Lechenie stabil'noy stenokardii: kak predupredit' oslozhneniya i uluchshit' kachestvo zhizni

Full Text

В нашей стране, как и во многих других странах, ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной причиной смерти [1–3]. Стабильная стенокардия – одна из наиболее часто встречающихся форм ИБС. Наряду с большой распространенностью, а по разным оценкам в нашей стране стабильными формами ИБС страдают от 2,8 до 5,6 млн человек, при этом заболевании имеется высокий риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и других неблагоприятных последствий. За последние годы в лечении больных стабильной стенокардией появились новые направления медикаментозной терапии, значительно расширились возможности инвазивных вмешательств [2]. Выделяют две основные цели лечения больных стабильной стенокардией [2]. Первой является улучшение прогноза путем профилактики развития ИМ и смерти. Усилия по профилактике ИМ и смерти при ИБС в основном сфокусированы на снижении частоты острых тромботических событий и риска развития сердечной дисфункции. Эта цель достигается при применении фармакологических вмешательств, направленных на: 1) замедление прогрессирования атеромы, 2) стабилизацию атеросклеротической бляшки за счет уменьшения выраженности воспаления сосудистой стенки и защиты эндотелиальной функции и 3) профилактику развития тромбоза, если эндотелиальная дисфункция или разрыв атеромы все же происходит. Вторая цель – минимизация или устранение симптомов болезни – достигается при использовании комплекса мероприятий: изменения образа жизни, лекарственной терапии и инвазивного лечения. Стратегия ведения больного прежде всего определяется наличием или отсутствием факторов риска, клинической картиной и риском развития осложнений. Необходимо модифицировать образ жизни (отказаться от курения, повысить уровень физической активности, соблюдать диету и ограничить потребление алкоголя – умеренное употребление может иметь благоприятное воздействие, особенно при наличии артериальной гипертонии – АГ и сердечной недостаточности). Рекомендуется применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, особенно у лиц, перенесших ИМ. При ведении больных ИБС уделяется особое внимание контролю за уровнем артериального давления (АД), причем не только у лиц с АГ, но и в диапазоне нормального АД. Клиническая выгода от снижения АД в диапазоне нормальных цифр наиболее велика у больных с установленным сосудистым заболеванием, например ИБС, хотя пределы такого снижения давления еще предстоит определить. В рекомендациях по стабильной стенокардии Европейского общества кардиологов (ЕОК), 2006 г. указывается на то, что у больных с подтвержденным диагнозом ИБС в сочетании с АГ следует поддерживать АД менее 130/85 мм рт. ст. [2]. В новых рекомендациях по АГ Европейского общества АГ/ЕОК 2007 г. [4] еще более жесткие критерии для контроля за уровнем АД у больных с высоким или очень высоким риском развития осложнений – целевое АД следует поддерживать ниже 130/80 мм рт. ст. у больных сахарным диабетом и у больных с ассоциированными состояниями (инсульт, ИМ, почечная дисфункция, протеинурия). Медикаментозная профилактика осложнений при стабильной ИБС Медикаментозная терапия для улучшения прогноза (см. рисунок) включает применение антитромбоцитарных препаратов, липидснижающих средств, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и β -блокаторов (после перенесенного ИМ). Антитромботическая терапия Прием антитромбоцитарных средств является обязательным компонентом лечения ИБС. Основным антитромбоцитарным препаратом остается аспирин, в основе антитромбоцитарного действия которого лежит ингибирование циклооксигеназы и синтеза тромбоцитарного тромбоксана А 2 . Низкая доза аспирина (75–150 мг) является препаратом выбора для большинства больных стабильной ИБС, в то время как клопидогрель показан для некоторых из них. Клопидогрель рекомендуют в первую очередь больным с непереносимостью аспирина и высоким риском развития тромбозов. Клопидогрель следует назначать в комбинации с аспирином после коронарного стентирования, острого коронарного синдрома или после ИМ с подъемом сегмента ST на определенное время, однако комбинированная терапия не рекомендуется для всех больных стабильной стенокардией. Дипиридамол не следует применять при антитромботическом лечении стабильной стенокардии (невысокая антитромботическая эффективность и вероятность ухудшения симптоматики изза синдрома коронарного обкрадывания). Антикоагулянты (варфарин или ингибиторы тромбина), которые в определенных ситуациях высокого риска (после ИМ) могут являться альтернативой аспирину или применяться вместе с ним, не показаны для рутинного лечения больных стабильной стенокардией, за исключением случаев, осложненных мерцательной аритмией. Липидснижающие средства Не вызывает сомнений тот факт, что снижение уровня холестерина плазмы при высоком риске осложнений ИБС сопровождается значительным уменьшением риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе фатальных, а также снижением общей смертности. Среди всех методов лекарственной монотерапии ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) наиболее эффективно снижают как уровень холестерина, так и риск сердечно-сосудистых осложнений. Снижение сердечно-сосудистого риска на фоне приема статинов может достигаться не только за счет эффективного влияния на уровень холестерина (ингибирование синтеза холестерина), но и антивоспалительного и антитромботического действия. В некоторых исследованиях назначение статинов на фоне «нормального» уровня холестерина сопровождалось улучшением прогноза. В Европейских рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [5] в качестве цели выбраны следующие уровни липидных показателей: меньше 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) для общего холестерина и меньше 2,5 ммоль/л (96 мг/дл) для холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП) у больных с установленным диагнозом ИБС или высоким риском сердечно-сосудистых событий (>5% фатальных событий в течение 10 лет). Однако вследствие наличия у статинов нелипидных эффектов отбор больных для лечения только по исходному уровню ХСЛНП может быть недостаточным. Утверждена новая версия рекомендаций по диагностике и лечению нарушений липидного обмена и атеросклероза ВНОК [6], в которых обосновывается необходимость большего, чем ранее, снижения уровня ХСЛНП (табл. 1). Статины назначают в дозах, которые оказались эффективными в соответствующих клинических исследованиях по влиянию на заболеваемость и смертность (симвастатин 40 мг, правастатин 40 мг, аторвастатин 10 мг) или в дозах, эффективно контролирующих уровень холестерина по результатам клинических исследований (розувастатин 10 мг). В любом случае при отсутствии должного снижения уровня ХСЛНП до целевых значений (см. табл. 1) дозы статинов увеличивают с учетом переносимости и максимальных суточных доз. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИАПФ у больных с сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка после ИМ достоверно, по сравнению с плацебо, снижают риск развития повторных нефатальных ИМ. Эффективность этого класса препаратов при лечении больных стабильной ИБС и стенокардией без клинических проявлений недостаточности кровообращения в последние годы активно изучалась. Результаты крупномасштабных клинических исследований (HOPE, EUROPA, PEACE, CAMELOT) показали, что ИАПФ снижают риск сердечно-сосудистых осложнений у больных стабильной стенокардией без сердечной недостаточности. Анализ полученных результатов показал, что причиной положительного влияния ИАПФ в равной степени могут быть как АДснижающие, так и дополнительные кардиопротективные эффекты. Таким образом, ИАПФ рекомендуются для лечения больных стабильной стенокардией с сопутствующей АГ, сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, асимптомной дисфункцией левого желудочка и после ИМ. У больных стабильной стенокардией без указанных сопутствующих заболеваний и состояний предполагаемые преимущества от лечения следует соизмерять с затратами и возможным риском развития нежелательных явлений и использовать дозы и препараты с доказанной эффективностью по этому показанию. β -блокаторы В нескольких клинических исследованиях и метаанализах было показано, что β -блокаторы уменьшают смертность и риск повторного ИМ на 20–25% у больных после перенесенного ИМ [7, 8]. Метаанализ 82 рандомизированных исследований предоставляет убедительные доказательства того, что длительное применение β -блокаторов уменьшает заболеваемость и смертность после острого ИМ даже у больных с проведенной тромболитической терапией и на фоне применения ИАПФ [8]. Влияние β -блокаторов на риск внезапной смерти оценивали более чем в 50 рандомизированных исследованиях, включавших более 55 тыс. больных. Установлено, что снижение относительного риска внезапной смерти на фоне терапии β -блокаторами составляет 30–50%, т.