Doksilamin kak perspektivnoe sredstvo lecheniya insomnii v pozhilom i starcheskom vozraste

Abstract

В пожилом и старческом возрасте нарушения сна отмечают около 70% пациентов. Для многих из них это актуальная проблема, существенно снижающая качество жизни.Результаты недавних исследований, опубликованные в 2003 и 2006 гг., продемонстрировали эффективность лечения доксиламином нарушений сна у больных дисциркуляторной энцефалопатией, у которых препарат может быть использован в первой линии терапии.Таким образом, доксиламин может эффективно использоваться у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих инсомнией, особенно в случае наличия ночных пробуждений, когда длительности действия препаратов с коротким сроком действия будет недостаточно.

Full Text

В пожилом и старческом возрасте нарушения сна отмечают около 70% пациентов [1, 2]. Для многих из них это актуальная проблема, существенно снижающая качество жизни. Большинство пациентов страдают инсомнией, которая по классификации DSM-IV определяется как дефицит качества и количества сна, необходимого для нормальной дневной деятельности [3]. Инсомния может быть связана с нарушением засыпания, частыми ночными пробуждениями, ранним утренним пробуждением или ощущением неудовлетворенности сном. Все это неблагоприятно сказывается на состоянии и самочувствии людей пожилого и старческого возраста. Причиной инсомнии может стать эмоциональный и физический стресс, невроз, психические заболевания, прием психотропных препаратов, алкоголя, интоксикация, эндокринно-обменные заболевания, синдромы, возникающие во сне (синдром “апноэ во сне”, двигательные нарушения во сне), болевой синдром, внешние неблагоприятные условия (шум, влажность и т.д.), сменная работа, перемена часовых поясов, нарушения гигиены сна [4]. В норме ночной сон человека состоит из последовательно сменяющих друг друга фаз медленного и быстрого сна, которые вместе образуют четкую последовательность или цикл, продолжающийся 60–100 мин и повторяющийся 4–6 раз за ночь. Около 80% всего периода сна занимает медленный сон, или сон без быстрых движений глаз [5]. В зависимости от его глубины, физиологических изменений и изменений электроэнцефалограммы (ЭЭГ) медленный сон делится на 4 стадии, первая из которых соответствует самому поверхностному сну, четвертая – самому глубокому. В процессе засыпания сознание человека переходит из состояния бодрствования в сонливость, затем в I фазу медленного сна, когда мышцы расслабляются, дыхание замедляется, веки закрываются, снижается частота сердечных сокращений, на ЭЭГ замедляется частота основного альфа-ритма, и вместо него регистрируется низкоамплитудный разночастотный ритм. Во время II стадии медленного сна на ЭЭГ появляются “сонные веретена” и К-комплексы; III и IV стадии характеризуются глубоким сном и высокоамплитудными дельта-волнами. Дыхание в этих стадиях ритмичное, артериальное давление (АД) снижено. Через 80–90 мин вслед за медленным сном наступает быстрый сон, или сон с быстрыми движениями глаз. Он состоит только из одной фазы и характеризуется низкоамплитудной высокочастотной активностью на ЭЭГ, сериями быстрых движений глазных яблок, напряжением конечностей, “вегетативной бурей” с дыхательной и сердечной аритмией, колебаниями АД. Такой сон продолжается 5–10 мин, если в это время человек просыпается, то часто вспоминает свои сновидения. На смену быстрому сну вновь приходит медленный сон, однако его стадии уже не различаются. В первой половине ночи в циклах больше представлена фаза медленного сна, во второй – фаза быстрого сна. В последней части ночного сна цикл состоит по существу из 2 компонентов: II стадии медленного сна и фазы быстрого сна. Оценка общей продолжительности сна взрослого человека показывает, что II стадия медленного сна занимает 45–50%, III–IV стадия – 20–25%, фаза быстрого сна – 20–25% [1, 2, 5]. При физиологическом старении структура сна изменяется. Как отмечают в своих работах А.М.Вейн и Я.И.