Primenenie doksazozina v terapii giperaktivnogo mochevogo puzyrya u zhenshchin

Full Text

Введение Ведущую роль в лечении гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) занимают М-холинолитики. Однако наличие побочных эффектов у значительного процента пациентов является основной причиной отказа от дальнейшего приема этих лекарственных средств. Недостаточная эффективность М-холинолитиков I поколения также нередко приводит к их отмене [1, 2]. Вследствие этого идет постоянный поиск новых М-холинолитиков и препаратов других фармакологических групп [3, 4]. Одной из возможных альтернатив М-холинолитикам в лечении ГМП у женщин рассматривают a1-адреноблокаторы. В литературе имеется много работ, посвященных их использованию у женщин с обструктивным мочеиспусканием (например, при детрузор-сфинктерной диссинергии [5]), однако практически отсутствуют исследования по применению a1-адреноблокаторов при ГМП у женщин. Лишь в одном из исследований изучали влияние доксазозина на ургентную симптоматику и поллакиурию у женщин [6]. В связи с этим мы решили исследовать границы применимости a1а-адреноблокатора доксазозина у женщин, которым по тем или иным причинам отменили М-холинолитики. Материалы и методы Для исследования методом случайной выборки отобраны 35 женщин. Средний возраст составил 64,1±14,7 года (p<0,05). У 15 женщин был "влажный" ГМП (с ургентным недержанием мочи), а у остальных 20 - "сухой" (без ургентного недержания мочи). У всех пациенток получено письменное информированное согласие на проведение исследования и лечение доксазозином (камирен). Для обследования использованы следующие методы: • сбор анамнеза; • заполнение дневника мочеиспускания; • заполнение вопросника IPSS и шкалы QoL; • физикальное обследование (урологический, гинекологический и неврологический статус); • общий анализ и бактериограмма мочи; • ультразвуковое исследование (УЗИ) почек и мочевого пузыря, определение объема остаточной мочи ("Bruhl & Kjaer Medical", Дания); • комплексное уродинамическое исследование - урофлоуметрия, ретроградная водная цистометрия, исследование "давление-поток" ("Medtronic Duet", Дания). Для анализа эффективности лечения кроме вышеперечисленных методов исследования использовали визуальную аналоговую шкалу оценки эффективности лечения, которая представляет собой градуированный отрезок. Крайнее правое значение этого отрезка соответствовало максимальному проявлению симптомов ГМП, а противоположное - их отсутствию. Таблица 1. Результаты обследования женщин до назначения доксазозина Показатель ГМП "сухой" "влажный" Среднее число ургентных позывов в сутки 4,0±0,9 4,2±0,7 Среднее число ургентных недержаний в сутки 0 2,8±0,6 Среднее количество мочеиспусканий в сутки 10,8±2,0 11,2±1,8 Среднее число ноктурий в сутки 3,4±0,9 3,4±1,0 Функциональная емкость мочевого пузыря, мл 138,8±31,4 130,8±21,9 Средний балл симптоматики по шкале IPSS 12,0±1,5 12,6±1,9 Средний балл качества жизни по шкале QOL 3,52±1,1 3,79±1,2 Цистометрическая емкость мочевого пузыря, мл 144,2±31,4 137,0±21,7 Средний объем мочевого пузыря при первом непроизвольном сокращении детрузора, мл 82,9±16,0 81,5±16,0 Амплитуда максимального непроизвольного сокращения детрузора, см вод. ст. 32,5±10,8 37,8±10,2 Число непроизвольных сокращений детрузора 3,0±1,0 2,9±0,7 Qmax, мл/с 24,1±3,1 25,2±2,8 Таблица 2. Динамика изменения средних значений показателей ГМП до назначения и во время лечения доксазозином Показатель До лечения 4 нед 8 нед 12 нед Количество ургентных позывов в сутки 4,1±0,8 3,0±0,7 2,9±0,7 2,8±0,7* Среднее количество ургентных недержаний в сутки (среди 15 женщин) 2,8±0,6 2,6±0,6 2,5±0,6 2,5±0,6 Среднее количество мочеиспусканий в сутки 11,0±1,9 9,2±1,8 8,9 ±_ 1,4 8,7±1,4* Среднее число ноктурий в сутки 3,4±0,9 2,7±1,0 2,6±0,9 2,6±0,9* Функциональная емкость мочевого пузыря, мл 134,9±27,2 179,8±26,3 192,5±29,8 199±28,7* Балл симптоматики по шкале IPSS 