Ratsional'nye kombinatsii v lechenii bol'nykh arterial'noy gipertenziey i metabolicheskim sindromom

Full Text

Главной целью антигипертензивной терапии является достижение целевого уровня артериального давления (АД). По данным результатов многочисленных крупномасштабных исследований, соблюдение этого условия позволяет снизить риск ишемической болезни сердца (ИБС) на 20–22%, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) на 28–38% и хронической сердечной недостаточности (ХСН) на 18–20%. Согласно рекомендациям экспертов ВНОК (2004 г.) целевым является уровень систолического АД<140 мм рт. ст. и диастолического АД<90 мм рт. ст., а для больных с сопутствующим сахарным диабетом (СД) и почечной недостаточностью – менее 130/80 мм рт. ст. По данным разных многоцентровых исследований, добиться целевого уровня АД возможно в 50–90% случаев, лишь применяя 2 антигипертензивных препарата в комбинации и более. А у пациентов с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском в 9 из 10 случаев для достижения целевого уровня необходима комбинированная антигипертензивная терапия [1]. Еще несколько лет назад лечение больных артериальной гипертензией (АГ) начинали с назначения одного препарата и лишь при неэффективности монотерапии решался вопрос о применении еще одного антигипертензивного лекарства. В последние годы взгляд на комбинированную терапию АГ существенно изменился, и сейчас назначать 2 препарата можно уже на первом этапе медикаментозного лечения. Эксперты ВНОК, а также эксперты Европейского общества кардиологов и общества по АГ предлагают больным АГ с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском начинать лечение сразу с комбинации двух препаратов в малых дозах, затем, при необходимости, увеличивать дозы и далее добавлять третий препарат. Одной из групп пациентов с АГ, которым можно назначить комбинированную терапию сразу после установления повышенного АД, являются больные с метаболическим синдромом (МС) и СД типа 2. Известно, что течение АГ у этого контингента больных отличается большой рефрактерностью к проводимой антигипертензивной терапии и более ранним поражением органов-мишеней, поэтому назначение только одного антигипертензивного средства у этих пациентов редко позволяет достичь желаемого результата. Последнее было показано в целом ряде работ, таких как HOT [2] и FACET [3]. Комбинированная антигипертензивная терапия имеет целый ряд преимуществ по сравнению с монотерапией: при назначении рациональных комбинаций происходит не механическое сложение эффективности назначаемых совместно препаратов, а потенцирование их действия, что приводит к значительному усилению антигипертензивной активности; на фоне применения рациональных комбинаций уменьшается число побочных эффектов и улучшается переносимость лечения как за счет того, что дозы препаратов в назначаемых комбинациях невелики, так и вследствие того, что при грамотном подборе комбинации одно из лекарств «противостоит» побочным эффектам другого, и наоборот; комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению сердечнососудистых осложнений у пациентов с АГ. Таким образом, рациональная комбинированная терапия позволяет достигать хорошего гипотензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и абсолютной безопасностью лечения. Назначая комбинированную терапию, следует иметь в виду, что ее преимущества, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов. В последней версии рекомендаций Европейского общества кардиологов и общества по АГ 2007 г. [4] предлагаются следующие рациональные комбинации двух антигипертензивных препаратов, имеющие под собой наибольшую доказательную базу на основании рандомизированных исследований: тиазидный диуретик и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ); тиазидный диуретик и антагонист рецепторов ангиотензина (АРА); антагонист кальция и ИАПФ; антагонист кальция и АРА; антагонист кальция и тиазидный диуретик; β -блокатор и дигидропиридиновый антагонист кальция. Диуретик и АПФ В настоящее время неоспоримым фактом является успешное применение комбинированной терапии ИАПФ и диуретиками, которая признана рациональной в комплексной терапии больных АГ. Антигипертензивный эффект ИАПФ обусловлен в