Preimushchestva kombinirovannoy terapii arterial'noy gipertenzii: novaya fiksirovannaya kombinatsiya ingibitora angiotenzinprevrashchayushchego fermenta i antagonista kal'tsiya

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) встречается у 25–40% взрослого населения многих промышленно развитых стран ми ра. Среди лиц пожилого возраста ее частота превышает 50%. АГ является основным фактором риска развития мозгового инсульта, увеличивая его вероятность в 2–3 раза. Кроме того, АГ значительно увеличивает риск развития инфаркта миокарда, а также сердечной и почечной недостаточности. Более того, благодаря доступности большого числа эффективных и безопасных антигипертензивных препаратов контролировать АГ гораздо легче, чем другие потенциально обратимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время не вызывает никаких сомнений необходимость длительной, по существу пожизненной, медикаментозной терапии гипертонической болезни (ГБ), поскольку даже при снижении артериального давления (АД) всего на 13/6 мм рт. ст. на протяжении 3–5 лет можно достигнуть уменьшения риска развития мозгового инсульта в среднем на 40% и риска инфаркта миокарда – на 16% [1]. Конечная цель лечения больных АГ заключается в том, чтобы предотвратить развитие у них сердечнососудистых осложнений и в конечном счете увеличить продолжительность их жизни. Чтобы достигнуть этой цели, больные АГ должны получать антигипертензивную терапию, направленную на поддержании АД на целевых уровнях, которые были установлены в рандомизированных клинических исследованиях. Считается, что у подавляющего большинства больных АГ необходимо поддерживать АД на уровне ниже 140/90 мм рт. ст. У больных с сопутствующим сахарным диабетом (СД), хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистым заболеванием атеросклеротического генеза АД рекомендуется поддерживать на уровне ниже 130/80–85 мм рт. ст., а у больных с протеинурией более 1 г/сут или почечной недостаточностью – ниже 125/75 мм рт. ст. (табл. 1) [2–7]. В настоящее время более 10 классов лекарственных средств используются для длительного лечения АГ, причем в качестве антигипертензивного препарата для начальной терапии рекомендуются тиазидные диуретики, β -адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты кальция или блокаторы АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов. Роль комбинций лекарственных препаратов в современной терпии АГ Антигипертензивные препараты, относящие к классам тиазидных диуретиков, β -адреноблокаторов, ИАПФ, антагонистов кальция и блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов, примерно в одинаковой степени снижают АД. Однако степень снижения АД при длительном назначении этих препаратов в качестве монотерапии в средних дозах невелика и составляет около 10–15/5–10 мм рт. ст. Поэтому в подавляющем большинстве случаев АГ с помощью монотерапии невозможно снизить АД до индивидуального целевого уровня. Монотерапия, как правило, неэффективна не только при тяжелой АГ (3-я степень по классификации ВОЗ; АД 180/110 мм рт. ст. и выше), но и у многих больных с более легкими формами заболевания. Даже при мягкой АГ (1я степень; АД 140–159/90–99 мм рт. ст.) монотерапия эффективна всего лишь у 70–80% больных. Особенно трудно, практически невозможно достигнуть с помощью монотерапии целевого уровня АД (ниже 130/85 мм рт. ст.) у больных СД или же снизить систолическое АД (САД) ниже 140 мм рт. ст. у больных с изолированной систолической АГ. Таблица 1. Целевые уровни артериального давления Категория больных Целевое АД, мм рт. ст. Комментарий САД/ДАД Общая популяция больных <140/90 Рекомендации экспертов США (1997, 2003), ВОЗ (1999) и Европы (2003) Больные старше 60 лет <140/90 Рекомендации экспертов ВОЗ (1999) Больные моложе 60 лет <130/85 Рекомендации экспертов ВОЗ (1999) Мужчины (?) <140/90, но ДАД>85 Ретроспективный анализ исследования HOT (2001) Женщины (?) <140/85, но ДАД>80 Ретроспективный анализ исследования HOT (2001) Больные с СД или c поражением почек <130/80–85 Рекомендации экспертов США (1997, 2003), ВОЗ (1999) и Европы (2003) Больные с почечной недостаточностью или с протеинурией >1 г/сут <120–125/75 Рекомендации экспертов США (1997, 2003), ВОЗ (1999) и Европы (2003) Пожилые больные с ИСАГ САД<150–160, но ДАД >70–80 Ретроспективный анализ исследований EWPHE (1991) и SHEP (1999); целевое АД в исследовании HYVET (1994) Больные ИБС (в особенности перенесшие инфаркт миокарда), больные с высоким риском развития ИБС или с электрокардиографическими признаками гипертрофии левого желудочка <140/90, но САД>120 и ДАД>80–85 Ретроспективный анализ исследований EWPHE (1991) INVE ST (2004) и др. Пульсовое давление Общая популяция больных ? Величина пульсового давления имеет прогностическое значение, незавимое от уровня САД и ДАД (A.Benetos и соавт., 1997, 2000; M.Domanski и соавт., 2000) Больные старше 