Вторичный гипогонадизм у больных с повреждением мочеиспускательного канала

Полный текст

Ведение В настоящее время множество работ посвящено андрогенному дефициту у мужчин среднего и пожилого возрастов с различными сопутствующими заболеваниями (например, – с хронической почечной недостаточностью), после радикальной простатэктомии [1–4]. Известно, что сопутствующие тяжелые и/или хронические заболевания ведут к снижению плазменной концентрации тестостерона и к появлению соответствующей симптоматики. Урологические травмы, с нашей точки зрения, не являются исключением. До настоящего момента нам не приходилось встречать работ, посвященных исследованию уровня тестостерона у пациентов с травмами органов мочеполовой системы, в частности уретры. В то же время вероятность снижения уровня тестостерона у таких больных выглядит вполне логичной, поскольку пациенты с травмами подвергаются интенсивной и многократной медикаментозной терапии после травмы и в период реконструктивных оперативных вмешательств, рентгенологическому облучению при неоднократном выполнении диагностических процедур: микционной и восходящей уретрографии, а также травмам часто сопутствуют инфекционно-воспалительные заболевания репродуктивных органов. Уровень тестостерона может снизиться также в связи с нарушением кровообращения в тестикулах на фоне травмы и неоднократных реконструктивных операций на уретре и как исход воспаления после инфицирования бактериальными агентами мочевых путей и половых органов [5, 6]. Как известно, снижение уровня тестостерона приводит не только к сексуальным, но и к другим соматическим, а также психологическим нарушениям, которые потенциально могут оказать влияние на качество жизни пациентов со стриктурами уретры. Тестостерон непосредственно воздействует на различные органы-мишени: гениталии, мышцы, костную ткань, головной мозг, кожу и волосы. Активно влияет на иммунную систему и заживление ран, что крайне важно в период реконструктивной операции на уретре. Многофакторность воздействия тестостерона характеризуется диапазоном метаболических нарушений, развивающихся вследствие его дефицита [1, 7, 8]. Материалы и методы Нами было обследовано 157 пациентов со стриктурами уретры. Для оценки клинических симптомов андрогенной недостаточности проведено тщательное обследование пациентов с травмой и стриктурами уретры, включающее сбор анамнеза, физикальное обследование, лабораторную диагностику, сонографические исследования, функциональные тесты, заполнение специальных опросников. Установление правильного диагноза с учетом жалоб больного и данных осмотра может оказаться затруднительным, поскольку большинство симптомов, описанных далее, характерны не только для андроген-дефицитного состояния. Более точным критерием являются биохимические исследования (определение уровня тестостерона), однако надо помнить, что лабораторные показатели сложно интерпретировать, когда уровень тестостерона близок к границе нормы. Поэтому для установки диагноза андрогенной недостаточности, связанной с дефицитом тестостерона, наиболее достоверные данные можно получить при одновременном учете как биохимического критерия (уровень общего тестостерона), так и клиники (симптомов). Согласно европейским руководствам, уровень общего тестостерона крови в норме составляет 12 нмоль/л и выше. В зависимости от используемых в различных лабораториях методик возможны незначительные отклонения от этого показателя. Однако уровень гормона ниже 8 нмоль/л расценивается как явная андрогенная недостаточность, а диапазон 8–12 нмоль/л является серой зоной. Забор крови должен проводиться утром между 7 и 11 ч. Выраженность симптомов андрогенной недостаточности оценивали по шкале АМS – опросник симптомов старения мужчин: 17–26 баллов – не выраженные, 27–36 – слабо выраженные, 37–49 – средней выраженности, более 50 – резко выраженные симптомы (см. таблицу). Результаты Клинические признаки андрогендефицита были выявлены у 72 (45,8%) пациентов в возрасте от 17 до 50 лет. Возраст 13,8% пациентов был до 20 лет, у 22,2% – 21–30 лет, у 37,2% – 31–40 лет, и у 26,3% – 41–50 лет. Таким образом, более чем у 60% исследуемых выраженность симптомов андрогенодефицита была умеренно и резко выраженной. Анализ полученных результатов выявил (рис. 1), что среди пациентов, имевших лабораторные признаки гипогонадизма, у 37,5% пациентов уровень плазменного тестостерона составил до 8 нмоль/л, у 36,1% – от 8 до 12, у 26,4% – 12 нмоль/л, т.