Левин [1, 2]: 1) снижается общая длительность сна. По данным полиграфических исследований ночного сна, в пожилом возрасте уменьшается в основном длительность глубокого (III–IV стадия) медленного сна и фазы быстрого сна; 2) отмечается большая сохранность фазы быстрого сна и ее составляющих по отношению к фазе медленного сна. Особенности организации фазы быстрого сна в пожилом возрасте могут оказывать негативное влияние на кардиоваскулярную систему. Удлиненная асистолия, активность n. vagus и аритмии способны привести к инфаркту миокарда, который чаще развивается именно в фазе быстрого сна, или инсульту; 3) увеличивается время засыпания, особенно у людей старше 70 лет; 4) увеличивается длительность поверхностных стадий сна (в большей степени I стадии); 5) возрастает двигательная активность во сне; 6) возникает фрагментация сна; 7) увеличивается время бодрствования внутри сна. С возрастом нарастает число спонтанных пробуждений из сна. Как показывают исследования, у пожилых общее время пробуждения составляет около 84 мин. Это значительно превышает аналогичный показатель у молодых людей (25,6 мин). Пожилые мужчины пробуждаются 4,6 раза за ночь, женщины – 5,6. Примерно треть (36%) ночных пробуждений практически здоровых людей пожилого возраста связана с физическим дискомфортом или потребностью опорожнить мочевой пузырь [2]. Сравнение лиц пожилого и среднего возраста, полностью удовлетворенных сном, показало, что во сне у пожилых достоверно чаще возникают апноэ (остановка дыхания), причем каждое из них заканчивается пробуждением; 8) удлиняется период засыпания после спонтанного пробуждения; 9) увеличивается время нахождения в постели после утреннего пробуждения; 10) появляется полифазность сна (наличие дневного и ночного сна) и дневные микрозасыпания. Клинические проявления нарушений сна отмечают около 70% пожилых людей [1, 2], в основном они обусловлены соматическими и неврологическими заболеваниями, эмоциональными расстройствами и комбинированным факторами. В настоящее время выделяют транзиторную (преходящую) инсомнию в течение нескольких ночей (обычно связана со стрессовой ситуацией, госпитализацией и т.п.); кратковременную инсомнию, продолжающуюся от нескольких дней до 3 нед (например, при непродолжительном заболевания), и хроническую инсомнию (более 3 нед), связанную с хроническими соматическими и неврологическими заболеваниями. Одно из основных осложнений инсомнии – сонливость и быстрая утомляемость в дневное время. У пациентов пожилого и старческого возраста инсомния может быть связана с: 1) нарушением засыпания (пресомнические нарушения). В пожилом возрасте их отмечают 73% пациентов. Среди основных причин, мешающих заснуть, около 50% пожилых людей называют навязчивые неприятные мысли, иногда связанные конфликтными ситуациями, решением актуальных проблем и т.п. Причем чем больше усилий пациенты направляют на преодоление этих мыслей, тем труднее становится процесс засыпания. При полиграфическом исследовании ночного сна (полисомнография) у таких пациентов отмечается значительное увеличение времени засыпания, частые переходы из I и II стадий первого цикла сна в бодрствование; 2) частыми ночными пробуждениями, после которых пациент долго не может уснуть, и ощущением “поверхностного”, “неглубокого” сна (интрасомнические нарушения). Такие нарушения отмечают более 80% пожилых людей. С возрастом у пациентов, страдающих инсомнией, частота пробуждений нарастает, причем несколько чаще у женщин. Как правило, такие больные с трудом засыпают после пробуждения. На полисомнограммах у них в значительной мере представлены I и II стадии поверхностного медленного сна, частые пробуждения, длительные периоды бодрствования внутри сна, уменьшение глубокого сна, увеличение двигательной активности; 3) ранним утренним пробуждением, ощущением неудовлетворенности сном, “разбитостью”, снижением работоспособности в ближайший период после пробуждения (постсомнические нарушения). Такие состояния характерны для 45% пациентов пожилого возраста. Фармакотерапия инсомнии в пожилом и старческом возрасте сопряжена с определенными ограничениями. Большинство пожилых пациентов, как правило, имеют два заболевания и более (полиморбидность), по поводу которых нередко одновременно получают нескольких лекарственных препаратов (полипрагмазия). Отмечено, что две трети больных старше 65 лет принимают от 5 до 12 таблеток в день [6]. Полиморбидность и полипрагмазия существенно повышают риск развития лекарственных (ятрогенных) осложнений. Стандартные дозы снотворных препаратов могут вызвать у пациентов пожилого и старческого возраста ятрогенное головокружение, снижение памяти, спутанность сознания. Будучи осложнениями лекарственной терапии, такие состояния иногда ошибочно расцениваются врачами как следствие сенильных расстройств, в частности деменции [7]. Кроме того, большинство снотворных препаратов влияет не только на состояние сна, но и на другие функции головного мозга. Накапливаясь в крови, они снижают степень бодрствования в дневное время, внимание, уровень психической активности. Все это диктует необходимость проводить терапию инсомнии у пациентов пожилого и старческого возраста только малыми дозами лекарств, при необходимости постепенно