Sovremennaya terapiya bolezni Krona: immunosupressory i infliksimab (pokazaniya k primeneniyu)

Full Text

Болезнь Крона – это хроническое рецидивирующее заболевание с воспалительными и деструктивными изменениями в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, для которого характерны системные проявления. Основной целью патогенетической терапии является купирование воспаления. При этом необходимо добиться не только быстрой индукции ремиссии заболевания, но и ее устойчивости без приема кортикостероидов. Другими важными составляющими лечения являются улучшение качества жизни пациентов, снижение потребности в оперативных вмешательствах и госпитализациях. Для решения этих задач необходимо использовать эффективную терапию, которая позволит успешно лечить свищи и внекишечные проявления заболевания. Одними из главных остаются проблема прогрессирования болезни Крона и возможность влияния с помощью современной терапии на ее естественное течение. Распространено мнение о том, что дешевые препараты лучше в силу их доступности. Однако результаты исследований соотношения затраты–эффективность терапии доказывают несостоятельность данного утверждения. Первыми препаратами с доказанной эффективностью в индукции ремиссии при болезни Крона были кортикостероиды. Преднизолон в дозе 0,5–0,75 мг/кг/сут через 1 мес вызывал ремиссию у 58% по сравнению с 30% при приеме плацебо [1]. Метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг/сут через 4 мес индуцировал ремиссию в 83% случаев, тогда как плацебо – только у 38% больных [2]. Будесонид в дозе 9 мг/сут был эффективен при активной болезни Крона подвздошной кишки или илеоколите. Однако, по данным систематического обзора Cochrane [3], эффективность его была меньше, чем преднизолона. При исследовании ближайшего (через 1 мес) и отдаленного (через 1 год) исходов после терапии кортикостероидами было установлено, что стероидорезистентность при первом их назначении составила 16%. Через 1 год клинический ответ при отсутствии кортикостероидов наблюдали лишь у 32% больных, а у 28% пациентов сформировалась стероидозависимость [4]. Таким образом, в течение 1 года каждый 4-й пациент после 1-го курса кортикостероидов становился стероидозависимым. К сожалению, до сих пор большинство коллег продолжают назначать таким пациентам постоянный прием поддерживающей дозы преднизолона. Однако следует подчеркнуть, что стероиды при длительном приеме, помимо побочных явлений, не снижают риск обострений. Эффективность кортикостероидов в поддержании ремиссии заболевания была оценена в двух систематических обзорах. В первом [5] системные кортикостероиды не имели преимущества по сравнению с плацебо в поддержании ремиссии в течение 6 мес. Во втором исследовании [6] будесонид в дозах 3 и 6 мг/сут в течение 1 года также не продемонстрировал преимуществ в профилактике обострений болезни Крона. Таким образом, несмотря на хороший результат кортикостероидов в индукции ремиссии заболевания, они менее эффективны в ее поддержании. Следовательно, уже в самом начале лечения нужно рассматривать альтернативную терапию для предупреждения обострения заболевания. Поэтому современная тенденция применения системных кортикостеридов предполагает назначение короткого курса препаратов и их быструю отмену! Тиопурины являются следующей группой лекарственных средств, которая давно и успешно применяется для лечения болезни Крона. В систематическом обзоре [7] было показано, что в индукции ремиссии активной болезни Крона азатиоприн/6-меркаптопурин были эффективнее плацебо (54 и 33% соответственно). Тиопурины также позволили снизить дозу