е. на уровне нижней границы нормы. Для более тщательного уточнения генеза вторичного гипогонадизма у пациентов со стриктурами уретры изучали анамнез заболевания: длительность болезни, количество ранее перенесенных операций и наличие в анамнезе воспалительных заболеваний репродуктивных органов. У 29,1% пациентов в анамнезе отмечены эпидидимоорхиты, в том числе у 4,2% были проведены односторонние орхидэктомии. У 26,3% обследованных выявлена односторонняя или двустороння гипотрофия яичек различной степени выраженности. У пациентов, ранее перенесших воспалительные заболевания органов мошонки, в 23,6% случаев уровень тестостерона был ниже 8 нмоль/л, от 8 до 12 нмоль/л – у 5,5% больных. У пациентов без воспалительных заболеваний органов мошонки в анамнезе уровень тестостерона ниже 8 нмоль/л выявляли достоверно реже (p<0,05) – лишь в 13,9% случаев. Серую зону регистрировали у 30,6% пациентов, а 12 нмоль/л – у 26,4% больных. Кроме того, у большинства обследованных больных наблюдали склероз паренхимы яичек, что снижало их функциональную активность. У 15,3% больных воспалительные изменения в паренхиме яичек способствовали формированию кист в тестикулах. Нами установлена зависимость снижения тестостерона от количества реконструктивных оперативных вмешательств на уретре, а также от длительности заболевания. При сравнении уровня тестостерона в зависимости от длительности заболевания показатели ниже нормы в основном регистрировали у больных с травмами и стриктурами уретры, страдающих данной патологией от 4 лет и более. Нормативные показатели (>12 нмоль/л) чаще выявляли у пациентов с продолжительностью заболевания до 2 лет. Уровень тестостерона также зависел от количества перенесенных операций. У больных без оперативных вмешательств нормативные показатели определяли достоверно чаще (p<0,05), чем в других группах обследуемых. Показатели ниже 8 нмоль/л, как правило, регистрировали у пациентов, перенесших 3 операции и более. Как показали наши исследования, на уровень тестостерона влияет не сама травма или оперативное вмешательство, а длительность заболевания, обусловливающего различные инфекционно-воспалительные осложнения мочевых путей и репродуктивных органов, характер и локализация травмы и/или оперативного вмешательства, нарушающих гемодинамику яичек, а также инфекция репродуктивных органов. Данные факторы снижают функцию клеток Лейдига, вырабатывающих тестостерон, и способствуют прогрессированию признаков андрогенной недостаточности. Проявления андрогенной недостаточности определялись практически во всех органах и системах организма (рис. 2). Главным проявлением, обусловленным снижением тестостерона, является нарушение либидо, которое выявлено у всех исследованных пациентов. Психоэмоцинальные нарушения отмечены у 85,0% пациентов, изменения массы тела – у 68%, трофические нарушения – у 59,7%, вегетососудистые и метаболические – у 47,2 и 40,2% больных соответственно. Среди психоэмоциональных нарушений чаще регистрировали чувство усталости (83,3%), повышенную утомляемость (81,9%). Практически с одинаковой частотой выявляли лабильность настроения (44,4%) и снижение памяти (37,5%). Расстройства сна отмечены у 23,6% больных. Кроме того, снижение тестостерона у пациентов со стриктурами уретры сопровождалось повышением процента дистимии – хронического депрессивного синдрома, который был отмечен у 50% больных. И поэтому назначение тестостерона у мужчин с андрогенной недостаточностью приводит к значительному улучшению настроения и снижению беспокойства [9]. Среди трофических нарушений в 70% случаев отмечены изменения тургора кожи, сухость кожных покровов, выпадение волос на туловище, конечностях, голове (59,7%). Реже (8,3%) наблюдали нарушения пигментации кожи. Изменения массы тела выявлены у 68% пациентов: снижение массы тела – у 52,7% пациентов (с первичными стриктурами), ожирение – у 15,3% (длительно страдающие стриктурой уретры, которым неоднократно выполнялись реконструктивные операции). Необходимо отметить, что андрогенная недостаточность у пациентов со стриктурами уретры является важным фактором, способствующим прогрессированию ожирения. Кроме известных положительных эффектов, оказываемых