12,3±1,7 8,6±1,2 8,0±1,3 7,9±1,3* Балл качества жизни по шкале QOL 3,7±1,1 3,0±1,0 2,9±1,0 2,9±1,0* Цистометрическая емкость мочевого пузыря, мл 140,7±27,1 - - 213±26,5* Средний объем мочевого пузыря при первом непроизвольном сокращении детрузора, мл 82,2±15,8 - - 110±55,9* Амплитуда максимального непроизвольного сокращения детрузора, см вод. ст. 35,1±10,7 - - 13,5±8,0* Число непроизвольных сокращений детрузора 3,0±0,8 - - 1,5±0,9* * - различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем до лечения. Таблица 3. Изменение показателей после лечения по сравнению с соответствующими показателями до лечения Показатель Изменение, % Среднее количество ургентных позывов - 30,4 Среднее количество ургентных недержаний (среди 15 женщин) - 10,6 Среднее количество мочеиспусканий - 20,5 Среднее число ноктурий - 24,1 Средний суммарный балл симптоматики по шкале IPSS - 36,1 Средний балл качества жизни по шкале QOL - 21,1 Количество непроизвольных сокращений детрузора - 51,0 Амплитуда максимального непроизвольного сокращения детрузора - 61,7 Средняя функциональная емкость мочевого пузыря, мл +47,2 Цистометрическая емкость мочевого пузыря, мл +51,5 Объем мочевого пузыря при первом непроизвольном сокращении детрузора, мл +33,9 Таблица 4. Результаты лечения по данным визуальной оценки эффективности лечения Результат ГМП "сухой" (p<0,05) "влажный" абс. % абс. % Хороший 4 20 1 6,7 Удовлетворительный 14 70 5 33,3 Неудовлетворительный 2 10 9 60 До и через 12 нед после лечения пациенты отмечали на этой шкале степень выраженности симптомов. Результат лечения считали хорошим при полном исчезновении симптомов или снижении их выраженности на 75% от исходных данных, удовлетворительным при снижении на 50- 75% от исходных данных и неудовлетворительным при снижении менее чем на 50% или отсутствии эффекта от проводимой терапии. Обязательными критериями включения женщин в исследование были следующие условия: • наличие ургентных позывов и/или ургентного недержания (2 и более за сутки), учащенного мочеиспускания (8 и более за сутки); • отсутствие стрессового недержания мочи (на основании опроса, данных кашлевого теста при вагинальном и уродинамическом исследовании); • продолжительность заболевания не менее полугода; • отсутствие активного воспаления мочевых путей по данным бактериограмм мочи; • отсутствие остаточной мочи (не более 40 мл) по данным УЗИ; • отсутствие сопутствующих заболеваний с симптомами, похожими на симптомы ГМП; • нормальная максимальная скорость мочеиспускания (не менее 20 мл/с) по данным урофлоуметрии; • наличие фазной гиперактивности детрузора с амплитудой не менее 10 см вод. ст. по данным ретроградной водной цистометрии; • отсутствие фармакологической терапии ГМП и лечения каких-либо других заболеваний в течение последних 3 мес следующими препаратами: a- и b-адреноблокаторами и адреномиметиками, М-холинолитиками и холиномиметиками, блокаторами кальциевых каналов, антидепрессантами. Эти критерии позволили исключить женщин с заболеваниями, симптоматика которых похожа на симптомы ГМП, а также влияние различных препаратов на детрузор. Все женщины в исследуемой группе не менее чем за 3 мес до назначения терапии доксазозином получали лечение М-холинолитиками - троспиумом, толтеродином или оксибутинином в стандартных дозировках. Однако из-за отсутствия их эффекта либо вследствие побочного действия эти препараты были отменены. На основании данных анамнеза выявлены основные причины, по которым был прекращен прием М-холинолитиков: отсутствие эффекта (25,7%) и побочные действия (82,9%), среди которых наиболее часто встречались сухость во рту, запоры, метеоризм, сердцебиение, нарушения зрения и аллергические реакции. Доксазозин (камирен) назначали по стандартной схеме: в 1-ю неделю по 1 мг в сутки на ночь, далее при хорошей переносимости препарата суточную дозу увеличивали до 2 мг. С учетом возможного гипотензивного эффекта каждой женщине