е. больше, чем для любого другого класса препаратов. Таким образом, все больные после перенесенного ИМ должны обязательно получать β блокаторы, если нет противопоказаний [2, 7]. Следует отметить, что β -блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью обеспечивают меньшую кардиопротекцию в этой ситуации, как и часто назначаемый атенолол с недостаточно доказанной эффективностью у больных в постинфарктном периоде. В то же время селективные β 1 -блокаторы бисопролол, метопролол и небиволол эффективно снижают риск сердечно-сосудистых событий у больных с застойной сердечной недостаточностью, а карведилол (неселективный, с блокадой α 1 -рецепторов) риск смерти и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми причинами у этой же группы больных. В последние годы как при лечении АГ, так и ИБС, все больше уделяется внимания метаболическим эффектам, причем нейтральность или улучшение метаболических показателей является важным аргументом в пользу выбора препарата для длительного применения при сердечно-сосудистых заболеваниях. По мнению экспертов, одной из основных причин ухудшения прогноза в исследовании ASCOT считается увеличение риска развития сахарного диабета и неблагоприятные липидные изменения у больных АГ, получавших лечение на основе атенолола в большинстве случаев в комбинации с тиазидным диуретиком [9]. Однако различие в молекуле и некоторые дополнительные свойства отдельных представителей β -блокаторов могут изменить метаболические последствия при их применении в лучшую сторону. У больных АГ и сахарным диабетом типа 2 после приема небиволола и бисопролола не наблюдалось изменения уровня глюкозы крови, тогда как лечение с помощью атенолола приводило к достоверному повышению уровня глюкозы [10]. В одном из исследований у больных с АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе чувствительность к инсулину значительно снизилась на фоне приема атенолола ( p <0,01), в то время как не изменилась в группе получающих небиволол по сравнению с плацебо [11]. Некоторые β -блокаторы обладают дополнительными свойствами вазодилататоров, причем механизмы вазодилатирующего действия β блокаторов различны. Препарат небиволол – высокоселективный β 1 блокатор, оказывающий модулирующий эффект в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией [12]. In vitro и in vivo было доказано, что небиволол вызывает вазорелаксацию, воздействуя на систему L-аргинин-NO, так как введение ингибитора NO-синтетазы L-NMMA блокировало вазодилатирующий эффект небиволола. Хотя более точный механизм потенцирования системы L-аргининNO небивололом пока неизвестен, но, как показал ряд экспериментальных исследований, он не связан с блокадой β 1 -адренорецепторов, 5НТ 1А -рецепторов, в то же время не исключено антиоксидантное воздействие небиволола на стабилизацию NO [12]. Снижение АД на фоне применения небиволола сопровождается улучшением вазодилатирующей функции эндотелия у больных АГ по сравнению с другими β -блокаторами [13]. Результаты нашего исследования показали, что при проведении монотерапии небивололом в дозе 5–7,5 мг в течение 6 мес у больных АГ происходит достоверное снижение АД по результатам суточного мониторирования с восстановлением исходно нарушенной эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии [14]. В течение длительного времени старались не назначать блокаторов β -рецепторов в качестве гипотензивных препаратов больным сахарным диабетом. Однако в настоящее время установлено, что наличие сахарного диабета типа 2 не является противопоказанием к применению β -блокаторов. Напротив, в крупномасштабном исследовании UKPDS, посвященном профилактике сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете, установлено, что атенолол и каптоприл в качестве гипотензивных препаратов одинаково эффективны в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, а определяющим фактором была адекватность контроля уровня АД. β -Блокаторы могут оказывать неблагоприятное влияние на показатели липидного спектра плазмы крови: повышение содержания триглицеридов (на 17–30%), снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (на 12–16%). Указанные изменения липидного спектра могут быть связаны с увеличением инсулинорезистентности в результате повышения периферического сосудистого сопротивления на фоне лечения β блокаторами. Это подтверждается данными о том, что препараты этого класса, обладающие вазодилатирующими свойствами (небиволол, карведилол, буциндолол, целипролол), не оказывают неблагоприятного влияния на липидный