Артериальная гипертензия у женщин в постменопаузальном периоде

Полный текст

Сердечно-сосудистые заболе вания (ССЗ) являются главной причиной смертности практически во всех популяционных группах. Тем не менее традиционно считается, что ССЗ в большей степени являются проблемой мужского населения, что приводит к недооценке важности определения факторов риска (ФР) и осуществления мероприятий первичной профилактики у женщин, хотя Европейские статистические данные свидетельствуют об обратном [1]. Так, коронарная болезнь сердца ответственна за 23% смертей женщин и 21% смертей мужчин, инсульт – за 18% смертей женщин и 11% смертей мужчин, а на долю других ССЗ приходится 15% смертей женщин и 11% смертей мужчин. В связи с этим задачей международных и национальных обществ, научной общественности и практикующих врачей является значительное улучшение качества медицинской помощи женщинам с ФР ССЗ и проведение раннего лечения для предотвращения развития сердечно-сосудистых событий и уменьшения сердечно-сосудистой смертности (ССС). Одним из важнейших факторов риска ССЗ и у мужчин, и у женщин является артериальная гипертензия (АГ). Существуют гендерные особенности АГ. По данным суточного мониторирования артериального давления (СМАД), проведенного в России у пациентов в процессе исследования DESIRE (Diroton Efficience and Safety Investigation: Russian Estimated), у женщин выявляются более высокие среднесуточные и максимальные уровни систолического АД (САД), у них наблюдается б ó льшая вариабельность САД за сутки, особенно в ночные часы, б ó льшая частота нарушений суточного ритма АД, в частности б ó льшая частота таких типов нарушения, как недостаточное снижение АД в ночные часы (non-dipper) и night-picker [2]. Как известно, многие из этих неблагоприятных характеристик СМАД играют решающую роль в возникновении поражений органов-мишеней и сердечно-сосудистого ремоделирования, в особенности гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ). В общей популяции АД растет с возрастом, причем САД повышается в течение всей жизни у лиц обоих полов, однако, по данным NHANES III, в более ранние годы жизни среднее САД выше у мужчин. Диастолическое АД (ДАД) повышается с возрастом одинаково и у мужчин, и у женщин, а затем снижается в основном в связи с повышением жесткости крупных артерий. Что касается распространенности АГ в популяции мужчин и женщин, то, по данным С.А.Шальновой (2005 г.), до 50летнего возраста в нашей стране отмечается преобладание гипертензии в группе мужчин. Затем во всех возрастных категориях распространенность АГ выше у женщин, причем 77% всех больных АГ составляют лица старше 50 лет, большинство из которых женщины [3]. Именно данная возрастная категория женщин является объектом пристального внимания при решении вопроса о лечении АГ. В настоящее время, по данным ВОЗ, в мире насчитывается около 500 млн женщин в возрасте старше 50 лет. Проблема старения женщины, медицинские и психолого-социальные аспекты периода постменопаузы в последние годы привлекают внимание широкого круга специалистов. Эпидемиологические данные ясно показывают, что существует связь между менопаузой и повышением сердечно-сосудистого риска. Доказательством данного положения служат свидетельства того, что темпы роста ССЗ у женщин значительно превосходят таковые у мужчин именно в данной возрастной группе. Так, число новых случаев ССЗ в группе старшего возраста по сравнению с группой молодого возраста больше у мужчин в 6 раз, а у женщин в 40 раз [4]. В этот период жизни женщины происходят существенные изменения, связанные с эндокринным дисбалансом, что способствует развитию психоэмоциональных, метаболических, вегетативных, сердечно-сосудистых и других нарушений. Дефицит эстрогенов, который обусловливает вазомоторные, урогенитальные симптомы, остеопороз, также отвечает и за возникновение метаболических сдвигов, АГ и ССЗ. Патогенез АГ у женщин в постменопаузальном периоде Патогенез АГ у женщин в постменопаузальном периоде сложен. Повышение АД у женщин в возрасте старше 50 лет связано с разнообразными влияниями, причиной которых является дефицит эстрогенов и сопутствующие ему процессы старения (рис. 1). Неблагоприятное влияние на риск развития АГ у женщин в постменопаузе связано с потерей протективных свойств эстрогенов. Именно наличием этих протективных свойств объясняется более низкая распространенность ССЗ у женщин до наступления менопаузы. Считается, что эстрогены положительно влияют на липидный профиль, способствуя снижению образования липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), повышению образования липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), обладают антиоксидантными свойствами, оказывают благоприятное действие на эндотелиальные факторы и активность простагландинов, подавляют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, снижают активность ренина в плазме крови. Ведущая роль в регуляции АД по праву принадлежит ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС). Как известно, с возрастом активность ренина в плазме крови и как следствие активность РААС имеют тенденцию к снижению. Однако было показано, что у женщин активность ренина плазмы в период постменопаузы повышается. Исследования также показывают, что в этот период у женщин повышается активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в яичниках, в то время как в плазме крови она остается прежней. Считается, что это является причиной повышенного локального образования ангиотензина II (АТII) в яичниках. Высвобождение АТ из яичников у женщин может играть важную роль в развитии повышенной натрийчувствительности, так как известно, что с воз растом у женщин АД становится солечувствительным в большей степени, чем у мужчин. АТII способен непосредственно влиять на уровни АД у женщин в постменопаузе, что проявляется в выраженной почечной вазоконстрикции, стимуляции синтеза супероксида (это приводит к уменьшению биодоступности NO), и повышении активности окислительного стресса (рис. 2). Критерии МС МДФ АО: окружность талии у мужчин более 94 см, у женщин более 80 см (европеоидная раса) или специальные значения для представителей других рас + 2 признака: Триглицериды ≥150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или специфическое лечение по поводу данного нарушения липидного обмена ЛПВП<40 мг/дл (1,03 ммоль/л) для мужчин и <50 мг/дл (1,29 ммоль/л) для женщин или специфическое лечение по поводу данного нарушения липидного обмена АД≥130/85 мм рт. ст. или лечение ранее диагностированной АГ Глюкоза натощак ≥100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный сахарный диабет типа 2 Определенный вклад в возникновение АГ вносит симпатическая нервная система (СНС). Известно, что возрастные изменения в организме как мужчин, так и женщин проявляются в виде повышения тонуса СНС. В ряде исследований было показано, что для женщин в период постменопаузы характерен повышенный синтез катехоламинов и выраженные изменения вегетативного статуса в сторону симпатикотонии [5]. Повышенный симпатический тонус тесно связан с дефицитом эстрогенов, что подтверждается наблюдением за больными, перенесшими удаление яичников. У женщин в постменопаузальном периоде повышению уровня АД способствует увеличение уровня эндотелина в плазме крови, что было продемонстрировано в ряде исследований. Эндотелин участвует в повышении АД разными путями. Помимо активации окислительного стресса эндотелин оказывает сосудосуживающее действие, может повышать реабсорбцию натрия в почках. Возникающая в результате эндотелиальная дисфункция приводит к изменению в тонусе сосудов, жесткости артериальной стенки, артериальному ремоделированию и воспалению, которые ответственны за атеросклероз и поражение органов-мишеней. Немаловажную роль в развитии АГ у женщин в постменопаузальном периоде играют метаболические нарушения, такие как инсулинорезистентность и ожирение. Большое количество исследований показало наличие положительной корреляции между величиной САД, ДАД и массой тела. Например, в результате проведения Общенациональной скрининговой программы США (Community Hypertension Evaluation Clinic) было установлено наличие достоверной связи между АГ и избыточной массой тела у женщин. По данным Фрамингемского исследования, у 61% женщин повышение АД ассоциировано с ожирением. Не только само