основном уменьшением секреции ангиотензина II. В связи с этим наиболее выраженное антигипертензивное действие ИАПФ оказывают на больных АГ с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Тиазидный диуретик, напротив, оказывая мочегонный и вазодилатирующий эффекты, повышает активацию РААС. Таким образом, ИАПФ нивелирует влияние диуретика на РААС. Кроме того, применение тиазидных диуретиков приводит к гипокалиемии, а добавление ИАПФ, способных задерживать выведение калия, нейтрализует этот побочный эффект. Согласно результатам клинических наблюдений все тиазидные диуретики в той или иной мере ухудшают углеводный обмен, особенно в больших дозах или у лиц с наследственной предрасположенностью к СД [5]. Диабетогенное действие тиазидных диуретиков выражается в повышении глюкозы крови, взятой натощак, гликированного гемоглобина, ухудшении толерантности к глюкозе, появлении клинических симптомов СД и даже некетонемической гиперосмолярной комы. Нарушение углеводного обмена и снижение чувствительности тканей к инсулину на фоне применения тиазидных диуретиков, вероятно, связано с гипокалиемией, при этом снижается секреция инсулина в поджелудочной железе и увеличивается секреция менее активного проинсулина и уменьшается стимулирующее влияние симпатико-адреналовой системы на секрецию инсулина. Тиазидные диуретики помимо неблагоприятного влияния на углеводный обмен могут оказывать негативное действие и на липидный обмен в виде повышения содержания в крови общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) [6]. Результаты ряда клинических исследований показали, что тиазидные диуретики и тиазидоподобный хлорталидон вызывают повышение уровня общего ХС на 5–20%, ТГ – на 15–30% [7]. Нарушение липидного обмена на фоне приема тиазидных диуретиков, возможно, опосредовано гиперинсулинемией, которая наблюдается при применении данной группы мочегонных средств. Тем не менее этот класс препаратов показан для лечения АГ у больных с МС и СД, что обусловлено особенностями патогенеза АГ. Одним из основных механизмов развития АГ при МС и СД типа 2 является гиперволемия, возникающая вследствие повышенной реабсорбции натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев на фоне гиперинсулинемии. Поэтому, безусловно, мочегонные препараты являются одним из основных классов антигипертензивных препаратов, применяющихся при данной патологии. И только присутствие ИАПФ в комбинации с тиазидным диуретиком может устранить его неблагоприятные метаболические эффекты. Подтверждение этому мы имеем благодаря результатам Российского многоцентрового рандомизированного исследования ЭКО, в котором использованы ИАПФ хинаприл и тиазидный диуретик гидрохлортиазид. Комбинация хинаприла с гидрохлортиазидом в исследовании ЭКО В исследовании приняли участие 1586 пациентов, у которых согласно критериям включения была избыточная масса тела или ожирение и мягкая или умеренная форма АГ. СД типа 2 сопутствовал ожирению в 17% всех случаев. После рандомизации пациентам группы активного лечения вся предшествующая антигипертензивная терапия была отменена и назначен хинаприл в дозе 20 мг. Через 4 нед при недостаточной эффективности (недостижение целевого уровня АД) дозу хинаприла повышали до 40 мг/сут. Еще через 4 нед, при необходимости, к дозе хинаприла 40 мг/сут присоединяли гипотиазид в дозе 25 мг. Пациенты контрольной группы продолжали принимать исходную антигипертензивную терапию в неизменном виде на протяжении всего исследования, что являлось обязательным условием протокола исследования. На протяжении всего исследования пациенты обеих групп применяли немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела. Общая продолжительность участия каждого пациента в исследовании составила 16 нед. До начала исследования и через 16 нед терапии у всех пациентов определяли показатели глюкозы натощак, общего ХС, ХС липопротеинов высокой (ЛПВП), низкой (ЛПНП) плотности, ТГ, мочевой кислоты и АД. Хинаприл в качестве антигипертензивной терапии был выбран нами для использования в исследовании ЭКО не случайно. Предпосылкой этому явились результаты научного исследования, проведенного ранее у больных СД типа 2 и АГ в отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, которые