спектр. Кроме того, в зависимости от степени кардиоселективности блокаторы β -рецепторов могут оказывать разное воздействие на активность ГМГКоА-редуктазы и, следовательно поразному влиять на синтез холестерина. В эксперименте на фибробластах человека пропранолол увеличивал, метопролол практически не изменял, а бетаксолол уменьшал активность ГМГ-КоА-редуктазы. Опубликованы объединенные данные 4 рандомизированных клинических исследований с применением метода внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) для оценки атеросклеротических изменений в коронарных артериях на протяжении длительного периода времени [15]. Всего проанализированы данные по 1515 больных ИБС. Оказалось, что у больных, получавших в течение периода наблюдения (18–24 мес) терапию β блокаторами, при повторном ВСУЗИ объем атеромы оказался достоверно меньше, чем у больных, не получавших такого лечения (табл. 2). Таким образом, было впервые показано, что β -блокаторы могут замедлять прогрессирование атеросклероза в коронарных артериях. По мнению авторов, эти результаты свидетельствуют о целесообразности применения β -блокаторов у больных со всеми формами ИБС, а не только после перенесенного ИМ, как указывается в рекомендациях. Сомнения в целесообразности применения β -блокаторов у больных с неосложненной АГ, возникшие в последнее время, связанные с результатами исследований LIFE и ASCOT, а также проведенными метаанализами, относятся в основном к атенололу и не должны автоматически переноситься на других представителей этого класса препаратов, тем более обладающих дополнительными свойствами [4]. Устраняем ишемию, лечим симптомы Частота приступов стенокардии и признаки ишемии миокарда (так же как и «немая», или безболевая, ишемия) могут быть значительно уменьшены с помощью препаратов, снижающих потребность миокарда в кислороде и/или увеличивающих кровоток в области ишемии. В качестве антиангинальных препаратов обычно применяют β -блокаторы, антагонисты кальция и органические нитраты. β -Блокаторы уменьшают частоту сердечных сокращений (ЧСС) и снижают АД во время нагрузки, задерживают или предотвращают развитие болей и ишемических изменений на электрокардиограмме. При подборе дозы ориентируются на частоту приступов, обычно стараются замедлить ЧСС до 55–60 уд/мин. Новые представители класса β -блокаторов с дополнительными свойствами вазодилататоров, антиоксидантов и эндотелиальных протекторов в целом лучше переносятся и имеют более благоприятный метаболический профиль. В рандомизированном перекрестном исследовании в условиях двойного слепого метода 16 больных стабильной стенокардией получали лечение небивололом или плацебо в течение 4 нед. Небиволол достоверно увеличил время до развития депрессии сегмента ST >1 мм ( p <0,05) и выраженность депрессии сегмента ST на максимальной нагрузке ( p <0,01) по сравнению с плацебо [17]. В другом исследовании (двойное слепое, параллельные группы) сравнили антиишемический эффект небиволола 5 мг и атенолола 50 и 100 мг у больных стабильной стенокардией напряжения [18]. Оба препарата улучшали результаты нагрузочного теста; небиволол и атенолол увеличили время нагрузки до развития ишемии миокарда на 39 и 40 с ( p =0,044 и p =0,015 соответственно). Небиволол значительно уменьшал максимальную выраженность депрессии сегмента ST ( p =0,006), в то время как подобного действия атенолола не зарегистрировано ( p =0,07). Если принять во внимание значительную частоту метаболических нарушений, в первую очередь углеводного обмена, и метаболическую нейтральность небиволола, отмеченные ранее, применение β блокаторов с дополнительными свойствами становится более привлекательным [4]. Поскольку β -блокаторы рекомендуются для лечения АГ, их использование особенно эффективно при сочетании этих заболеваний. Антагонисты кальция обычно назначают при недостаточном антиангинальном эффекте нитратов или β -блокаторов. Антагонисты кальция особенно показаны для лечения вазоспастической стенокардии. Это препараты с различным гемодинамическим эффектом (группа дигидропиридинов и препараты с ритмзамедляющими эффектами верапамил и дилтиазем) и, соответственно, спектром побочного действия, что необходимо учитывать в выборе препарата. Для длительного лечения стенокардии из производных дигидропиридинов рекомендуется использовать только пролонгированные лекарственные формы или длительно действующие новые генерации антагонистов кальция (амлодипин). Несмотря на уменьшение частоты и тяжести приступов