тестостероном при ожирении, таких как повышение физической активности, уменьшение инсулинорезистентности, тестостерон ингибирует липопротеинлипазы – основные ферменты, регулирующие накопление триглицеридов в жировой ткани, а также стимулирует b-адренорецепторы, что ведет к усилению процессов липолиза [10]. У 47,2% пациентов отмечены вегетососудистые нарушения: сердцебиение, повышенная потливость. Среди сосудистых нарушений имели место гемодинамические изменения в сосудах полового члена. Необходимо отметить, что у пациентов с низким уровнем тестостерона, по данным допплерографического исследования, выявлены выраженные нарушения гемодинамики полового члена по сравнению с пациентами с нормальным уровнем тестостерона в крови. Данное обстоятельство обусловлено развитием фиброза кавернозной ткани полового члена у больных с андрогенной недостаточностью. Механизмы, за счет которых андрогены оказывают воздействие на сосудистую стенку, до настоящего времени недостаточно изучены. Одним из механизмов предполагаемого воздействия тестостерона на сосудистую стенку является модулирование активности К+-каналов гладкомышечных клеток [11]. Данные изменения способствуют усугублению тяжести эректильной дисфункции, которая была выявлена у большинства пациентов с травмами и стриктурами уретры. Одними из наиболее значимых последствий андрогенного дефицита являются метаболические нарушения, выявленные у 40,2% пациентов, которые проявлялись изменениями костно-мышечной системы, остеопорозом, мочекаменной болезнью. Нарушения костно-мышечной системы сопровождались болями в суставах, спине, чувство онемения отмечено у 19,4% пациентов и, как правило, было обусловлено остеопорозом. Развитие остеопороза у мужчин начинается с 30 лет. Скорость потери минеральной плотности костной ткани составляет 0,3–0,5% в год, а при андрогенной недостаточности интенсивность костной деструкции значительно возрастает. На костную ткань андрогены оказывают как прямое, так и опосредованное действие. Прямое влияние тестостерона заключается в его ингибирующем влиянии на апоптоз, что проявляется в увеличении продолжительности жизни остеокластов и остеобластов с увеличением пролиферации последних. Кроме того, усиливается реабсорбция кальция в почечных канальцах и его доставка в костную ткань. Тестостерон инициирует в тканях-мишенях синтез белка с помощью механизма на уровне ядра клетки: гормонрецепторный комплекс распознает специфические участки хроматина и избирательно активирует определенные гены, которые участвуют в анаболических процессах. При снижении уровня тестостерона в крови, особенно если это процесс длительный, происходит уменьшение синтеза белка, участвующего в метаболических реакциях кальция. Опосредованное действие тестостерона осуществляется через действие эстрогенов, которые синтезируются из андрогеновых предшественников под воздействием ароматазы. Дефицит эстрогенов способствует повышенному метаболизму костной ткани: удлиняется фаза резорбции, уменьшаются процессы апоптоза остеокластов и остеобластов, следовательно, снижается поступление кальция в костную ткань. Таким образом, нарушается весь цикл костного ремоделирования [12]. Метаболические нарушения, проявляющиеся сочетанием остеопороза с гиперкальциурией, отмечены у 33,3% пациентов, причем у 29,1% выявлена мочекаменная болезнь. Формирование конкрементов обусловлено снижением реабсорбции кальция в почечных канальцах, поступлением его в большей концентрации в мочевые пути, при этом кальций является одним из компонентов, образующих камни мочевых путей. Другим важным фактором формирования конкрементов у данной категории пациентов является наличие инфекции, вызванной бактериями рода Proteus spp. и другими представителями семейства Enterobacteriaceae, которые выделяют специфичный фермент – уреазу, разлагающую мочевину до аммиака, что способствует образованию фосфатного компонента камней. Камни почек диагностированы у 15,2% пациентов, мочевого пузыря – у 13,8%, уретры – у 8,3% пациентов. При бактериологическом исследовании мочи этих пациентов во всех случаях была выделена культура Proteus spp., в количестве 104–105 КОЕ/мл и более как в моноварианте, так и в ассоциации с другими уропатогенами; уровень тестостерона у них был снижен. У других 19 пациентов из мочи также выделяли Proteus spp., но в низких