осуществляли мониторинг артериального давления (АД): ежедневно в течение 1-й недели, затем - 1 раз в 1 нед (либо пациент делал это самостоятельно). Курс лечения доксазозином составил 3 мес. Результаты Каких-либо значимых различий в показателях, за исключением ургентной инконтиненции, между пациентами с "сухим" и "влажным" ГМП, не получено (табл. 1), поэтому далее представлены усредненные показатели. По данным дневника мочеиспусканий среднее количество ургентных позывов за сутки до лечения доксазозином составило 4,1±0,8 (минимум - 2, максимум - 5, p<0,05), среднее количество мочеиспусканий в сутки - 11,0±1,9 (минимум - 8, максимум - 16, p<0,05), среднее число ноктурий - 3,4±0,9 (минимум - 2, максимум - 5, p<0,05), средняя функциональная емкость мочевого пузыря - 134,9±27,2 мл (минимум - 90, максимум - 210, p<0,05). Среди пациентов с "влажным" ГМП средняя частота императивных недержаний за сутки составила 2,8±0,6 (минимум - 2, максимум - 4, p<0,05). Средний суммарный балл симптоматики по шкале IPSS составил 12,3±1,7 (минимум - 9, максимум - 16, p<0,05), а качество жизни по шкале QoL - 3,7±1,1 (минимум - 1, максимум - 6, p<0,05). По данным уродинамического исследования цистометрическая емкость мочевого пузыря до лечения доксазозином составила 140,7±27,1 мл (минимум - 94, максимум - 211, p<0,05), средний объем мочевого пузыря при первом непроизвольном сокращении детрузора составил 82,2±15,8 мл (минимум - 45, максимум - 101, p<0,05), амплитуда максимального непроизвольного сокращения детрузора - 35,1±10,7 см вод. ст. (минимум - 14, максимум - 58, p<0,05), количество непроизвольных сокращений детрузора - 3,0±0,8 мл/с (минимум - 2, максимум - 5, p<0,05) и максимальная скорость мочеиспускания - 24,6±3,0 мл/с (минимум - 20,4, максимум - 32,4, p<0,05). Динамика изменения средних значений показателей дневника мочеиспусканий, шкалы IPSS и данных ретроградной водной цистометрии представлена в табл. 2. Для удобства приведены значения этих показателей не только в процессе лечения, но и до лечения. Видно, что за весь период лечения (12 нед) средняя частота ургентных позывов сократилась на 30,4%, средняя частота ургентных недержаний - на 10,6%, средняя частота мочеиспускания - на 20,5%, средняя частота ноктурии - на 24,1%, средний суммарный бал IPSS - на 36,1%, средний суммарный бал QOL - на 21,1%, среднее количество непроизвольных сокращений детрузора - на 51,0%, средняя амплитуда максимального непроизвольного сокращения детрузора - 61,7%, а средняя функциональная емкость увеличилась на 47,2%, цистометрическая емкость мочевого пузыря - на 51,5%, средний объем мочевого пузыря при первом непроизвольном сокращении детрузора - на 33,9%. Эти данные отражены в табл. 3. Среди всех параметров наибольшие изменения наблюдаются в уродинамических показателях. Наименьшие различия были отмечены при сопутствующем ургентном недержании мочи (-10,6%). При расчете оказалось, что это единственный симптом, для которого не отмечено достоверного снижения частоты, несмотря на лечение доксазозином (p>0,05). Отсюда можно сделать вывод, что этот a-адреноблокатор практически не влияет на частоту императивных недержаний. Следует сказать, что, несмотря на достоверность изменения всех показателей (за исключением инконтиненции), полного исчезновения ургентной симптоматики не наблюдали ни у одной женщины. Так, если рассмотреть каждый из симптомов ГМП по отдельности (ургентный позыв, ургентное недержание, поллакиурия и ноктурия), то видно, что они почти все сохранились у больных. Можно только отметить количественное снижение характеристик этих симптомов. Единственный симптом, который исчез у части больных, - это учащенное мочеиспускание. Около четверти пациентов (25,7%) отметили нормализацию частоты мочеиспускания. Интересно отметить, что по данным цистометрии в конце лечения только у 17,1% пациентов мы не обнаружили никаких признаков непроизвольного сокращения