Narushenie kostnogo metabolizma i ego korrektsiya pri mestno-rasprostranennom rake predstatel'noy zhelezy

Full Text

Согласно многочисленным отечественным и зарубежным публикациям, наблюдается неуклонный рост выявления рака предстательной железы (РПЖ) (Н.Н.Трапезников и соавт., 1999; R.Black и соавт., 1997). Удельный вес местно-распространенного процесса по прежнему значительный (Е.М.Аксель, 1997). Больные Ш–IV стадией составляют до 60,8%, с метастазами в кости – 22,2%. В клинике урологии среди 187 пациентов с установленным РПЖ в 2005–2006 гг. местное распространение опухоли установлено в 63 (33,7%) случаях, в 10 (5,4%) из которых не было достаточно данных для определения отдаленных метастазов. У 35 (18,7%) больных поражения костей не было зарегистрировано, а у 18 (9,6%) установлено метастатическое поражение костей. Таким образом, местно-распространенный РПЖ и доказанное отсутствие отдаленных метастазов имели место у 35 (18,7%) больных. Гормональная терапия занимает важное место в лечении больных местно-распространенным РПЖ. Наряду с подавлением производства андрогенов и блокадой их взаимодействия с предстательной железой достигается торможение опухолевого процесса и регрессия клинической симптоматики. Побочные эффекты гормональной терапии связаны с подавлением синтеза андрогенов и предотвращением их взаимодействия с органами-мишенями. Это ослабление либидо и потенции, гинекомастия, приливы. Наряду с указанными признаками обнаружены и другие. Так, по данным метаанализа, обнаружено, что агонисты гонадотропного рилизинг-гормона и другие виды андрогенной блокады способствуют остеопорозу. По аналогии с развитием остеопороза у женщин в климактерии, развитие подобных изменений у мужчин, получающих терапию антиандрогенами, весьма вероятно. Через 48 нед гормональной терапии минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника снижается в среднем на 8,5% (N.Sharifi и соавт., 2005). Рак простаты наиболее часто метастазирует в кости (C.S.B.Galasko, 1986). Установлено, что опухолевые клетки солидных опухолей, в частности предстательной железы, продуцируют множество факторов, включая белок, ассоциированный с паратиреоидным гормоном. Этот белок активирует остеокласты к резорбции кости. При этом происходит высвобождение интерлейкина-6, трансформирующего фактора роста Р и других, которые не только привлекают опухолевые клетки в костную ткань, но и стимулируют их рост и пролиферацию (М.М.Константинова, 2004). Таким образом, наиболее значимыми факторами риска патологического изменения обмена костей у больных местно-распространенным раком простаты являются влияние самой опухоли и побочное действие гормонального лечения. В результате многократно возрастает вероятность появления патологической неврологической симптоматики, переломов, связанных со снижением плотности костей, а также появление и прогрессирование отдаленных метастазов РПЖ. Еще одним показателем, влияющим на состояние костного метаболизма, является возраст, поскольку установлено снижение уровня андрогенов с увеличением количества прожитых лет (J.Jackson и соавт., 1992). Урологическая клиника располагает опытом наблюдения 35 больных местно-распространенным РПЖ, получающих гормональное лечение. Опухолевое поражение костей исключено при помощи остеосцинтиграфии. Это позволило отвергнуть влияние метастазов на костный обмен. В наших клинических наблюдениях стадия опухолевого процесса установлена Т3abNxM0. Возраст к моменту исследования составил 67,4±6,7 года (55–83 года). Виды гормональной терапии представлены в табл. 1. Виды лечения в изучаемой группе распределены в соответствии с принятыми в настоящее время рекомендациями и экономическими условиями. Гормонотерапия в режиме максимальной андрогенной блокады проводилась 20 (57,1%) больным, монотерапии – 15 (42,9%). Срок лечения составил до 186 мес. Побочных эффектов, которые препятствовали бы лечению, отмечено не было. Всем больным выполнена денситометрия