количествах (101–102КОЕ/мл), и у них не было признаков мочекаменной болезни, а уровень тестостерона в крови соответствовал норме. Как показали наши данные, у пациентов с травмами и стриктурами уретры метаболические нарушения, обусловленные снижением уровня тестостерона в сочетании с инфицированием мочи Proteus spp., способствуют формированию конкрементов в мочевых путях. Лечение Изменения во многих органах и системах у пациентов со стриктурами уретры, обусловленные андрогенной недостаточностью, диктовали проведение заместительной терапии, увеличивающей уровень тестостерона. Основной целью заместительной терапии тестостероном является достижение концентрации тестостерона в плазме крови, максимально приближенной к физиологическим значениям мужчин с нормальной функцией гонад. Препараты тестостерона можно разделить на три группы: пероральные, инъекционные и трансдермальные формы. Пероральные • 17-алкилированные производные тестостерона (метилтестостерон), обладают выраженными побочными эффектами, оказывают токсическое и канцерогенное влияние на печень, отрицательное влияние на липидный обмен. • Препараты – производные 5a-восстановленного метаболита тестостерона (дигидротестостерона) (местеролон). Не обладает полным спектром действия тестостерона, так как не ароматизируется в эстрогены (в частности, отсутствует влияние на костную ткань). • Эфиры тестостерона (тестостерона ундеканоат). Длинная алифатическая боковая цепь обусловливает всасывание молекулы в лимфу, тестостерон при этом попадает в кровь через грудной проток и подключичную вену, достигая органов-мишеней раньше, чем печени, поэтому достигается терапевтический уровень тестостерона в крови. Однако действие данного препарата кратковременное, и концентрация тестостерона крови быстро падает ниже физиологической формы. Кроме того, период полувыведения препарата составляет 3–4 ч, что требует многократного приема, не всегда обеспечивающего необходимый клинический эффект. Препараты этой группы мы не использовали для коррекции гипогонадизма у наших пациентов. Инъекционные формы Длительного действия: • эфиры тестостерона (тестостерона ципионат, тестостерона энантат); • смесь эфиров тестостерона (Сустанон – 250, Омнадрен – 250). Пролонгированного действия: • Тестостерона ундеканоат. Инъекционные формы – часто используемые препараты тестостерона у мужчин с андрогенной недостаточностью. При внутримышечном введении эфиров длительного действия создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. При таком способе быстро создается сверхфизиологическая концентрация гормона, которая удерживается в течение нескольких дней, а затем медленно снижается в течение 12–14 дней. Это вызывает у пациентов колебания тестостерона, который называется «эффектом американских горок», приводя к колебанию настроения и самочувствия, подъему, а затем снижению либидо, развитию сосудистых реакций, предрасположенности к появлению акне, полицитемии и гинекомастии. Тестостерона ундеканоат – эфир тестостерона пролонгированного действия, наиболее приемлемый из инъекционных форм, не оказывает токсического, канцерогенного действия на печень, применяется 4 раза в год, при этом поддерживает концентрацию тестостерона крови в физиологических концентрациях в периодах между инъекциями. Однако данная терапия не управляема при возникновении побочных эффектов или необходимости быстрой отмены препарата, связана с повторными внутримышечными инъекциями масляного раствора, что приемлемо не для всех. Кроме того, все инъекционные препараты эфиров тестостерона должны, как правило, вводиться в клинике, введение может сопровождаться болезненностью в месте инъекции, кровотечением, образованием гематом или аллергическими реакциями на растворитель. Таблица. Выраженность симптомов по шкале AMS у пациентов с травмами и стриктурами уретры (n=72) Выраженность симптомов Число больных абс. % Не выраженные 8 11,1 Слабо выраженные 19 26,45 Умеренно выраженные 32 44,4 Резко выраженные 13 18,1 Рис. 1. Уровень тестостерона у пациентов с травмами и стриктурами уретры и сниженным либидо. Рис. 2. Клинические признаки андрогенной недостаточности Рис. 3. Клиническая эффективность геля тестостерона: либидо на фоне проводимой терапии (через 6 мес). Рис. 4. Клиническая эффективность геля тестостерона: динамика составляющих психоэмоционального