стенокардии на фоне нитратов, их назначение даже после перенесенного ИМ не приводит к улучшению прогноза. При развитии толерантности к нитратам ухудшается контроль за приступами стенокардии. Поэтому больные, получающие терапию нитратами, должны иметь свободный от нитратов период времени для восстановления терапевтического эффекта. При недостаточном эффекте сначала используют максимальные дозы одного антиангинального препарата (обычно β -блокатор), а затем присоединяют второе лекарственное средство (нитраты или дигидропиридиновые антагонисты кальция). Урежение ЧСС непосредственно предотвращает развитие ишемии и ее основное клиническое проявление – стенокардию у больных ИБС путем снижения потребности миокарда в кислороде. Было показано, что повышенная ЧСС ассоциируется с более высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений [18], а применение β блокаторов за счет ее снижения (особенно у больных хронической сердечной недостаточностью) приводит к улучшению выживаемости [7]. В арсенале врача для успешного лечения больного стабильной сте нокардией наряду с апробированными лекарственными препаратами появилось новое антиишемическое средство с брадикардическим механизмом действия – ивабрадин. Появилось больше возможностей конструировать антиангинальную терапию в соответствии с индивидуальными особенностями больного. Второй препарат следует назначать только после оптимизации дозы первого, а при неэффективности двух препаратов необходимо обсуждать вопрос о проведении коронарной ангиографии. Инвазивная стратегия предназначается для больных с высоким риском осложнений или с плохо поддающейся медикаментозному контролю стенокардией. Сформулированная в новых рекомендациях ЕОК по диагностике и лечению стабильной стенокардии стратегия значительно расширяет возможности лечения этой категории больных. Таблица 1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена (ВНОК, 2007 г.): уровни ХСЛНП, при которых следует начинать терапию, и целевые уровни у больных с различными категориями риска* Категория ХСЛНП для начала немедикаментозной терапии, ммоль/л ХСЛНП для начала применения лекарств, мг/дл ммоль/л Целевой ХСЛНП, ммоль/л Очень высокий риск >2,0 <2,5 – возможно ≤2,0 (1,8 – оптимально) Высокий риск >2,5 >2,5 ≤2,5 (1,8 – возможно) Умеренный риск >3,0 >3,5 ≤3,0 Низкий риск >3,5 >4,0 ≤3,5 * Если в течение 3 мес у пациентов с умеренным и низким риском мероприятия по изменению образа жизни (коррекция массы тела, прекращение курения, повышение физической активности, диета с ограничением насыщенных жиров) недостаточны для достижения целевого уровня ХСЛНП, необходимо назначать медикаментозную терапию. У больных с диагностированной ИБС и ее эквивалентами, у пациентов без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), у которых 10-летний риск смерти от ССЗ по шкале SCORE>10%, наряду с немедикаментозными средствами следует одновременно начать медикаментозную терапию. Таблица 2. Динамика среднего объема атеромы (в мм 3 ) по данным ВСУЗИ у больных ИБС в зависимости от назначения β -блокаторов: метаанализ [по: Ann Intern Med 2007; 147 (1): 10–8] Объем атеромы β -Блокаторы (n=1154) Без β -блокаторов (n=361) p Исходно 198,4 199,5 0,77 Отдаленный период 194,7** 199,2 0,016 Изменение -2,4 -0,4 0,034 *Данные 4 исследований: CAMELOT IVUS, REVESAL, ACTIVATE, A ST EROID; ** p <0,001 по сравнению с исходным показателем. Заключение Современное ведение больных с ИБС предполагает использовать схему многокомпонентной лекарственной терапии: антиагреганты, липидснижающие препараты, ИАПФ (блокаторы ангиотензиновых рецепторов) и β -блокаторы (после перенесенного ИМ обязательно), причем каждое из вмешательств имеет высокую степень доказанности в ходе крупномасштабных клинических исследований. Блокаторы β -адренергических рецепторов нашли широкое применение при лечении сердечно-сосудистых заболеваний: их назначают для лечения АГ, всех форм ИБС (стабильной и нестабильной стенокардии, ИМ), нарушений ритма сердца, хронической сердечной недостаточности, гипертрофической кардиомиопатии. Особенно эффективен этот класс препаратов при лечении больных ИБС в сочетании с АГ, хронической сердечной недостаточностью, нарушениями ритма сердца. Применение современных β -блокаторов с дополнительными свойствами (небиволол и др.) может повысить эффективность лечения и улучшить прогноз у больных с этой распространенной сердечно-сосудистой патологией.

About the authors

Yu. A Karpov

References

Supplementary files