Bezbolevaya ishemiya miokarda (voprosy patogeneza i lecheniya)

Abstract

Безболевая ишемия миокарда (БИМ), существенная форма ишемической болезни сердца (ИБС), продолжает сохранять несом ненную актуальность. Наряду с другими формами она относится к факторам неблагоприятного прогноза больных стабильной стенокардией. Остаются недостаточно выясненными вопросы возникновения БИМ, наличия сопутствующих заболеваний и состояний, преимущественных факторов риска (ФР); требуют уточнения аспекты рациональной диагностики и терапии этого чрезвычайно важного варианта ИБС. Рациональное сочетание разных медикаметозных средств купирования БИМ и хирургических методов коррекции ИБС является наиболее предпочтительным способом лечения пациентов.

Full Text

Безболевая ишемия миокарда (БИМ), существенная форма ишемической болезни сердца (ИБС), продолжает сохранять несом ненную актуальность. Наряду с другими формами она относится к факторам неблагоприятного прогноза больных стабильной стенокардией. Остаются недостаточно выясненными вопросы возникновения БИМ, наличия сопутствующих заболеваний и состояний, преимущественных факторов риска (ФР); требуют уточнения аспекты рациональной диагностики и терапии этого чрезвычайно важного варианта ИБС. Известно, что у подавляющего числа пациентов вне зависимости от клинической формы ИБС выявляются эпизоды БИМ. БИМ, по-видимому, имеет непосредственное отношение к сохраняющейся высокой смертности от ИБС, что еще в большей мере подчеркивает актуальность данной проблемы. БИМ представляет собой преходящие нарушения перфузии миокарда, проявляющиеся в показателях электрокардиограммы (ЭКГ) и других объективных признаках ишемии миокарда при отсутствии болей и других эквивалентов стенокардии. Патогенетические механизмы БИМ такие же, как и приступа стенокардии – несоответствие кровотока повышению потребностей миокарда в кислороде, спазм коронарных артерий (КА), повышение агрегационных свойств тромбоцитов, спонтанное изменение тонуса сосудов и др. По классификации P.Cohn (1987 г.), различают следующие типы БИМ: I тип БИМ: встречается у лиц с доказанным (с помощью коронарной ангиографии – КАГ или аутопсии) гемодинамически значимым стенозом (сужение просвета на 50–75% и более) КА, не имеющих приступов стенокардии, инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, нарушений сердечного ритма или застойной сердечной недостаточности; II тип БИМ: встречается у лиц с ИМ в анамнезе, не имеющих приступов стенокардии; III тип БИМ: встречается у лиц с типичными приступами стенокардии или их эквивалентами. В последнее время рассматривается еще тип БИМ у «бессимптомных» больных, реанимированных после внезапной смерти. Эпизоды БИМ встречаются в несколько раз чаще, чем болевая ишемия миокарда (P.Cohn, 1987). В Российских рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2004 г.) выделены 2 типа БИМ: • I тип: полностью БИМ; • II тип: сочетание БИМ и болевых эпизодов ишемии миокарда. БИМ I типа наблюдается приблизительно у 18% лиц с доказанным при КАГ коронарным атеросклерозом. БИМ II типа встречается заметно чаще, чем БИМ I типа. Так, у лиц с типичной стенокардией около 50% эпизодов ишемии миокарда являются бессимптомными. Механизмы формирования БИМ: 1) болевой или бессимптомный характер ишемического эпизода определяется количеством и чувствительностью внутримиокардиальных рецепторов к аденозину; 2) тяжесть поражения коронарного русла не является фактором, определяющим наличие или отсутствие БИМ. У больных с безболевым течением ИБС достоверно чаще встречается поражение правой КА; 3) а) количество кардиомиоцитов, вовлеченных в патологический процесс при БИМ II типа, такое же, как при болевой ишемии; б) нет различий в выраженности ишемии миокарда при болевом и безболевом течении БИМ II типа; в) одна из причин БИМ – повреждение внутримиокардиальных афферентных нервных волокон вследствие перенесенного ИМ или диабетической нейропатии; 4) возникновение БИМ обусловлено эффектом эндогенных опиатов (эндорфины, энкефалины, динорфины), биогенных аминов (серотонина, гистамина, катехоламинов) и γ -аминомасляной кислоты. Уровень эндорфинов при БИМ достоверно выше, чем при приступе стенокардии. В механизмах возникновения БИМ на сегментарном уровне имеет