ожирение, но и его абдоминально-висцеральная форма тесно связаны с уровнем АД. Так, степень отложения жировой ткани в верхней половине туловища, оцениваемая по толщине кожной складки и отношению окружности талии к окружности бедер, коррелирует с уровнем АД как у женщин с избыточной массой тела, так и у женщин с нормальной массой тела. У женщин с абдоминальным ожирением (АО), как правило, имеется и дислипидемия, и нарушения углеводного обмена. В исследовании San Antonio Heart Study 80% женщин с ожирением в постменопаузальном периоде имели АГ и/или нарушенную толерантность к глюкозе, а в исследовании Swedish Obese Subjects Study 78% женщин, большинство из которых были в возрасте старше 50 лет, имели по меньшей мере один из следующих факторов риска: гиперинсулинемию, повышение уровня триглицеридов, глюкозы, холестерина, пониженный уровень ЛПВП и АГ. Сочетание всех этих факторов риска в настоящее время обозначается термином «метаболический синдром» (МС), а критерии МС определяются рекомендациями Международной диабетологической федерации – МДФ (см. таблицу). В исследовании ARIC 12 089 мужчин и женщин с МС наблюдали в течение 11 лет. Установлено, что риск развития коронарной болезни сердца и ишемического инсульта у таких пациентов в 1,5–2 раза выше, чем у пациентов без МС. Этот риск повышался с увеличением компонентов МС у пациента. Однако вопрос о том, приводит ли наличие МС само по себе к увеличению риска по сравнению с вкладом различных компонентов синдрома, обсуждается. Повидимому, четыре компонента МС – абдоминальное ожирение, АГ, дислипидемия и изменение метаболизма глюкозы, названные «смертельным квартетом», играют основную роль в увеличении сердечно-сосудистого риска. При МС, помимо нарушений углеводного обмена (инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе), жирового обмена (дислипидемия, повышение общего холестерина, гипертриглицеридемия, снижение ЛПВП), АГ, как правило, имеется ГЛЖ, микроальбуминурия, а также нарушения гемостаза, что связано с повышением фибриногена и увеличением ингибитора активатора плазминогена-1. По данным разных авторов, частота МС у женщин составляет 35–49%, что получило свое подтверждение в исследовании NHANES III. Одной из важнейших причин развития АГ при МС является повышение активности РААС, при этом возникает не только повышение уровня ATII, но и усиление экспрессии генов рецепторов ангиотензина II (АТ 1 ) в адипоцитах, что в свою очередь ведет к реализации наиболее важных механизмов повышения АД, таких как вазоконстрикция, усиление задержки натрия, повышение выработки вазопрессина, повышение активности СНС. Поэтому в период постменопаузы у женщин при наличии ожирения и МС возникает более выраженная активация СНС, чем при нормальной массе тела. Таким образом, патогенетически АГ у женщин в постменопаузе характеризуется сочетанием неблагоприятных причинных факторов, направленных на повышение АД, в результате чего возникает эндотелиальная дисфункция, задержка натрия и жидкости и повышение сосудистого тонуса (рис. 3). Кроме того, ожирение, являющееся центральным звеном в МС, оказывает заметное влияние на поражение органовмишеней (рис. 4). По нашим данным, у женщин с АГ в постменопаузальном периоде при наличии ожирения имеются существенно б ó льшие показатели жесткости сосудистой стенки при оценке скорости пульсовой волны (СПВ), атеросклеротического поражения сосудов при оценке толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА), ГЛЖ при оценке индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Медикаментозное лечение АГ у женщин в постменопаузальном периоде Существуют различные подходы к медикаментозному лечению пациенток с АГ в постменопаузе, что связано с многофакторным характером изменений, которые возникают в данный период. В Российских рекомендациях ВНОК (второго пересмотра) по профилактике, диагностике и лечению АГ приводится перечень препаратов, рекомендуемых для лечения пациентов с АГ [6]. К ним относятся тиазидные диуретики, блокаторы альдостероновых рецепторов, β -блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ (ИАПФ), блокаторы рецепторовангиотензина (БРА), препараты центрального