увеличивать их до достижения эффекта; использовать короткие курсы лечения и обязательно учитывать возможное взаимодействие снотворных препаратов с другими медикаментами, которые получает больной. Пациентам старше 60 лет следует назначать половинную суточную дозировку снотворных [2], при этом необходимо динамическое наблюдение. Для лечения инсомнии у пожилых не рекомендуется использовать даже небольшие дозы барбитуратов, так как возможно развитие психических нарушений, беспокойства, возбуждения, нарушения сознания. У соматически ослабленных пациентов и при органических поражениях мозга противопоказан мидазолам [7]. Поэтому подбор снотворных препаратов у больных пожилого и старческого возраста должен быть осторожным. Одним из препаратов, которые могут использовать такие пациенты, является монокомпонентное средство быстрого действия доксиламин – блокатор Н1-гистаминовых рецепторов из группы этаноламинов. Доксиламин оказывает снотворное, седативное и М-холинолитическое действие. Сокращает время засыпания, повышает длительность и качество сна, не изменяя фазы сна. Выпускается в виде растворимых (“шипучих”) таблеток и таблеток, покрытых оболочкой. Прием препарата за 15–30 мин до сна. Начало наступления снотворного эффекта доксиламина – через 15–40 мин после приема. Курс лечения 10 дней. Ограничения приема препарата в пожилом возрасте – закрытоугольная глаукома и нарушение мочеиспускания при аденоме предстательной железы. Примерно 60% доксиламина выводится с мочой в неизмененном виде, его метаболиты неактивны. Время ограничения достижения максимальной концентрации препарата в плазме составляет 1,5 ч для растворимых и 2 ч для обычных таблеток. Доксиламин относится к средствам среднего срока действия, имея период полувыведения 10 ч. Как показывает обзор литературы, эффективность и безопасность доксиламина изучены с соблюдением принципов доказательной медицины [8, 9], и в настоящее время препарат представлен на лекарственном рынке многих стран, в том числе во Франции, Соединенных Штатах, Германии и России. В последние годы интерес к доксиламину в России растет, проведены открытые несравнительные исследования препарата у больных инсомнией [4, 10–12]. Все многолетние исследования показали, что доксиламин: 1) сокращает время засыпания, 2) удлиняет сон, 3) повышает качество сна, 4) не изменяет структуру сна, 5) не отмечено эффекта последействия, 6) не дает синдрома отмены после прекращения приема препарата. Влияния доксиламина на структуру сна и состояние когнитивных функций, памяти и скорости реакций было изучено в специальном рандомизированном двойном слепом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании [8]. В него вошли практически здоровые волонтеры (добровольцы), которые после одной адаптационной ночи и одного дня тренировочного выполнения тестов, оценивающих скорость реакции и память, однократно принимали перед сном (в 23 ч) 15 мг доксиламина или плацебо в течение 2 отдельных этапов с интервалом в 1 нед. По данным полиграфических исследований ночного сна после каждого этапа проводили сравнительную оценку продолжительности периода засыпания, первого цикла сна; общей продолжительности сна; общего времени собственно сна (общая продолжительность сна за исключением пробуждений во время сна); числа и продолжительности пробуждений во время сна; продолжительности I, II, III и IV стадий медленного сна и фазы быстрого сна, количества циклов сна. Наряду с полисомнографическими исследованиями изучали самооценку сна испытуемыми и эффекты последействия доксиламина. Для этого использовали тесты на кратковременную память (повторение возрастающей последовательности в прямом и обратном направления), тест на скорость реакций (тест на вычеркивание), визуальную аналоговую шкалу скорости реакций (оценка степени сонливости, уровня тревожности, активности, ясности сознания) и тест на повторное засыпание (определение процентного числа испытуемых, засыпающих в течение 20 мин). Все тесты проводили через 10, 12, 14, 16 и 18 ч после приема доксиламина. Забор крови перед каждым приемом препарата и через 10 ч после его применения позволил с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии контролировать факт приема доксиламина при его назначении по слепой методике. Результаты исследования показали, что доксиламин значительно снижает общую продолжительность пробуждений во время сна, значительно укорачивает I стадию, удлиняет II стадию сна и достоверно не влияет на продолжительность III и IV стадий и фазы быстрого сна. Анализ самооценки состояния испытуемых показал, что прием доксиламина значительно