поясничного отдела позвоночника и бедренной кости. Двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия позволяет измерить плотность костей и является эталонным методом диагностики остеопороза. Чтобы сравнить плотность кости у лиц разного пола, возраста и расы, вычисляют Т-индекс – разницу между плотностью кости пациента и средним пиком плотности для человека тех же пола и расы, выраженную в стандартных отклонениях. По критерию ВОЗ, диагноз «остеопения» устанавливают, если Т-индекс составляет от -1 до -2,5; Т-индекс ниже -2,5 – признак тяжелого остеопороза с высоким риском переломов. Параллельно с определением плотности кости пациентам проводилось определение маркеров остеопороза – остеокальцина и b-cross-laps. Уровень маркеров позволяет определить степень костного метаболизма, так как остеокальцин отражает уровень синтетических процессов, а b-cross-laps – интенсивность резорбции. Для уточнения факторов риска, а именно возраста, гормонального лечения и его срока, мы провели анализ полученных данных. С каждой декадой жизни больных местно-распространенным РПЖ увеличивается доля больных с остеопенией и остеопорозом поясничного отдела позвоночника и бедра (табл. 2, 3). Тенденция к изменению костного обмена более наглядна при анализе маркеров остеосинтеза (остеокальцина) у больных РПЖ разных возрастных групп (рис. 1). Если пятая и шестая декады жизни больных местно-распространенным РПЖ по уровню маркера костеобразования (остеокальцина) не различались, то седьмая характеризуется значимым ростом этого маркера. Такая же закономерность выявлена нами при анализе маркера резорбции (b-cross-laps) (рис. 2). В седьмой декаде жизни отмечено значимое увеличение маркера резорбции. На основании данного наблюдения можно утверждать, что повышение костного обмена, обусловленное возрастными изменениями, характеризует не только общую популяцию мужчин, но и больных местно-распространенным РПЖ, которые получают гормональное лечение. Наиболее наглядно это продемонстрировано на примере лиц старше 70 лет. Следует напомнить, что, по данным остеосцинтиграфии метастатическое поражение костей было исключено. Поскольку на уровень костного обмена влияние оказывает не только возраст, нами проведен сравнительный анализ уровня костного обмена и продолжительности гормональной терапии (рис. 3). Несмотря на широкий разброс показателя маркера костеобразования, с увеличением времени лечения наблюдалось увеличение уровня костеобразования, что свидетельствует о реакции костной ткани в ответ на снижение андрогенов, обусловленное возрастом и гормональным лечением. Именно лечение препятствует взаимодействию андрогенов и органов-мишеней, к которым, кроме предстательной железы, относится и костная система. Еще одним показателем метаболизма костной ткани служит уровень резорбции. Он также зависит как от возраста, так и от дополнительных факторов – снижения уровня андрогенов, влияния опухоли простаты и длительности этого влияния. Таблица 1. Вид гормонального лечения больных местно-распространенным РПЖ (n=35) Вид лечения Число % Аналоги ЛГ-РГ 13 37,1 Аналоги ЛГ-РГ и нестероидные антиандрогены 12 34,3 Аналоги ЛГ-РГ и стероидные антиандрогены 1 2,9 Хирургическая кастрация 2 5,7 Хирургическая кастрация и нестероидные антиандрогены 6 17,1 Хирургическая кастрация и стероидные антиандрогены 1 2,9 Итого 35 100 Примечание. ЛГ – лютеинизирующий гормон, РГ – рилизинг-гормон. Рис. 1. Уровень остеокальцина у больных местно-распространенным РПЖ. Рис. 2. Уровень b-cross-laps у больных местно-распространенным РПЖ. Рис. 3. Уровень остеокальцина и время гормональной терапии. Рис. 4. Уровень b-cross-laps и время гормональной терапии. Рис. 5. Динамика остеокальцина на фоне применения Зометы. Рис. 6. Динамика b-cross-laps на фоне применения Зометы. Таблица 2. Результаты денситометрии поясничного отдела позвоночника больных местно-распространенным РПЖ разных возрастных групп (n=35) Результат Возрастная группа Всего 