действия–агонисты I 1 -имидазолиновых рецепторов. Все эти препараты применяют у женщин в постменопаузе. Рис. 2. МС и активность РААС. Тиазидные диуретики являются высокоэффективными антигипертензивными препаратами, использование которых при АГ у женщин в постменопаузе с учетом солечувствительности и задержки натрия и жидкости, имеющихся у таких больных, представляется патогенетически обоснованным. Тем не менее нельзя не учитывать результаты целого ряда исследований, показавшие, что тиазидные диуретики в больших дозах могут ухудшать углеводный и липидный обмен и снижать чувствительность тканей к инсулину, что можно рассматривать как неблагоприятные эффекты при наличии МС. Учитывая высокую частоту МС у женщин в постменопаузе, необходимо подходить к назначению тиазидных диуретиков с большой осторожностью. Тем не менее использование этих препаратов в низких дозах, особенно в составе комбинированной терапии, представляется целесообразным. Альдостерон независимо от АТII также вовлечен в развитие ССЗ. Блокада альдостероновых рецепторов предотвращает задержку натрия и воды, что способствует понижению АД и может предотвращать повреждение сосудов и развитие фиброза, аритмии и поражение сердца. Известно, что антагонисты рецепторов альдостерона спиронолактон и эплеренон вызывают снижение риска заболеваемости и смертности у больных с сердечной недостаточностью. Было также показано, что синтетический прогестин, дроспиренон, является антагонистом рецепторов альдостерона с антиминералокортикоидной активностью. В сочетании с эстрадиолом при заместительной гормональной терапии у перименопаузальных женщин он продемонстрировал антигипертензивную активность [7]. В случае если в постменопаузальный период женщины принимают антигипертензивные препараты, это дает дополнительное снижение АД. Антигипертензивное действие препарата наблюдали также у женщин с диабетом, в то же время препарат не влияет на уровень нормального АД. Однако его не следует рассматривать в качестве самостоятельного препарата для лечения АГ. Усиление активности СНС в постменопаузальном периоде у женщин с АГ часто становится причиной назначения β -блокаторов. Однако следует учитывать, что отношение к использованию бета-блокаторов недавно изменилось, сейчас они в основном применяются после инфаркта и при наличии тахиаритмии, но не как самостоятельное антигипертензивное средство [8]. Следует избегать их использования у женщин с повышенным риском МС, особенно при наличии сахарного диабета типа 2. Многие исследователи являются сторонниками применения при АГ у женщин в постменопаузальном периоде агонистов имидазолиновых рецепторов, которые имеют центральный модулирующий эффект на симпатический тонус. Дополнительными основаниями к использованию этих препаратов у данной категории больных являются их благоприятные метаболические эффекты, заключающиеся в повышении чувствительности тканей к инсулину, уменьшению инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Тем не менее следует помнить, что современные международные руководства не включают препараты данной группы в перечень основных антигипертензивных средств, так как не доказано их влияние на прогноз и конечные точки, т.е. нет данных о том, что эти препараты способны снизить риск ССЗ и ССС, что значительно ограничивает возможность их назначения. Антагонисты кальция, прежде всего дигидропиридиновые, также достаточно широко используются при лечении АГ у женщин в постменопаузальном периоде. Это связано с тем, что данная группа пациентов в принципе относится к лицам пожилого возраста и у них часто выявляется изолированная систолическая артериальная гипертензия (ИСАГ). Как известно, ИСАГ и пожилой возраст считаются показаниями к использованию дигидропиридиновых антагонистов кальция. Кроме того, данные препараты метаболически нейтральны, что очень важно при наличии риска развития МС. Доказан органопротективный эффект дигидропиридиновых антагонистов кальция и их влияние на конечные точки (особо следует подчеркнуть положительный эффект в отношении влияния на ТИМ ОСА). Важно и то, что показано антиагрегационное действие представителей этой группы, их положительное влияние на