значение нарушение формирования потока импульсов от ишемизированного миокарда; на супрасегментарном уровне – повышение активности «противоболевой системы» и психологические факторы (особенности личности, социальный и культурный уровень больного). Снижение сегмента ST ишемического типа выявлено у 1,7–12% практически «здоровых» обследованных (в среднем в 3,6% случаев). Безболевая ишемия II типа была выявлена в 34 и 41% случаев. Наличие БИМ у больных, перенесших ИМ и не имеющих приступов стенокардии (11–18% случаев), является важной проблемой, так как именно эти пациенты не получают антиишемической терапии, являясь группой высокого риска. В среднем 82% больных со стабильной стенокардией и эпизодами ишемического снижения и депрессии сегмента ST , по данным суточного мониторирования ЭКГ (СМЭКГ), имеют безболевые эпизоды ишемии миокарда. Общее число эпизодов БИМ со снижением сегмента ST у больных нестабильной стенокардией приблизительно одинаково – 74%. После хирургического лечения ИБС (баллонная дилатация, аортокоронарное шунтирование, стентирование и др.) частота БИМ составляет 20–40%. При наличии основных ФР ИБС обнаружение БИМ доходит до 27%. С высокой степенью вероятности можно предположить наличие БИМ у лиц без клинических признаков ИБС, но с несколькими ФР. При множественных ФР рекомендуется СМЭКГ, а при обнаружении БИМ – углубленное обследование, включая КАГ. Методы диагностики БИМ: ЭКГ-исследование; исследование коронарной перфузии; исследование метаболизма миокарда. Методики исследования БИМ: СМЭКГ по Холтеру; нагрузочные пробы (тредмилтест, велоэргометрия – ВЭМ и др.); КАГ; эхокардиография (ЭхоКГ), рентгеноконтрастная и радиоизотопная вентрикулография; сканирование миокарда с 200- τ e; позитронная эмиссионная томография с 82 Rb. Наиболее специфичным маркером ишемии миокарда у пациентов с ИБС является горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента ST на 1 мм и более на расстоянии 0,08 с от точки J и длящееся более 1 мин (более жесткие критерии – отклонение ST на 2 мм продолжительностью не менее 1 мин и расстояние между эпизодами не менее 1 мин). В настоящее время наиболее распространенным, доступным и достаточно надежным методом диагностики является СМЭКГ по Холтеру (2суточное). Оно позволяет обнаружить эпизоды БИМ, оценить эффективность проводимой терапии. Метод дает ценную информацию о времени начала эпизода БИМ, его продолжительности и величине смещения ST , характере сердечного ритма, позволяет выявить эпизоды БИМ в амбулаторных условиях, максимально приближенных к обычной действительности. По данным СМЭКГ, подавляющее число эпизодов БИМ возникает в дневное время (7:30–19:30), что, повидимому, обусловлено увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС). Эпизоды БИМ, как правило, диагностируют во время проб с функциональной нагрузкой (ФН) и при СМЭКГ, а также при обычных ЭКГ-исследованиях. В диагностической оценке тяжести БИМ нагрузочные пробы и СМЭКГ взаимно дополняют друг друга. Тредмил-тест, ВЭМ-проба, чреспищеводная электростимуляция (ЧПЭС) позволяют обнаружить БИМ и возможность связать ее с артериальным давлением (АД), ЧСС, ФН. Проведение перфузионной сцинтиграфии миокарда и нагрузочной ЭхоКГ позволяет оценить наличие гипоперфузии и нарушение сократительной функции миокарда. СМЭКГ позволяет диагностировать общее число и длительность эпизодов БИМ. Группы риска по возникновению БИМ. больные, перенесшие ИМ (A.Langer и соавт., 1992); лица с несколькими факторами риска ИБС – при выраженной гиперлипидемии эпизоды БИМ по времени учащаются в 2 раза, при наличии 1 фактора риска БИМ регистрировалась в 17,7%, 2 факторов риска – в 71% (А.И.Мартыканов и соавт., 1991); больные с сочетанием ИБС и артериальной гипертонии (П.Б.