51–60 лет 61–70 лет 71 год и более Выше нормы - 1 (2,9) 1 (2,9) 2 (5,7) Норма 1 (2,9) 2 (5,7) 3 (8,6) 6 (17,1) Остеопения 3 (8,6) 9 (25,7) 4 (11,4) 16 (45,7) Остеопороз 1 (2,9) 2 (5,7) 3 (8,6) 6 (17,1) Нет данных 2 (5,7) 2 (5,7) 1 (2,9) 5 (14,3) Итого 7 (20,0) 16 (45,7) 12 (34,3) 35 (100) Примечание. Здесь и в табл. 3 в скобках – проценты. Таблица 3. Результаты денситометрии бедра больных местно-распространенным РПЖ разных возрастных групп (n=35) Результат Возрастная группа Всего 51–60 лет 61–70 лет 71 год и более Выше нормы - 1 (2,9) - 1 (2,9) Норма - 3 (8,6) 3 (8,6) 6 (17,1) Остеопения 3 (8,6) 6 (17,1) 6 (17,1) 15 (42,9) Остеопороз 1 (2,9) 4 (11,4) 2 (5,7) 7 (20,0) Нет данных 3 (8,6) 2 (5,7) 1 (2,9) 6 (17,1) Итого... 7 (20,0) 16 (45,7) 12 (34,3) 35 (100) Таблица 4. Показатели костного обмена у больных с хирургической или медикаментозной кастрацией (n=35) Вид кастрации Маркер остеокальцин (n<26,3) b-cross-laps (n<0,3) Хирургическая (n= 9) 29,2±15,8 0,84±0,44 Медикаментозная (n=26) 23,2±9,9 0,55±0,35 P 0,11 0,48 Несмотря на значительный разброс показателей, прослежена положительная корреляция между интенсивностью разрушения костной ткани и временем гормональной терапии. Таким образом, нами подтверждена связь гормональной терапии и ее длительности с процессами, приводящими к снижению плотности костной ткани. С увеличением времени гормональной терапии возрастает уровень маркера костеобразования (остеокальцина) и резорбции (b-cross-laps; см. рис. 3 и 4). Таким образом, можно подтвердить влияние гормональной терапии и особенно ее продолжительности на увеличение костного метаболизма. Интересным было распределение показателей костного обмена при выборе метода андрогенной депривации – хирургической или медикаментозной кастрации (табл. 4). Значимых различий между показателями синтеза и резорбции в группах с орхидэктомией и медикаментозной кастрацией не выявлено. Однако наблюдалось повышение костного обмена у больных с хирургической кастрацией. Прогрессирующий остеопороз, выявленный при проведении денситометрии, особенно в зоне бедренной кости, а также установленное повышение уровня костного обмена, выражающееся увеличением уровня маркеров резорбции и костеобразования, позволяют утверждать, что с увеличением времени лечения нарастает прогрессирование разрушения кости. Можно предположить, что ко времени развития гормональной резистентности разрежение кости достигает некой пороговой величины, при которой происходит не только прогрессирование опухолевого процесса в предстательной железе, но и бурное метастазирование, однако это еще нуждается в доказательстве. Применение бисфосфонатов имеет свою историю. До недавнего времени они являлись средствами паллиативной помощи. Структура этих веществ такова, что они могут встраиваться в структуру кости, образовывать комплексные соединения и блокировать разрушение кости. При помощи бисфосфонатов разных поколений (клодронат, ибандронат, памидронат, золедронат) можно купировать болевой синдром, предотвратить прогрессирование разрушения кости при метастатическом процессе в костях. Следует помнить, что костные метастазы при различных опухолях отличаются характером нарушения костного метаболизма. Наиболее часто (рак молочной железы, миеломная болезнь) наблюдаются остеолитические поражения. У пациентов с РПЖ чаще всего выявляются остеобластические (патологическое разрастание измененной костной ткани) метастазы. Бисфосфонаты первых поколений (клодронат, этидронат) требуют частого применения и значительных доз (до 2400 мг/сут). С появлением высокоактивного препарата – золедроновой кислоты появилась возможность минимальными дозами (4 мг в 1–3 мес.) эффективно воздействовать на нарушенный костный метаболизм при любом типе метастазов в кости. В частности при РПЖ, золедронат до сих пор является единственным бисфосфонатом, достоверно снижающим риск развития серьезных костных осложнений. Торможение измененного костного обмена при