детрузора, несмотря на то что у них сохранились жалобы на наличие ургентной симптоматики. Таким образом, несмотря на то что наибольшие изменения наблюдали в уродинамических показателях, "уродинамическое" выздоровление констатировано лишь у 17,1% пациентов. Полное же клиническое выздоровление было обнаружено всего лишь в 1 (2,9%) случае. Субъективную оценку результатов лечения доксазозином осуществляли сами пациентки. По данным визуальной оценки эффективности лечения 14,3% исследуемых признали результаты лечения доксазозином хорошими, 54,3% - удовлетворительными, а 31,4% - неудовлетворительными. При более подробном анализе оказалось, что уровень пациенток, удовлетворенных результатами лечения, был достоверно выше среди лиц с "сухим" ГМП (табл. 4). Данное обстоятельство косвенным образом подтверждает низкую эффективность препарата при лечении пациентов с "влажным" ГМП. Результаты лечения доксазозином признали позитивными 90% пациенток с "сухим" и 40% пациентов с "влажным" ГМП. Таким образом, исходя из субъективной оценки женщин применение доксазозина оказалось достоверно эффективнее при "сухом" ГМП (p<0,05). Обсуждение Полученные результаты позволили рассмотреть возможный механизм действия a1-адреноблокаторов при ГМП и причины их невысокой эффективности при наличии ургентного недержания мочи. Основные точки приложения препаратов этой группы следующие: спинной мозг, нервно-мышечные синапсы мочевого пузыря и сосуды детрузора. Блокируя a-адренорецепторы в спинном мозге, адреноблокаторы подавляют парасимпатическое влияние на детрузор, что вызывает его расслабление [7]. В нервно-мышечных синапсах за счет обратимого ингибирования пре- и постсинаптических a-адренорецепторов эти препараты опосредованно повышают концентрацию свободного норадреналина, который, взаимодействуя с b-адренорецепторами, вызывает расслабление детрузора [8]. Наконец, a1-адреноблокаторы вызывают расширение артериол мочевого пузыря, что улучшает кровоснабжение детрузора и его метаболическую устойчивость [9]. Важным аспектом механизма действия a1-адреноблокаторов является направленность на фазу наполнения мочевого пузыря. Основным преимуществом a1-адреноблокаторов перед М-холинолитиками является меньшее число побочных действий как в количественном, так и в качественном отношении, а также отсутствие влияния на фазу опорожнения мочевого пузыря. В исследовании мы обнаружили, что доксазозин практически не влияет на частоту ургентных недержаний. Основным объяснением отсутствия влияния этого препарата на ургентное недержание мочи, по нашему мнению, является то, что доксазозин расслабляет гладкомышечную мускулатуру уретрального сфинктера, поэтому при возникновении ургентного позыва не происходит его адекватного смыкания. Это может привести к недержанию мочи, именно поэтому не рекомендуется принимать доксазозин женщинам с ГМП в сочетании с различными видами недержания мочи. В литературе имеются данные о негативном влиянии a-адреноблокаторов на механизм удержания мочи. В частности, в работе Marshall и Beevers (1996 г.) было показано, что одним из побочных эффектов доксазозина при применении его у женщин с повышенным АД является увеличение частоты недержания мочи [10]. Правда, авторы изучали более высокую, чем в нашем исследовании, дозировку препарата. Видимо, по этой причине нами не наблюдалось увеличение частоты недержания у пациентов, принимающих доксазозин. Заключение Доксазозин (камирен) можно использовать в качестве симптоматического лечения гиперактивного мочевого пузыря у женщин, которым отменили М-холинолитики вследствие их неэффективности или побочных действий. Учитывая, что этот препарат практически не изменяет частоту ургентного недержания мочи, а также может быть сам причиной недержания мочи, рекомендуется его применение у женщин с "сухим" ГМП.

About the authors

M. F Trapeznikova

K. V Golovchenko

K. V Pozdnyakov

References

Supplementary files