продемонстрировали не только достаточно выраженный антигипертензивный эффект препарата, но и его способность благотворно влиять на показатели углеводного и липидного обмена и чувствительности тканей к инсулину [8]. Отличительной чертой хинаприла является высокое сродство к АПФ не только циркулирующей, но и тканевой РААС, превосходящее таковое у других ИАПФ, что подтверждено целым рядом экспериментальных работ [9, 10]. Очевидно, вследствие этого препарат оказывает выраженное положительное действие на эндотелиальную функцию. На это указывают результаты клинических исследований, в которых на фоне назначения хинаприла достоверно улучшалась потокзависимая вазодилатация и снижалась вызванная ацетилхолином вазоконстрикция у больных АГ, ИБС и сердечной недостаточностью [11, 12]. В исследовании ЭКО терапия хинаприлом пациентов с мягкой и умеренной АГ и сопутствующим ожирением вызвала выраженный антигипертензивный эффект. В среднем уровень систолического АД снизился на 28 мм рт. ст. (17%) и диастолического на 14 мм рт. ст. (14%). Целевой уровень АД был достигнут у 74% из общего числа больных, принимавших хинаприл. У больных СД типа 2 антигипертензивный эффект несколько уступал таковому у пациентов без СД типа 2. Целевого уровня АД достигли 85% пациентов без СД, тогда как в группе больных СД типа 2 целевой уровень был достигнут у 57% пациентов. При этом дозы хинаприла, применяемые в данном исследовании, были минимальными или среднетерапевтическими (20–40 мг). Cтепень снижения уровня АД у пациентов, принимавших хинаприл, значительно превосходила таковую у пациентов контрольной группы при равном снижении индекса массы тела (ИМТ) и выраженности абдоминального ожирения в обеих группах. Кроме того, большинство пациентов контрольной группы принимали антигипертензивную терапию без изменения препаратов и их доз. Многие получали комбинированную терапию с применением 2, 3 антигипертензивных препаратов и более. Таким образом, терапия хинаприлом и строгий контроль АД продемонстрировали свое преимущество перед традиционной антигипертензивной терапией и нежестким контролем АД. Аналогичные результаты в отношении снижения АД были получены в других крупных исследованиях, изучавших эффективность хинаприла у больных АГ и АГ в сочетании с СД типа 2 [13]. Результаты исследования ЭКО показали, что хинаприл наряду с выраженным основным фармакологическим действием – гипотензивным обладает дополнительными эффектами, выражающимися в улучшении показателей углеводного и липидного обмена. При этом позитивные метаболические эффекты значительнее выражены у больных, исходно более тяжелых, имеющих больше факторов риска, таких как больные СД типа 2 и курящие. Такой позитивный эффект на липидный профиль и уровень глюкозы, полученный в данной работе, можно попытаться объяснить повышением чувствительности тканей к инсулину, снижением гиперинсулинемии и гипергликемии и улучшением функции эндотелия сосудов на фоне терапии хинаприлом. Данные литературы о влиянии ИАПФ на чувствительность к инсулину разноречивы, что, вероятно, может быть обусловлено особенностями, присущими отдельным представителям этого класса. Наиболее эффективными являются ИАПФ с высокой липофильностью, к которым относится хинаприл. Это свойство позволяет им легко и быстро проникать в ткани и оказывать непосредственное действие в органах и тканях. Снижение инсулинорезистентности, возможно, связано с прямым действием ИАПФ – снижать концентрацию ангиотензина и повышать уровень кининов. Ангиотензин, как известно, является конкурентным антагонистом инсулина. А кинины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют окисление глюкозы и снижают продукцию эндогенной глюкозы [14]. ИАПФ способны также восстанавливать ранний пик секреции инсулина [15]. Кроме того, возможно, что за счет достаточно выраженного гипотензивного эффекта хинаприла происходит нормализация периферического кровообращения и повышается чувствительность тканей к инсулину. Кроме того, ИАПФ способны улучшать состояние эндотелиальной функции [16, 17]. Известно, что ангиотензин II влияет непосредственным образом на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию оксида азота (NO). При наличии инсулинорезистентности, когда