стероидов. Однако медленное начало действия препаратов исключает их использование в качестве монотерапии для индукции ремиссии заболевания. Эффективность тиопуринов в поддержании ремиссии заболевания (в течение от 6 мес до 2 лет) оценивали в систематическом обзоре [8], который подтвердил преимущество препарата над плацебо (67 по сравнению с 52% соответственно). Также у 87% больных, принимавших азатиоприн, удалось снизить дозу стероидов, а в группе плацебо – только у 53%. Тиопурины применяют в следующих случаях [9]: • при тяжелом обострение болезни Крона; • при необходимости проведения в течение 1 года двух или более курсов кортикостероидов; • при обострении заболевания на фоне снижения дозы кортикостероидов (менее 15 мг); • при обострении заболевания в течение 3 мес после отмены кортикостероидов; • при послеоперационной профилактике осложнений болезни Крона (образование свищей, дальнейшее распространение поражения). Большинство исследователей полагают, что лечение можно продолжать под наблюдением специалиста более 4 лет. Оптимальная поддерживающая доза азатиоприна составляет 2–2,5 мг/кг/сут, 6-меркаптопурина – 1–1,5 мг/кг/сут [10]. При рефрактерной болезни Крона тиопурины можно продолжать принимать в течение беременности. Достаточно широко для лечения болезни Крона используют метотрексат. В контролируемом исследовании [11] было показано, что метотрексат в дозе 25 мг/нед (внутримышечно в течение 16 нед) эффективнее, чем плацебо, индуцирует ремиссию заболевания: при его применении ремиссия наступала чаще (в 39% и 19% случаев соответственно). Кроме того, пациенты, получавшие метотрексат, легче переносили отмену кортикостероидов. В другом исследовании [12] сравнивали эффективность метотрексата в поддержании ремиссии болезни Крона (15 мг/нед внутримышечно в течение 40 нед) с плацебо. Ремиссия сохранялась у 65% больных, тогда как в группе плацебо – у 39%. Несмотря на то что у метотрексата те же показания для назначения, что и у тиопуринов, он обычно резервируется для лечения при резистентности или непереносимости азатиоприна или 6-меркаптопурина [13]. Для индукции ремиссии стандартная начальная доза составляет 25 мг/нед. Для поддержания ремиссии заболевания он эффективен в дозе 15 мг/нед. Под наблюдением специалиста терапия может продолжаться более 1 года. Метотрексат противопоказан при беременности. После отмены препарата в течение нескольких месяцев зачатие не рекомендуется. С появлением антицитокиновой терапии появились новые возможности в лечении болезни Крона. Инфликсимаб – это химерный моноклональный анти-туморнекротический фактор антитела, который обладает мощным противовоспалительным эффектом. Инфликсимаб используется для лечения болезни Крона с 1998 г. Результаты многочисленных контролируемых исследований свидетельствуют о его высокой эффективности в индукции ремиссии при активной болезни Крона. В исследовании Targan [14] у 65% пациентов наблюдали клинический ответ к 4-й нед введения инфликсимаба в дозе 5, 10 или 20 мг/кг (17% – ответ на плацебо), а 33% пациентов достигли ремиссии (среди получавших плацебо ремиссия наблюдалась у 4% больных). В исследовании поддерживающей терапии [15] пациенты каждые 8 нед получали препарат или плацебо. К 44-й нед 62% пациентов удерживали клинический ответ, а у 53% наблюдалась ремиссия при повторных инфузиях инфликсимаба, тогда как из получавших плацебо только 37% пациентов удерживали ответ и 20% находились в состоянии ремиссии. Рис. 1. Больной К., 48 лет. Операционный материал: «булыжная мостовая», «симптом стелющегося жира», стриктура. Рис. 2. Операционный материал. Глубокие щелевидные язвы. Рис. 