Дубов и соавт., 1992); больные с сахарным диабетом, у которых БИМ регистрируется чаще, имеет б ó льшую продолжительность, чаще формируется безболевой ИМ (X.Kang и соавт., 1999), что обычно связывают с выраженной нейропатией, проводящей к нарушению чувствительности; больные с сочетанием ИБС и хронического обструктивного заболевания легких (данные нашей клиники); некоторые профессиональные группы лиц высокого риска – водители транспорта, пилоты, хирурги и др. Наличие БИМ является прогностически неблагоприятным признаком. У больных с поражением 3 основных КА и с БИМ I типа, выявленной во время пробы с ФН, риск внезапной смерти повышен в 3 раза по сравнению с риском смерти больных с приступами стенокардии при таком же поражении КА. Эпизоды БИМ, диагностированные при СМЭКГ, следует считать предиктором неблагоприятного течения и исхода ИБС. Имеет значение длительность ишемических изменений по данным СМЭКГ, особенно при БИМ. Если общая продолжительность снижение сегмента ST достигает 60 мин, то это можно расценивать как одно из показаний к хирургическому лечению (Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии, 2004 г.). Принципы лечения БИМ: 1) необходимость лечения; 2) лечение по тем же принципам, что и других клинических форм ИБС; 3) лечение должно быть направлено на все эпизоды ишемии миокарда – болевые и безболевые; 4) различные антиангинальные препараты оказывают неодинаковое действие на эпизоды БИМ; 5) бета-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК), нитраты; 6) триметазидин МВ; 7) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (периндоприл – исследование ЕВРОПА); 8) комбинированная терапия – триметазидин МВ + БАБ; 9) статины. В настоящее время не подлежит сомнению необходимость лечения БИМ, так как это предотвращает прогрессирование различных форм ИБС, улучшает качество жизни пациентов. В этом плане актуальной задачей лечения больных ИБС является необходимость своевременного выявления и рациональной лекарственной коррекции БИМ, так как эти пациенты практически не получают антиангинальную терапию. Следует подчеркнуть, что БИМ является законной формой ИБС и ее лечение осуществляется по тем же принципам, что и терапия других клинических форм ИБС. При лечении ИБС следует воздействовать на все эпизоды ишемии миокарда – болевые и безболевые, т.е. стремиться к сокращению так называемого общего ишемического бремени – total ishemic burden. В настоящее время установлено, что различные антиангинальные препараты оказывают неодинаковое действие на общее число и продолжительность эпизодов БИМ. В многоцентровом исследовании TIBET холтеровское мониторирование ЭКГ было проведено у 537 больных со стабильной стенокардией. У 267 (49,7%) больных эпизоды ишемии миокарда не выявлены. У 29 (5,4%) больных зарегистрированы только болевые эпизоды ишемии миокарда, у 163 (30,4%) – только безболевые, у остальных 297 (64,2%) больных наблюдалось чередование болевых и безболевых эпизодов (K.Fox и соавт., 1996). Специально выделяют БИМ после перенесенного ИМ, что отмечается в 30–42% случаев. Их наличие ассоциируется c повышением смертности в постинфарктном периоде. Эти пациенты нуждаются в БАБ: по данным селективной коронарографии у них выявляют более распространенный коронарный атеросклероз – в 45% случаев поражением нескольких магистральных КА. В подобных ситуациях решается вопрос хирургической коррекции. Однако следует учитывать, что, по данным исследования CASS (D.Weiner и соавт., 1991), операция аортокоронарного шунтирования оказалась эффективной только в отношении болевых, но не безболевых эпизодов ишемии миокарда. β -Адреноблокаторы По сводным данным нескольких контролируемых исследований, БАБ уменьшают число эпизодов БИМ в среднем на 70–75%, тогда как АК – на 40–45%. Среди АК верапамил и дилтиазем более эффективно, чем нифедипин, подавляют как болевую, так и безболевую амбулаторную ишемию миокарда. Из трех основных групп антиангинальных препаратов наиболее надежным при индивидуальном подборе в случаях БИМ являются БАБ (В.И.Метелица, 1999). Максимальный эффект этих препаратов наступает через 2 ч. При частых эпизодах БИМ в течение суток вместо приема пропранолола 3–4 раза в день более адекватным является назначение пролонгированных форм БАБ. Индивидуально подобранное лечение антиангинальными препаратами в случаях полного предупреждения БИМ может, по данным R.Lim и соавт. (1992 г.), в 5 раз и более снизить риск развития осложнений ИБС. Лечение БАБ пациентов с ИБС сопровождается в 59% снижением частоты и в 69% уменьшением продолжительности БИМ. Выявлено, что БАБ подавляют общее число эпизодов ишемии миокарда примерно у 55% больных. Кроме того, отмечено благоприятное воздействие БАБ на снижение утреннего увеличения эпизодов БИМ у больных