местно-распространенном РПЖ на фоне гормонального лечения позволяет достичь нескольких целей. Во-первых, предотвратить развитие ятрогенного остеопороза и снизить вероятность патологических переломов. Во-вторых, вероятно, увеличить время до проявления генерализованного метастатического процесса. Препарат золедроновой кислоты (Зомета) был назначен пациентам в дозе 4 мг 1 раз в 3 мес. Побочных реакций, которые препятствовали бы продолжению лечения, отмечено не было. Контроль лечения, кроме определения клинического состояния, уровня простатического специфического антигена, осуществлялся с помощью определения уровня маркеров костного метаболизма (рис. 5, 6). Значимого изменения уровня остеокальцина при лечении золендронатом в изучаемой группе не отмечено (p=0,355): его исходный уровень составил 33,6±10,0 нг/мл, после лечения – 24,4±10,8 нг/мл. При сравнении маркеров костной резорбции исходный уровень составил 0,68±0,43 нг/мл, а после лечения – 0,19±0,11 нг/мл (см. рис. 6). После применения Зометы достигнуто значимое (p=0,008) снижение этого показателя. Таким образом, наиболее чувствительным показателем лечения золедроновой кислотой является снижение уровня маркера резорбции. Без применения золедроновой кислоты исходный и контрольный показатели костного синтеза и резорбции составили 19,3±8,9 и 25,1±10,9 нг/мл (p=0,028) и 0,51±0,25 и 0,61±0,37 нг/мл соответственно (p=0,463). Таким образом, на фоне применения золедроновой кислоты (Зомета) костный метаболизм у больных местно-распространенным РПЖ приблизился к нормальному уровню. У больных контрольной группы, данный препарат не получавших, отмечено прогрессирование патологической резорпции костной ткани. Таким образом, контроль маркеров остеопороза при лечении золедронатом является критерием длительности применения препарата. Динамическим маркером костного обмена является минеральная плотность костной ткани. Через 12 мес после терапии золедроновой кислотой мы повторили денситометрию поясничного отдела позвоночника и бедренной кости. У пациентов, получавших Зомету отмечено увеличение плотности костной ткани по сравнению с исходными показателями: в области шейки бедра на 8%; плотность костной ткани поясничных позвонков увеличилась до11%. На основании опыта применения золедроновой кислоты можно с уверенностью говорить о патогенетическом обосновании применения этого препарата у больных местнораспространенным РПЖ без отдаленных метастазов. У этой категории пациентов подтверждено развитие остеопороза, прогрессирующее с увеличением периода гормонального лечения. Это проявляется снижением плотности в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости. Причиной снижения минеральной плотности является повышенный уровень костного метаболизма. О его уровне свидетельствует повышение маркеров резорбции и костеобразования. Причиной данного состояния служат возрастные изменения, гормональное лечение, его вид и длительность. Применение золедроновой кислоты позволяет добиться снижения интенсивности метаболизма в кости. Это подтверждено снижением маркеров остеопороза в изучаемой группе, однако сопоставление с уровнем остеокальцина свидетельствует о том, что интенсивность обмена снижается не у всех пациентов. Этот показатель является критерием длительности применения Зометы. Таким образом, в настоящее время появилась возможность выявления и оценки выраженности такого неблагоприятного проявления гормональной терапии, как снижение плотности костной ткани. Мониторинг маркеров костной резорбции позволяеть контроллировать эффективность и длительность терапии бисфосфонатами. Применение Зометы у пациентов с местно-распространенным РПЖ способствует увеличению плотности костной ткани, что может снижать риск развития серьезных осложнений (патологиеские переломы, хиругические вмешательства на костях, лучевая терапия).

About the authors

Yu. G Alyaev

B. D Abutaeva

A. Z Vinarov

Yu. L Demidko

E. A Bezrukov

References

Supplementary files