первичный гемостаз, что приобретает особое значение при МС, так как при этом состоянии имеется активация гемостаза. Все же, говоря о медикаментозной терапии повышенного АД у женщин в постменопаузальном периоде, следует учитывать первостепенное значение активации РААС в патогенезе АГ. РААС играет центральную роль в регуляции водно-солевого баланса, объема жидкости и АД. Длительная постоянная блокада РААС ИАПФ и БРА, одновременно со снижением АД, может привести к предотвращению основных неблагоприятных эффектов старения на сердечно-сосудистую систему. И ИАПФ, и БРА уменьшают эффекты АТII и доказали свою действенность в отношении контроля АГ. При этом ИАПФ уменьшают эффекты АТII путем блокирования последнего этапа превращения АТI в АТII, а БРА не препятствуют образованию и циркуляции АТII, но специфически ингибируют связывание пептида с АТ 1рецепторами. Помимо отчетливого гипотензивного эффекта оба этих класса препаратов обладают способностью оказывать органопротективное действие. В связи с повышенной активностью РААС в период постменопаузы и при МС ИАПФ и БРА особенно полезны. Они являются препаратами выбора у пациентов с сахарным диабетом, а у пациентов без сахарного диабета они могут отсрочить его возникновение. Говоря об антигипертензивной терапии пациенток с АГ в постменопаузальном периоде, необходимо отметить, что комплексный характер причин повышения АД у таких больных, как правило, требует использования комбинированной терапии. В качестве обоснования как можно более широкого использования комбинированной терапии приводятся данные о том, что при назначении нескольких препаратов происходит нейтрализация контррегуляторных механизмов и подавление рефлекторного ответа, вызываемого другой системой регуляции АД. При применении комбинаций антигипертензивных средств возникает синергичное действие двух препаратов на органы-мишени с обеспечением их большей защиты, а также уменьшается количество нежелательных эффектов, которые вызывает каждый препарат в отдельности. Все это, несомненно, увеличивает доверие пациентов к препарату и позволяет повысить их приверженность к лечению. К комбинированной терапии предъявляется ряд требований. Каждый из компонентов должен быть безопасным и эффективным антигипертензивным средством, у препаратов должен быть различный и взаимодополняющий механизм действия, комбинация препаратов должна приводить к лучшему результату, чем каждый из компонентов в отдельности, препараты должны быть сходными по характеристикам биодоступности и продолжительности действия, комбинация должна демонстрировать усиление органопротективных свойств, уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости по сравнению с монотерапией компонентами. В соответствии с этими требованиями и основываясь на результатах многочисленных исследований, в Европейских рекомендациях ЕОАГ и ЕОК (2007 г.) были предложены наиболее эффективные комбинации антигипертензивных препаратов: Тиазидный диуретик и ИАПФ Тиазидный диуретик и БРА Антагонист кальция и ИАПФ Антагонист кальция и БРА Антагонист кальция и тиазидный диуретик β -Блокатор и антагонист кальция (дигидропиридиновый) В состав большинства рекомендуемых комбинаций антигипертензивных препаратов, как правило, входят блокаторы РААС (ИАПФ или БРА), что полностью соответствует принципам антигипертензивной терапии у женщин в постменопаузальном периоде. Непосредственный выбор блокатора РААС для лечения АГ у женщин в постменопаузальном периоде зависит от многих обстоятельств. В рекомендациях ЕОАГ и ЕОК (2007) указывается, что выбор антигипертензивного препарата должен осуществляться на основании и с учетом: Опыта предшествующего использования препаратов Влияния препарата на факторы риска и поражения органов-мишеней Наличия ассоциированных клинических состояний и заболеваний Возможного взаимодействия с другими лекарствами Стоимости препарата, но стоимость не должна доминировать над эффективностью, переносимостью и влиянием на прогноз Особое внимание должно уделяться побочным эффектам, так как они являются одной из важнейших причин плохой приверженности к лечению. Гипотензивный эффект должен длиться не менее 24 ч. Предпочтение