ИБС, что снижает риск острого ИМ и внезапной смерти. БАБ в подобранных с помощью проб с ФН дозах оказывают значимый эффект через 2 ч. Следовательно, при частых эпизодах ишемии миокарда (болевой и безболевой) в течение 24 ч можно использовать как БАБ короткого действия (пропранолол) 3–4 раза, так и БАБ длительного действия 1 раз в сутки. В исследовании ASIS пропранолол заметно урежал ЧСС, уменьшал частоту болевой и БИМ, значительно превосходя в этом плане АК нифедипины. Эффективные дозы БАБ в отношении БИМ соответствуют для пропранолола 80–320 мг (в среднем 160 мг), для метопролола 50–200 мг (в среднем 150 мг). Существенным преимуществом БАБ в отличие от нитратов и АК является отсутствие привыкания к антиишемическому эффекту. Антагонисты кальция, нитраты АК, по-видимому, менее эффективно снижают БИМ, особенно это относится к короткодействующим дигидропиридинам, которые могут приводить к рефлекторной тахикардии, увеличению уровня катехоламинов, эпизодам периферической вазодилатации и проишемическому эффекту. Долгодействующие, вазоселективные АК (амлодипин, фелодипин и др.) не оказывают обозначенных побочных эффектов. Верапамил и дилтиазем также более эффективно сокращают число эпизодов БИМ, чем короткодействующий дигидропиридиновый АК нифедипин. Сравнение бисопролола (10 мг 1 раз в день) и нифедипина замедленного действия (20 мг 2 раза в день), проведенное в исследовании TIBBS, показало, что оба препарата существенно снижали частоту ишемических эпизодов, но более активным был бисопролол. В настоящее время особое внимание привлекают недигидропиридиновые (пульсурежающие) АК, к которым относится изоптин СР. Так, в исследовании APSIS сравнивали АК пролонгированного действия изоптин СР с БАБ метопрололом. Эффективность этих антиангинальных препаратов (по частоте возникновения эпизодов ишемии при нагрузке) оказалась вполне сопоставимой (N.Rebngvist и соавт., 1996). В то же время короткодействующий нифедипин в ряде случаев проводил к учащению ангинозных приступов у больных стенокардией напряжения и, соответственно, увеличивал эпизоды БИМ. Таким образом, пульсурежающий недигидропиридиновый АК является эффективным и безопасным средством для лечения различных форм ИБС. Так, изоптин СР способствовал прекращению признаков ишемии миокарда с депрессией сегмента ST во время пробы с ФН. Нитраты, по данным холтеровского мониторировния ЭКГ, в равной мере подавляют как болевую, так и БИМ, не уступая в этом плане АК. Препараты изосорбида-5-мононитрата (ИСМН) обладают доказанным антиангинальным эффектом у пациентов с ИБС. Показано противоишемическое действие пролонгированных ИСМН, что сопровождается сокращением как болевых, так и безболевых эпизодов ИБС. По-видимому, не следует рекомендовать монотерапию некоторыми формами нитратов (нитроглицериновый пластырь, нитроглицериновая мазь) при БИМ из-за возможности возникновения рикошетной ишемии миокарда в безнитратный период. Для профилактики БИМ в подобной ситуации рекомендована комбинация нитратов с БАБ или АК. У ряда пациентов на фоне регулярного приема производных нитроглицерина и дигидропиридиновых АК одновременно с урежением приступов стенокардии иногда отмечается появление и/или увеличение числа, глубины и продолжительности эпизодов БИМ. Нифедипин при регулярном использовании может увеличивать число БИМ, БАБ такой способностью, по-видимому, не обладают. Нитраты, АК и БАБ в принципе способны оказывать модулирующее влияние на болевую импульсацию из ишемизированного миокарда. Предпочтение при лечении БИМ отдается БАБ. После внезапной отмены БАБ также возможно увеличение частоты эпизодов ишемии миокарда, что, повидимому, обусловлено возросшей потребностью миокарда в кислороде. Триметазидин К основным направлениям в лечении больных стабильной стенокардией наряду с общеизвестными антиангинальными средствами относятся миокардиальные цитопротекторы. Применение триметазидина МВ у пациентов со стабильной стенокардией, резистентной к предшествующей терапии, по данным Российского многоцентрового исследования ТРИУМФ, в 3 раза уменьшает число приступов стенокардии у подобных больных. Миокардиальные цитопротекторы (триметазидин МВ) являются средствами, повышающими устойчивость миокарда к повреждающему воздействию ишемии. В