улучшает качество сна и увеличивает его глубину, при этом препарат не влияет на ясность сознания, активность, сонливость, тревожность и состояние кратковременной памяти после пробуждения. Тест на повторное засыпание не выявил значительных различий между испытуемыми, получавшими доксиламин и плацебо в течение 18 ч после приема препаратов. Анализ образцов крови, взятых через 10 ч после каждого приема препарата, для определения содержания доксиламина, подтвердил, что его принимали в соответствии со списком рандомизации. Концентрация доксиламина в плазме крови колебалась от 20,9 до 48,1 мкг/л (в среднем 35,5±8,5) на первом этапе и от 16,9 до 64,5 мкг/л (в среднем 33,9±13,8) на втором этапе. В образцах крови, взятых у испытуемых, получавших плацебо, доксиламина не обнаружено. Ни у кого из волонтеров не было каких-либо нежелательных явлений. В другое многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование [9] эффективности и переносимости доксиламина вошли 338 пациентов, страдающих инсомнией, в возрасте от 18 до 73 лет. Больные первой группы получали 15 мг доксиламина, второй – 10 мг золпидема, третьей – плацебо. Результаты исследования показали аналогичную эффективность и хорошую переносимость доксиламина и золпидема и отсутствие синдрома отмены после прекращения приема доксиламина. Как показало исследование, доксиламин аналогичен золпидему и эффективно воздействует практически на все симптомы инсомнии: время засыпания, качество и продолжительность сна, частоту пробуждений. Среди нежелательных эффектов у пациентов, получавших доксиламин, отмечены сонливость, сухость во рту и головные боли, у тех, кто принимал золпидем, – сонливость, ощущение головокружения, астения, головная боль, тошнота, рвота. Многолетние исследования влияния доксиламина показали, что снотворный эффект препарата в дозе 25 и 50 мг более выражен, чем у секобарбитала в дозе 100 мг, и практически эквивалентен секобарбиталу в дозе 200 мг [13]. Согласно другим работам [14, 17] по эффективности доксиламин не уступает бензодиазепинам и при этом имеет низкую токсичность. Результаты российского открытого несравнительного исследования применения доксиламина у больных инсомнией [4, 10] также свидетельствуют об эффективности и хорошей переносимости при приеме препарата в дозе 15 мг за 15–30 мин до сна в течение 10 дней. У 35% больных, включенных в исследование, инсомния сочеталась с артериальной гипертонией, у 23% – с атеросклеротическим поражением сосудов мозга и сердца, у 14% – с инсультом, у 6% – с ишемической болезнью сердца. Доксиламин способствовал улучшению таких субъективных характеристик сна, как длительность засыпания, продолжительность сна, качество сна, количество ночных пробуждений и качество утреннего пробуждения. Объективные полиграфические исследования ночного сна подтвердили “субъективную” эффективность доксиламина и снижение длительности засыпания; увеличение продолжительности сна и фазы быстрого сна; улучшение индекса качества сна. Переносимость лечения доксиламином была высокой. Ни у кого из пациентов не было побочных эффектов, ухудшения течения сопутствующих соматических и неврологических заболеваний и снижения эффективности применения других препаратов (гипотензивные, вазоактивные и др.). В 81% случаев эффективность препарата оценена на “отлично” и “хорошо”, безопасность в 97,9% случаев – на “отлично” и “хорошо”. Авторы [4, 10] отмечают, что доксиламин лучше воздействует на больных с более грубой дезорганизацией сна. Результаты недавних исследований, опубликованные в 2003 и 2006 гг. [11, 12], продемонстрировали эффективность лечения доксиламином нарушений сна у больных дисциркуляторной энцефалопатией, у которых препарат может быть использован в первой линии терапии. Пациентам в возрасте до 60 лет доксиламин назначали в дозе 15 мг (1 таблетка), старше 60 лет – в дозе 7,5 мг (1/2 таблетки) за 15–30 мин до отхода ко сну в течение 10 дней. Авторы [12] отмечают высокую эффективность и хорошую переносимость доксиламина. После лечения достоверно сократилось время засыпания, уменьшилось количество тревожных сновидений и ночных пробуждений. В утренние часы пациенты не отмечали сонливости и общей слабости. Общая продолжительность сна после лечения приблизилась к физиологическим показателям. Нежелательных явлений во время приема доксиламина не было [12]. Таким образом, доксиламин может эффективно использоваться у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих инсомнией, особенно в случае наличия ночных пробуждений, когда длительности действия препаратов с коротким сроком действия будет недостаточно.