоксифиллин. Являясь производным метилксантина, пентоксифиллин ингибирует фосфодиэстеразу 4-го типа, что сопровождается повышением концентрации циклической 3,5 АМФ в тромбоцитах и в эритроцитах. Особенностью фармакологического эффекта препарата является его способность повышать деформируемость эритроцитов и вызывать вазодилатацию со снижением общего и регионарного периферического сосудистого сопротивления. Пентоксифиллин широко применяется для лечения больных с различными формами расстройств мозгового кровообращения. Имеются данные о его эффективности у больных с острым ишемическим инсультом [9]. Изучение возможности применения пентоксифиллина у больных с сосудистой деменцией позволило выявить положительный эффект в подавляющем большинстве наблюдений при использовании более жестких критериев диагностики сосудистой деменции [39]. Максимальная эффективность в виде замедления темпа прогрессирования когнитивных нарушений имела место у пациентов с мультиинфарктной деменцией, тогда как при других формах деменции эффективность его применения была значительно меньшей [35]. Положительный эффект в виде как регресса неврологического дефицита, так и предупреждения повторных эпизодов ишемии отмечен у больных с расстройствами кровообращения в вертебрально-базилярной системе при приеме пентоксифиллина [19, 27]. Несмотря на использование плацебо-контроля, число наблюдений было невелико, что требует дальнейшего продолжения исследований. Получены сведения о значительном положительном эффекте применения пентоксифиллина у больных сахарным диабетом типа 2, в частности, осложненного сопутствующей артериальной гипертензией. Есть основания считать, что его применение позволяет замедлить прогрессирование поражения головного мозга, а также почек у данного контингента больных [34]. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о сложных механизмах подобных эффектов, не всегда обусловленных только влиянием препарата на состояние микроциркуляции [29]. Пентоксифиллин хорошо абсорбируется при приеме внутрь. Максимальная концентрация активных метаболитов в крови наблюдается через 1 ч после приема препарата. Прием пролонгированных форм характеризуется более поздним нарастанием максимальной концентрации активных веществ (через 2–4 ч), при этом отличительной особенностью является непрерывное высвобождение препарата и его равномерная абсорбция. Не обладая выраженным ульцерогенным действием, препарат может применяться в качестве монотерапии у пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта, при непереносимости прочих антиагрегантов. При необходимости возможно его одновременное назначение с иными антиагрегантами с учетом возможного потенцирования эффекта. Некоторые пациенты с целью вторичной профилактики ишемического инсульта требуют применения непрямых антикоагулянтов. Высокий риск системных кардиогенных эмболий, в том числе и в артериях, кровоснабжающих головной мозга, наблюдается у больных с дисфункцией левого желудочка в сочетании с мерцательной аритмией, наличием пристеночных внутрисердечных тромбов, перенесенными ранее артериальными эмболиями. Несколько меньший риск имеется у пациентов с дилатационной кардиомиопатией, неревматическими пороками клапанов сердца в сочетании с мерцанием предсердий, застойной сердечной недостаточностью. Тактика лечения таких пациентов и стратегия профилактики эмболического инсульта определяется степенью риска и возможностью систематического приема непрямых антикоагулянтов, наиболее часто применяемым среди которых является варфарин. Хорошо установлено, что у больных с фибрилляцией предсердий назначение варфарина снижает риск развития инсульта на 2/3 [40]. В ряде случаев невозможно систематическое применение варфарина вследствие высокого риска геморрагических осложнений. У некоторых групп пациентов прием непрямых антикоагулянтов может быть заменен назначением антиагрегантов. В то же время большинство исследователей признают тот факт, что назначение антикоагулянтов крайне низко в популяции даже среди больных, нуждающихся в систематической терапии. В ряде случаев, после свершившегося обширного эмболического инсульта, риск применения варфарина может быть выше потенциальных преимуществ, связанных с его применением, поэтому у определенной группы больных с нарушениями сердечного ритма и высоким риском церебральной эмболии (высокий риск падений и травматизации, выраженный парез, исключающий возможность передвижения, соматические сопутствующие заболевания, низкая ожидаемая продолжительность жизни) в качестве средства вторичной профилактики целесообразно применение антиагрегантов [40]. Важной клинической проблемой является вопрос об инициации и продолжении антиагрегантной и антикоагулянтной терапии у больных артериальной гипертензией, что нашло свое отражение в систематизированном