следует отдавать препаратам с продолжительностью действия более 24 ч, прием которых осуществляется 1 раз в сутки В последние годы все больше внимания привлекают блокаторы рецепторов ангиотензина, так как они не только являются эффективными, патогенетически обоснованными средствами для контроля АД, но способны влиять не только на АД, но и на многие фактора риска и поражения органов-мишеней. Это в полной мере можно отнести к лечению АГ у женщин в постменопаузальном периоде, особенно при наличии МС, так как показано влияние БРА на составляющие метаболического синдрома (нарушение жирового и углеводного обмена). Данный эффект в той или иной мере характерен для большинства БРА. Известно, что процесс дифференцировки адипоцитов в огромной степени зависит не только от влияния АТII, но и от активности PPAR γ (пероксисом-пролифератор-активируемых рецепторов γ ). Хорошо известно, что рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом, γ (PPAR γ ) являются установленной терапевтической целью при лечении инсулинорезистентности, сахарного диабета и метаболического синдрома. Препарат из группы БРА телмисартан (Микардис) продемонстрировал способность значительно активировать PPAR γ в физиологических концентрациях. Последние исследования показывают, что телмисартан оказывает выраженное положительное влияние на эндотелиальную функцию, что очень важно при постменопаузальной АГ. Так, в исследовании TRENDY оценивалось влияние телмисартана и рамиприла на почечный кровоток в ответ на введение N-монометил–L-аргинина, что является индикатором активности NO, а также на кровоток в плечевой артерии [9]. Было выявлено, что телмисартан вызывает значительно большее улучшение функции эндотелия, чем рамиприл (рис. 5). По нашим данным, телмисартан является эффективным антигипертензивным препаратом для лечения пациенток с МС в постменопаузальном периоде. В проведенном нами исследовании было выявлено, что телмисартан в дозе 80 мг в сутки уже через 8 нед оказывает антигипертензивный эффект у женщин как с мягкой, так и с умеренной АГ с постменопаузальным МС. Значительно снизились не только средние цифры САД и ДАД во все периоды суток, но и нагрузка давлением по показателю индекса времени гипертензии, что, как известно, особенно важно в плане влияния повышенного АД на состояние органов-мишеней. Помимо отчетливого антигипертензивного эффекта было установлено, что у женщин с менопаузальным МС телмисартан оказывает положительное влияние на метаболические нарушения, особенно на липидный обмен. Наибольшее влияние телмисартан оказал на показатели липидного обмена, а именно на уровень общего холестерина, ЛПОНП и, что особенно важно, на уровень триглицеридов. Если до начала исследования уровень триглицеридов>1,69 ммоль/л определялся у 77% пациенток, то через 8 нед лечения телмисартаном повышенный уровень триглицеридов сохранялся только у 45% пациенток. И наконец, нами было выявлено достоверное и значительное уменьшение уровня микроальбуминурии у обследованных пациенток, что свидетельствовало о его выраженном органопротективном действии. До лечения уровень микроальбуминурии в группе пациенток с менопаузальным МС составлял 93,51±49,541 мг/л, а через 8 нед лечения практически у всех пациенток он значительно уменьшился и составил в среднем по группе 62,31±41,272 мг/л. Таким образом, мы считаем, что использование телмисартана для лечения АГ у пациенток в постменопаузальном периоде можно считать обоснованным. Программа ONTARGET, в которой исследуется влияние блокады РААС с использованием телмисартана на многие составляющие сердечно-сосудистого континуума и окончание которой ожидается в 2008 г., позволит получить новые данные о результатах лечения пациентов с АГ. Результаты этой программы смогут оказать существенное влияние на клиническую практику, позволяя врачам выбирать оптимальный лечебный режим для снижения риска ССЗ и ССС у многих категорий пациентов, в том числе у женщин в постменопаузальном периоде с АГ.

Об авторах

О. А Кисляк

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

А. В Стародубова

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

Список литературы

Дополнительные файлы