3. Больной К., 48 лет. Во время седьмой инфузии Ремикейда. Рис. 4. Больной К., 48 лет. Капсульная эндоскопия: афта проксимальнее зоны анастомоза. В исследовании Accent I [16] изучали влияние различных стратегий лечения на заживление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, количество госпитализаций и хирургических вмешательств, связанных с болезнью Крона. Лучшее заживление слизистой оболочки наблюдалось при назначении индукционной дозы инфликсимаба на 0-, 2- и 6-й нед, чем при однократном введении препарата на 0-й нед. При систематическом поддерживающем лечении каждые 8 нед к 54-й нед была достигнута более высокая степень заживления (44%), чем в режиме эпизодической терапии «по требованию» (18%). Также у больных, получавших в течение 54 нед систематическую поддерживающую терапию, снизилось количество госпитализаций, уменьшилась необходимость в резекции кишки. Очевидно, что терапия инфликсимабом действительно изменяет течение болезни Крона. Показания к применению инфликсимаба при болезни Крона: • стероидрезистентная и рефрактерная к азатиоприну или метотрексату воспалительная форма болезни Крона; • рефрактерная к азатиоприну или метотрексату свищевая форма болезни Крона; • стероидзависимая болезнь Крона; • системные проявления при болезни Крона (анкилозирующий спондилит и сакроилеит, гангренозная пиодермия, хронический увеит). Эффективность индукции клинического ответа и ремиссии на терапию инфликсимабом установлена у многих пациентов с болезнью Крона во всем мире. Приблизительно 30% пациентов с рефрактерным заболеванием остались резистентными. Можно ли прогнозировать клинический ответ на терапию инфликсимабом? Знание факторов, прогнозирующих ответ на терапию инфликсимабом, позволит более эффективно использовать препарат, а также лучше понять особенности патогенеза различных форм болезни. Наиболее быстрый отклик на терапию инфликсимабом будут иметь пациенты с биологически активным воспалением, о котором свидетельствует увеличение С-реактивного белка [17, 18]. Лучше отвечают на инфликсимаб пациенты с нестриктурирующей формой заболевания при локализации воспалительного процесса в ободочной кишке [19, 20]. Получавшие сопутствующую иммуносупрессивную терапию с большей вероятностью ответят и на краткосрочную и пролонгированную терапию инфликсимабом [21–23], тогда как курильщики ответят на лечение данным препаратом с меньшей вероятностью [22–24]. Действительно ли важна проблема иммуногенности инфликсимаба? В настоящее время известно, что до 30% пациентов, получающих инфликсимаб каждые 8 нед, утрачивают ответ в ходе последующего наблюдения в течение 1 года. В исследованиях было показано, что формирование антител к препарату приводит к возникновению инфузионных реакций, к более низкому постинфузионному уровню инфликсимаба в сыворотке крови и сокращению продолжительности ответа на него [25, 26]. Эта потеря ответа может быть преодолена увеличением дозы инфликсимаба до 10 мг/кг или уменьшением интервала между инфузиями, т.е. применением препарата в дозе 5 мг/кг каждые 4–6 нед, вместо каждых 8 нед. Кроме того, одинаково эффективно противодействуют формированию антител к инфликсимабу тиопурины и метотрексат [27]. Ремикейд можно использовать в течение длительного времени в различных схемах: • поддерживающая монотерапия каждые 8 нед (при непереносимости иммуносупрессантов); • поддерживающая терапия каждые 8 нед с сопутствующей поддерживающей иммуносупрессивной терапией (азатиоприном/6-меркаптопурином или метотрексатом); • эпизодическая терапия (в режиме «по требованию») с поддерживающей терапией иммуносупрессорами (азатиоприном/6-меркаптопурином или метотрексатом); • как своеобразный «мост» к иммуносупрессорам при резистентности к кортикостероидам или стероидозависимости. При воспалительной или свищевой формах болезни Крона применяют оптимальную поддерживающую терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг каждые 8 нед после введения индукционной дозы препарата на 0-, 2- и 6-й нед. Пациентам, которые получают лечение инфликсимабом, настоятельно рекомендуется продолжить или начать прием одного из иммуносупрессивных препаратов. Отсутствуют правила прекращения терапии инфликсимабом. Известно много пациентов, которым эффективно и безопасно проводится лечение препаратом на протяжении 7 лет. Собственный клинический опыт применения инфликсимаба при болезни Крона. При лечении воспалительной формы заболевания, помимо классической индукционной дозы (введение препарата на 0-, 2- и 6-й нед), иногда используется одна индукционная инфузия препарата в дозе 5 мг/кг с последующим введением каждые 8 нед. Если пациент не отвечает на 1-ю инфузию, то введение обычно повторяется через 4 нед. Если отсутствует ответ и на вторую инфузию или нет ответа на классическую индукционную дозу, дальнейшее лечение инфликсимабом данного пациента прекращается. Для свищевой формы болезни Крона применяют классическую индукционную дозу инфликсимаба 5 мг/кг с введением на 0-, 2- и 6-й нед. Данная форма заболевания часто требует вначале оперативного вмешательства. У больных, которые не получают иммуносупрессивную терапию, инфликсимаб применяется в качестве «моста». При этом назначается классическая индукционная доза. При положительной динамике повторные инфузии инфликсимаба не проводят, и больной остается на поддерживающей терапии иммуносупрессорами. Если у пациента возникает обострение, ему назначают поддерживающую терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг каждые 8 нед. При безуспешной иммуносупрессивной терапии применяют классическую индукционную дозу инфликсимаба с продолжением сопутствующей иммуносупрессивной терапии и назначаем инфликсимаба каждые 8 нед. При поддержании ремиссии в течение 1 года можно попробовать отменить инфликсимаб и продолжить иммуносупрессивную терапию. В случае обострения болезни терапию инфликсимабом возобновляют с инфузиями каждые 8 нед в течение длительного времени. Клинический случай длительного применения Ремикейда у пациента с болезнью Крона Больной К., 48 лет. С 1994 г. наблюдался с синдромом хронической диареи, когда на фоне частого водянистого стула стала повышаться температура тела до 37,8оС. В анализе крови: лейкоцитоз – 1,53´1010; п/я сдвиг 11%; СОЭ – 34 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ)++. На фиброколоноскопии – без патологии. Больной обследовался в разных медицинских учреждениях. В дальнейшем установился субфебрилитет, стали постоянными диарея и вздутие живота, при относительно неплохом общем самочувствии. До 2002 г. похудел на 35 кг (масса тела до болезни – 115 кг). С 2002 г. стали беспокоить сильные продолжительные боли в правой подвздошной области, общая слабость, сохранялся жидкий стул до 5 раз в сутки, субфебрильная температура тела с периодическими подъемами до фебрильных цифр, масса тела снизилась еще на 10 кг (до 75 кг). В клиническом анализе крови сохранялся лейкоцитоз с п/я сдвигом, повышение СОЭ и СРБ. На RRS 11.03.03: острая задняя анальная трещина. Иссечение анальной трещины с геморроидальными узлами произведено 23.11.03. В марте 2005 г. вновь усилились боли в животе, наблюдались повышение температуры тела, сильное газообразование, поносы, появилось выпячивание в правом фланке живота