статуса через 6 мес. Рис. 5. Клиническая эффективность геля тестостерона : повышение мышечной массы через 3 и 6 мес. Трансдермальные • Пластыри с тестостероном (скротальные и накожные). Трансдермальный пластырь позволяет обеспечить медленное поступление тестостерона в кровоток. Однако многие мужчины считают пластыри тестостерона неприемлемыми с косметической точки зрения, они могут вызвать раздражение кожи, а также отклеиваться. Иногда приводят к повышению уровня ДГТ, вероятно, вследствие высокого уровня фермента 5a-редуктазы в коже мошонки, в результате чего усиливается матаболизм тестостерона. • Гель тестостерона. Наиболее приемлемым среди препаратов, используемых в качестве заместительной терапии, является гель тестостерона, действующий равномерно и последовательно в течение суток. При этом обеспечивается поступление тестостерона в физиологических количествах, что поддерживает уровень циркулирующего тестостерона в пределах нормы, сохраняя его без существенных колебаний. Терапия тестостероном в виде геля в дозе 5 или 10 мг улучшает настроение, сексуальную активность [13]. Отмечается повышение либидо, причем на фоне использования геля нет перепадов настроения, либидо. Стабилизируются все составляющие психоэмоционального статуса. Важным и главным преимуществом геля от других препаратов является не только возможность более точного индивидуального подбора дозы тестостерона, но и быстрое возвращение его к низкому уровню после отмены (до 3 сут) при прекращении лечения в случае возникновения противопоказаний [7, 13]. Терапия при помощи геля безболезненна, наносить гель можно самостоятельно и в домашних условиях, что немаловажно, практично и удобно для пациентов с андрогенной недостаточностью любого генеза. Трансдермальный гель наносится 1 раз в день на кожу (обычно в области плеча, надплечья или живота). Местные реакции при использовании геля минимальны. Еще одним преимуществом геля среди трансдермальных методов коррекции тестостерона является то, что он незаметен для окружающих. По нашему мнению, самым малоинвазивным и безопасным методом коррекции андрогенной недостаточности у пациентов со стриктурами уретры является применение Андрогеля. Учитывая фармакологические свойства данного препарата, для коррекции андрогенодефицита у 18 пациентов с травмами уретры и отсутствием резервной функции тестикул мы назначали гель тестостерона (препарат Андрогель). В дозе 5 мг препарат наносили 1 раз в день, утром, на чистую, сухую кожу предплечья. На фоне проводимой заместительной терапии отмечено улучшение либидо и настроения, нормализация сна. Улучшение сексуального влечения через 3 мес от начало терапии зарегистрировано у 61,1%, а через 6 мес – у 88,8% исследуемых пациентов (рис. 3). Кроме того, у большинства пациентов к 3-му месяцу лечения произошло улучшение всех составляющих психоэмоционального статуса, а к 6-му месяцу лечения – практически у всех исследуемых (рис. 4). Повышение массы тела (за счет мышечной ткани) к 3-му месяцу лечения тестостерон гелем наблюдали более чем в 50% случаев, а к 6-му месяцу – у всех исследуемых пациентов (рис. 5). При контрольном исследовании уровня общего тестостерона через 1 мес после начала терапии концентрация тестостерона более 12 нмоль /л зарегистрирована у 50% обследуемых, через 2 мес – у 72,2%, а через 4 мес уровень ниже 12 нмоль/л не выявлен ни у одного пациента с андрогенодефицитом (рис. 6). Таким образом, заместительная терапия гелем тестостерона является важным разделом реабилитации пациентов с травмами и стриктурами уретры. Кроме того, данная терапия является патогенетической и играет важную роль в восстановлении сексуальных, психоэмоциональных, трофических, метаболических нарушений, возникающих у пациентов с травмами и стриктурами уретры. Настоящим исследованием мы хотели обратить внимание урологов на необходимость развертывания более широкого круга научных изысканий по проблеме андрогенодефицита при различных патологических состояниях. Мы уверены, что нас ждут многие неожиданности в научном поиске, которые должны привести к более полноценному и успешному ведению подобных пациентов в клинике.

Об авторах

М. И Коган

Ростовский государственный медицинский университет

Х. С Ибишев

Ростовский государственный медицинский университет

Список литературы

Дополнительные файлы