анализе серии исследований, в которые были включены пациенты с артериальной гипертензией, принимавшие антитромбоцитарные препараты на протяжении не менее 3 мес с целью вторичной профилактики [22]. Оказалось, что применение АСК в качестве средства первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний не снижало риска развития инсульта и иных тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы. В то же время полученные данные свидетельствуют о снижении частоты случаев острого инфаркта миокарда на фоне 5-летнего приема АСК, при том что одновременно регистрируется риск клинически значимых геморрагических осложнений. Интересно, что при этом не удалось отметить существенных изменений в частоте общей или сердечно-сосудистой летальности. Применение варфарина как в качестве монотерапии, так и комбинации с иными антитромбоцитарными средствами у больных артериальной гипертензией не сопровождалось снижением частоты случаев инфаркта миокарда и инсульта. Отсутствие достаточного числа наблюдений не позволило авторам сформулировать убедительные выводы по применению клопидогреля и тиклопидина в этой ситуации. По мнению составителей обзора, применение антиагрегантов не может быть рекомендовано в качестве средства первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у больных артериальной гипертензией в силу неприемлемо высокой частоты осложнений. В то же время антитромбоцитарные средства могут применяться с целью вторичной профилактики при повышенном артериальном давлении, так как потенциальная эффективность значительно превышает возможный риск их применения. Назначение варфарина не может быть широко рекомендовано у таких больных ввиду отсутствия значимых преимуществ лечения в силу высокой частоты побочных эффектов. При проведении антиагрегантной терапии у больных артериальной гипертензией следует иметь в виду высокую вероятность низкой приверженности к лечению, возможность не согласованного с лечащим врачом изменения режима приема препаратов, одновременное применение других лекарственных средств, способных оказывать влияние на состояние системы гемостаза [2, 3]. Также важной проблемой является тактика применения антиагрегантов у больных со стенозирующим поражением сонных артерий, которым планируется выполнение реконструктивных операций. Считается, что применение антитромбоцитарных препаратов является обязательным в период от момента развития эпизода острой церебральной ишемии до хирургического вмешательства. Оптимальным является применение АСК в качестве монотерапии или в комбинации с клопидогрелем (по 75 мг в сутки). Вопрос о характере терапии решается с учетом риска возможных осложнений. Прием клопидогреля прекращается как минимум за 3 дня до оперативного вмешательства, а АСК продолжается и в послеоперационном периоде. Считается, что если антигреганты достоверно и не уменьшают риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших каротидную эндартерэктомию, то снижают вероятность развития ишемического инсульта [20, 32]. После стентирования внутренней сонной артерии прием АСК (75 мг в сутки) и клопидогреля (75 мг в сутки) продолжается на протяжении 3–6 мес, при необходимости прием препаратов может быть продолжен и в последующем [8]. Наконец, следует отметить, что резкая отмена приема антиагрегантов сопряжена с повышенным риском острых сердечно-сосудистых тромботических осложнений. В этой ситуации возрастает риск развития как инфаркта миокарда, так и мозгового инсульта, что, по мнению ряда авторов, позволяет рассматривать сам факт отмены препаратов в качестве самостоятельного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний [10, 15]. Имеющиеся на сегодняшний день рекомендации не дают однозначного ответа на вопрос о том, каким образом следует прекращать прием антиагрегантов, чтобы минимизировать риск осложнений. Ожидается, что начатое многоцентровое рандомизированное исследование STRATAGEM позволит наметить пути к решению этой задачи. С очень высоким риском тромботических осложнений сопряжена отмена непрямых антикоагулянтов (в частности, варфарина). Дальнейшая разработка способов применения антитромбоцитарных препаратов с целью профилактики нарушений мозгового кровообращения с учетом механизмов развития инсульта, наличия дополнительных факторов сосудистого риска, необходимости приема иных лекарственных препаратов позволит обеспечить снижение заболеваемости острыми расстройфилактики нарушений мозгового кровообращения с учетом механизмов развития инсульта, наличия дополнительных факторов сосудистого риска, необходимости приема иных лекарственных препаратов позволит обеспечить снижение заболеваемости острыми расстройствами мозгового кровообращения.

About the authors

P. R Kamchatnov

A. V Chugunov

Kh. Ya Umarova

A. Yu Asanov

References

Supplementary files