во время спастических болей. Массы тела уменьшилась еще на 5 кг (до 70 кг). На фиброколоноскопии от 23.06.05 г.: резкая гиперемия слизистой оболочки дистального отдела подвздошной кишки с гноевидными налетами, ригидностью стенки, что позволило предположить наличие терминального илеита. Диагноз «болезнь Крона» был установлен гистологически: микроскопическая картина терминального илеита – болезни Крона. С 30.06.05 г. назначен метилпреднизолон (48 мг/сут). Самочувствие стало лучше, нормализовалась температура тела, уменьшились боли в животе. В начале июля, с прекращением диареи, появились распирающие боли в животе. Был направлен под наблюдение на кафедру гастроэнтерологии и диетологии МАПО. При осмотре возникло подозрение на пальпируемый инфильтрат в правой подвздошной области. На фоне постепенного снижения дозы метилпреднизолона с 09.08.05 г. был назначен азатиоприн 2,5 мг/кг/сут, 3-недельный курс ципрофлоксацина в дозе 1 г/сут. Однако в начале сентября наблюдалось резкое ухудшение общего самочувствия: исчез аппетит, усилилась слабость, повысилась температура тела, стул стал учащенным и более водянистым. При подсчете ИАБК=324. СРБ – 119 мг/л (норма – до 10 мг/л). На магнитно-резонансной томографии брюшной полости от 12.09.05 г.: расширенные петли тонкой кишки, которые расположены срединно и слева от средней линии. Операция выполнена 14.09.05 г.: резекция тонкой кишки (около 80 см), правосторонняя гемиколэктомия (рис. 1,2). Гистологическое заключение: трансмуральная воспалительная инфильтрация в тонкой кишке с наличием щелевидных язв, проникающих в мышечный слой; криптоабсцессы, лимфоидная гиперплазия во всех отделах, встречаются неполные гранулемы. В окружающей клетчатке очаги гнойного воспаления. Болезнь Крона. После операции продолжал получать метилпреднизолон в дозе 8 мг (полностью отменен 17.10.05 г.), азатиоприн 150 мг, месалазин 3 г, курс ципрофлоксацина 1 г/сут. СРБ 20 мг/л. Таким образом, диагноз у данного пациента был установлен не сразу. Воспалительная форма заболевания за 12 лет при отсутствии лечения трансформировалась в стриктурирующую форму, которая осложнилась образованием стриктуры, и потребовалось оперативное вмешательство. Кроме того, пациент на протяжении многих лет был курильщиком. В дальнейшем в процессе наблюдения отмечали изменение лабораторных показателей в динамике: СОЭ 10 мм/ч Ж 24 мм/ч Ж 25 мм/ч; СРБ 10 мг/л Ж 18 мг/л (норма до 10 мг/л). Сохранялись боли в суставах, потливость, повышенная утомляемость. В связи с отсутствием индукции ремиссии заболевания и ростом его активности на фоне терапии азатиоприном был назначен Ремикейд. МСКТ органов грудной клетки от 07.12.05 г.: в легких инфильтративные изменения не определяются. Данных за туберкулез нет. Первая инфузия инфликсимаба (Ремикейд®) 400 мг (масса тела – 80 кг) проведена 16.12.05 г. На следующий день наблюдалось улучшение общего самочувствия, исчезли потливость, скованность суставов, уменьшилось покраснение глаз. В контрольном клиническом анализе крови от 21.12.05 г.: гемоглобин – 119 г/л; эритроциты – 4,3´1012; цветовой показатель – 0,83; триглицериды – 395; L – 6,1´109; П – 9,5%; С – 53%; Э – 2%; Л – 31%; М – 4%; СОЭ – 12 мм/ч; гематокрит – 34,1%; СРБ 7 мг/л. Через 2 нед 30.12.05 г. с целью индукции ремиссии была проведена вторая инфузия инфликсимаба (400 мг). Больной продолжал получать омепразол, азатиоприн, месалазин, заместительную терапию (витамин В12, ферменты). В клинический анализ крови от 16.01.06 г.: гемоглобин – 123 г/л; эритроциты – 4,5´1012; цветовой показатель – 0,82; триглицериды – 374; L – 5,7´1012; П – 4%; С – 60%; Э – 2%; Л – 32%; М – 2%; СОЭ – 8 мм/ч; гематокрит – 43,2%; СРБ – 6 мг/л. На фоне продолжающейся терапии азатиоприном 27.01.06 г. проведена третья инфузия инфликсимаба (400 мг). В клиническом анализе крови от 07.03.06 г.: гемоглобин – 131 г/л; эритроциты – 4,3´1012; цветовой показатель – 0,91; L – 6,6х 109; П – 7,5%; С – 48,5%; Э – 6,5%; Л – 29%; М – 8,5%; СОЭ – 5 мм/ч; гематокрит – 37,8%. СРБ – 07.03.06 г.: 5 мг/л; АЛ-АТ 07.03.06 г.: 0,42 мккат/л; АС-АТ 07.03.06 г.: 0,56 мккат/л. Таким образом, была достигнута клиническая и лабораторная ремиссия заболевания. Однако через 5–6 нед после инфузии (начало марта 2006 г.), вновь появилась скованность в суставах по утрам, стали «краснеть» глаза. Общее самочувствие оставалось хорошим. С целью поддержания ремиссии заболевания 24.03.06 г. и 22.05.06 г. (через каждые 8 нед) проведены четвертая и пятая инфузии инфликсимаба в дозе 400 мг. Клинический анализ крови от 22.05.06 г.: гемоглобин – 140 г/л; эритроциты – 4,1´1012; цветовой показатель – 1,02; триглицериды – 373.0; L – 7,5´109; П – 9%; С – 61%; Э – 1%; Л – 26%; М – 2%; СОЭ – 9 мм/ч. СРБ – 3 мг/л. Больной продолжал получать азатиоприн 150 мг/сут, витамин В12 1000 мкг 1 раз в мес. Была проведена контрольная компьютерная томография легких: по сравнению с исследованием от 07.12.05 г. – без динамики. Шестая инфузия инфликсимаба в дозе 500 мг проведена 24.07.06 г.. На фоне терапии отмечали постепенное увеличение массы тела (на 28 кг – с 64 до 92 кг). Клинический анализ крови от 24.07.06 г.: гемоглобин – 142 г/л; эритроциты – 4,3´1012; цветовой показатель – 0,99; триглицериды – 348,0; L – 8,0´109; П – 3%; С – 53%; Э – 2%; Л – 32%; М – 10%; СОЭ – 8 мм/ч. АЛ-АТ 0,46; СРБ – 3 мг/л. Через 5–6 нед после инфузии появились боли в суставах, начинали беспокоить явления конъюнктивита. Однако в анализах крови изменения отсутствовали: СОЭ – 6 мм/ч; СРБ – 6 мг/л. Седьмая инфузия 500 мг инфликсимаба проведена 27.09.06 г. (масса тела – 94 кг) (рис. 3). Восьмое введение препарата проведено 24.11.06 г. СРБ перед инфузией – 3 мг/л. Перед девятым введением препарата (26.01.07 г.) СРБ – 17 мг/л (норма до 10 мг/л). В соответствии с увеличением массы тела была проведена коррекция дозы азатиоприна до 200 мг/сут. Через 1 нед после инфузии инфликсимаба уровень СРБ снизился до 5 мг/л. Больной продолжал получать азатиоприн 200 мг/сут. Однако в контрольном анализе крови перед десятым введением препарата уровень СРБ был несколько выше нормы – 12 мг/л. После инфузии инфликсимаба он вновь снизился до нормы. С целью верификации послеоперационного рецидива заболевания была назначена капсульная эндоскопия. В ходе исследования 18.05.07 г. (за 1 нед до плановой инфузии инфликсимаба) проксимальнее зоны анастомоза в дистальных отделах подвздошной кишки верифицирована единичная афта (рис. 4). Одиннадцатая инфузия инфликсимаба была проведена 22.05.07 г. Уровень СРБ 14 мг/л. Уровень СРБ – белка 03.06.07 г. – 9 мг/л. В связи с появлением признаков уменьшения ответа на терапию, была увеличена доза азатиоприна до 250 мг/сут и сокращен интервал между инфузиями инфликсимаба до 6 нед. Безусловно, в данном случае негативный вклад в постепенную утрату ответа на инфликсимаб внесло табакокурение (пациент категорически отказывался бросить курить). Таким образом, за 1,5 года применения инфликсимаба (Ремикейд®) у пациента не наблюдалось побочных эффектов, связанных с антицитокиновой терапией, что позволило длительно использовать данный препарат в сочетании с азатиоприном и добиться стойкой ремиссии тяжело протекающей болезни Крона.

About the authors

O. B Shchukina

References

Supplementary files