многоцентровом исследовании TEMS при сопоставлении Предуктала 60 мг/сут и пропранолола (120 мг/сут) у больных со стабильной стенокардией в течение 3 мес антиишемический эффект обоих препаратов и увеличение пороговой нагрузки были сопоставимы, а на селективных группах больных, по данным повторного холтеровского мониторирования ЭКГ, число эпизодов ишемии достоверно уменьшилось (на 67%) только при лечении предукталом. Антиишемическое действие триметазидина МВ осуществляется на клеточном уровне (ингибитор 3кетоацил-КоА-тиолазы) в условиях гипоксического повреждения миокарда без существенного влияния на гемодинамические показатели (ЧСС, АД и др.), улучшая коронарный кровоток и миокардиальную циркуляцию. Препарат увеличивает длительность нагрузки и повышает ее порог, при котором возникает ишемия миокарда, обеспечивает надежную защиту в ранние утренние часы, являющиеся периодом наиболее частых осложнений ИБС. Клиническая эффективность триметазидина МВ доказана при монотерапии (J.Passeron, 1986) и в составе комбинированного лечения (S.Levy, 1995; S.Manchanda и соавт, 1997). При переходе на комбинированную терапию наиболее обосновано применение препаратов разнонаправленного действия – гемодинамического и цитопротекторного. Применение Предуктала МВ при стабильной стенокардии одобрено в рекомендациях Европейского кардиологического общества (1997 г.). В двойном слепом рандомизированном исследовании EMIР-FR (2000 г.) было установлено, что Предуктал МВ достоверно снижает частоту затяжных ангинозных приступов, были подтверждены его безопасность и отсутствие значимого влияния на показатели гемодинамики. Очередное подтверждение эффективности препарата получено в исследовании ТРИУМФ – ТРИметазидин МВ при лечении больных стабильной стенокардией: Уникальный Метаболический эфФект (В.И.Маколкин и соавт., 2003). Работы последнего времени способствовали тому, что триметазидин МВ входит в круг наиболее часто назначаемых препаратов при хронической ИБС, прежде всего стабильной стенокардией, БИМ. Результаты исследований TRIMPOL II, TACT (Россия) и ТРИУМФ достаточно убедительно показали, что добавление триметазидина МВ к β блокаторам и нитратам достоверно сокращает число и интенсивность приступов стенокардии, удлиняет время до появления депрессии ST на 1 мм в ходе нагрузочных проб. В конце исследования ТРИУМФ 96% пациентов выразили желание продолжить терапию триметазидином МВ. Несомненный практический интерес представляет комбинированная оптимизация воздействия на антиангинальную эффективность, в том числе на БИМ. В этом плане использована комбинация триметазидина МВ с метопрололом (Н.Ю.Петрий и соавт., 2001). Эта комбинация продемонстрировала более высокую антиангинальную эффективность, чем комбинация изосорбида динитрата с метопрололом у пациентов со стабильной стенокардией II–III функционального класса и БИМ III типа по P.Cohn. Некоторые данные по оптимизации кардиального метаболизма (Е.А.Жарова и соавт., 1999; J.Preda и соавт., 2000) подтверждают существенную роль миокардиальных цитопротекторов при лечении больных ИБС, имеющих эпизоды БИМ. Комбинация метопролола и триметазидина МВ в большей степени увеличивает продолжительность нагрузки до появления приступа стенокардии и депрессии сегмента ST . Достоверно уменьшается общее число эпизодов ишемии, при этом более значительно сокращаются эпизоды БИМ. Комбинированное лечение препаратами с двумя различными механизмами действия – гемодинамическим и цитопротекторным – обнаруживает высокую антиангинальную и антиишемическую эффективность. Частота новых эпизодов БИМ после проведенного коронарного шунтирования составляет 33% (S.Kathirezan и соавт., 1999), после проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики ишемия определялась у 22% больных и в половине случаев была БИМ (T.Arnim, A.Maseri, 1987). Хирургические методы лечения БИМ, по-видимому, являются более эффективными по сравнению с консервативной терапией у лиц с повышенным риском развития кардиальных событий при наличии нескольких факторов риска ИБС, снижении функции ЛЖ (D.Hering и соавт., 1999). Рациональное сочетание разных медикаметозных средств купирования БИМ и хирургических методов коррекции ИБС является наиболее предпочтительным способом лечения пациентов.