образование NOсинтазы понижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышению сосудистого тонуса и развитию пролиферативных процессов в сосудистой стенке. ИАПФ повышают чувствительность к инсулину за счет снижения уровня ангиотензина II и увеличения уровня кининов [18]. В исследовании ЭКО 33% пациентов для достижения целевого уровня АД потребовалась комбинация 40 мг хинаприла в сутки в сочетании с 25 мг гидрохлортиазида. Комбинация ИАПФ и диуретика признана рациональной для лечения АГ и, на наш взгляд, патогенетически обоснованной для больных с МС и СД типа 2. Однако комбинация гидрохлортиазида и хинаприла вызывала у нас опасения. Связано это с достаточно хорошо изученным и известным негативным влиянием тиазидных диуретиков на углеводный, липидный, пуриновый и электролитный обмен. И если неблагоприятные метаболические эффекты данного класса препаратов у пациентов без СД проявляются через несколько лет постоянного их приема, то у больных СД – в первые дни лечения [19]. Кроме того, чем выше исходный уровень гликемии, тем в большей степени он повышается на фоне применения тиазидных диуретиков. Это и послужило основанием для проведения анализа метаболических эффектов комбинированной терапии с применением хинаприла и гидрохлортиазида. У больных, получавших 20 мг хинаприла в сутки (n=313), 40 мг хинаприла (n=246) и 40 мг хинаприла в комбинации с 25 мг гидрохлортиазида (n=277), отмечено достоверное снижение уровня общего ХС ( ∆ =-0,39±0,06; p <0,001, ∆ = -0,35±0,06; p <0,001 и ∆ =0,26±0,06; p <0,001 соответственно) и ТГ ( ∆ = -0,21±0,07; p <0,001, ∆ =-0,13±0,04; p <0,001 и ∆ =-0,28±0,08; p <0,001 соответственно). При этом значимой разницы в степени снижения этих показателей между группами не выявлено (рис. 1, 2). Уровень ХС ЛПВП достоверно повысился лишь у больных, принимавших 20 мг хинаприла ( ∆ =-0,09±0,04; p <0,05), тогда как в группах больных, получавших хинаприл в дозе 40 мг и 40 мг в комбинации с гидрохлортиазидом, этот показатель увеличился, но недостоверно ( ∆ =0,12±0,06; ∆ =-0,15±0,17). Показатели ЛПНП и мочевой кислоты существенно не изменились ни в одной из групп. Уровень глюкозы в крови натощак значимо не изменился у больных, принимавших 20 мг хинаприла, а в группе больных, получавших 40 мг хинаприла в виде монотерапии и в комбинации с гидрохлортиазидом, достоверно уменьшился ( ∆ =-0,23±0,05; p <0,001; ∆ =-0,29±0,07; p <0,001 соответственно). Значимой разницы между двумя последними группами в степени снижения уровня глюкозы в крови не отмечено (рис. 3). Результаты представленного исследования продемонстрировали наряду с достаточно выраженным антигипертензивным действием позитивное влияние терапии комбинации гидрохлортиазида и хинаприла на показатели углеводного и липидного обмена в виде достоверного снижения уровня глюкозы в плазме крови натощак, уровня ХС и ТГ. Кроме того, лечение данной комбинацией не оказало существенного влияния на показатели ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и пуринового обмена. Такие благоприятные метаболические эффекты, вероятно, обусловлены присутствием в комбинации с гидрохлортиазидом ИАПФ хинаприла. Комбинация хинаприл/гидрохлортиазид - препарат АККУЗИД Так как комбинированная терапия АГ становится все более распространенной, в последние годы был создан целый ряд низкодозовых фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов, содержащих в одной таблетке два лекарственных средства. К преимуществам таких лекарственных форм относятся: простота назначения и процесса титрования дозы, повышающих приверженность пациентов к лечению; потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в данную комбинированную лекарственную форму; увеличение процента пациентов, «отвечающих» на назначение лекарственной формы за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов; уменьшение частоты побочных эффектов как за счет того, что дозы входящих в состав таблетки препаратов невелики, так и за счет их взаимной нейтрализации; уменьшение стоимости лечения, так как цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость их компонентов, выписываемых отдельно.

About the authors

V. B Mychka

K. M Mamyrbaeva

G. Kh Shakirova

I. E Chazova

References

Supplementary files