60 лет <50 Данные H.Secco и соавт. (2000) Больные моложе 60 лет <60 Данные H.Secco и соавт. (2000) Пожилые больных с ИСАГ <70–80 По данным 6-летнего исследования MRFIT, у мужчин среднего возраста риск смерти от ИБС наибольший в подгруппе с исходным САД≥160 мм рт. ст. и выше и ДАД<70 мм рт. ст. (т. е. с пульсовым АД больше 90 мм рт. ст.) ИБС – ишемическая болезнь сердца; ИСАГ – изолированная систолическая артериальная гипертензия; САД – систолическое АД; ДАД – диастолическое АД. В крупных клинических исследованиях добиться целевых уровней АД у большинства больных АГ удавалось лишь при использовании комбинации двух препаратов и более. Так, в 3-летнем многоцентровом исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment), включавшем почти 19 тыс. больных АГ (исходное АД в среднем 170/105 мм рт. ст.), комбинированная терапия потребовалась у 57% больных для снижения ДАД до 90 мм рт. ст. и ниже и у 65% больных для снижения ДАД до 85 мм рт. ст. Комбинированная терапия потребовалась у 72% больных, чтобы снизить ДАД до 80 мм рт. ст. и ниже, причем для это необходимо было в среднем 3 антигипертензивных препарата [6]. В исследовании ALLHAT (1996–2002 гг.) комбинированную терапию получали 62% больных, причем 27% принимали 3 препарата или больше. Комбинированная антигипертензивная терапия потребовалась у 80% больных в исследовании INVE ST (1998–2003 гг.) и у 93% больных в исследовании LIFE (1997–2002 гг.). Учитывая все эти данные, в настоящее время признается, что большинству больных АГ требуется не менее двух антигипертензивных препаратов с разным механизмом действия для достижения целевого уровня АД. Более того, эксперты США [6] рекомендуют сразу назначать комбинацию двух препаратов больным АГ 2, 3-й степени (АД 160/100 мм рт. ст. или выше). Комбинацию двух антигипертензивных препаратов рекомендуется также назначать больным, у которых исходное АД на 20/10 мм рт. ст. превышает целевой уровень для данной категории больных (см. табл. 1). Бесспорными преимуществами комбинированной антигипертензивной терапии являются: 1. Значительное усиление антигипертензивного эффекта. Это объясняется тем, что АГ представляет собой неоднородный клинический синдром, при котором повышение АД связано с различными патогенетическими механизмами. Учитывая многофакторную природу АГ, маловероятно, чтобы можно было достигнуть стойкого снижения АД с помощью лекарственных препаратов, которые воздействуют лишь на одно из звеньев патогенеза ГБ. К тому же, при назначении одного антигипертензивного препарата могут включаться компенсаторные контррегуляторные механизмы, которые ослабляют его действие. Так, тиазидные диуретики стимулируют секрецию ренина, а повышение активности ренин-ангиотензиновой системы (РАС) ослабляет антигипертензивное действие диуретиков. Блокаторы β -адренорецепторов способствуют задержке жидкости в организме, что также ослабляет их антигипертензивное действия. В связи с этим представляется целесообразным сразу использовать комбинацию двух препаратов с различным механизмом антигипертензивного действия, каждый из которых может ослаблять контррегуляторные механизмы, запускаемые другим препаратом. Например, при комбинировании тиазидного диуретика и β -адреноблокатора β -блокатор бу дет ослаблять секрецию ренина в ответ на прием диуретика, а диуретик устранит задержку жидкости, вызывамую β -адреноблокатором. Более того, как было сказано, без комбинированной терапии невозможно снизить АД до целевого уровня у подавляющего большинства больных АГ. Таблица 2. Потенциальные преимущества комбинированных антигипертензивных препаратов 1. Простота назначения и удобство для больного и врача 2. Простота процесса титрования самой комбинации 3. Улучшенная приверженность больного к лечению, возможно, с более высокой эффек тивностью терапии 4. Потенцирование антигипертензивных, эффектов: o синергический, или аддитивный, эффект o лучший контроль за уровнем АД у больных с недостаточным ответом на один из компонентов. Например, β-адреноблокатор + диуретик у пожилых; ИАПФ + диуретик у пожилых 5. Ослабление побочных эффектов за счет использования более низкой дозы одного или обоих компонентов. Например, вызываемая тиазидным диуретиком гипокалиемия менее выражена при использовании комбинации ИАПФ и диуретика 6. Ослабление нежелательных побочных эффектов одного или обоих компонентов комбинации за счет их взаимной нейтрализации. Например, вызываемые антагонистами кальция периферические отеки уменьшаются при добавлении ИАПФ 7. Стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, чем стоимость компонентов, прописываемых по отдельности Таблица 3. Комбинированные антигипертензивные препараты, в состав которых входит ИАПФ и антагонист кальция Состав Торговое название Беназеприл 10 мг или 20 мг + амлодипин 2,5 мг или 5 мг Лотрель (Lotrel) Лизиноприл 10 мг + амлодипин 5 мг Экватор (Equator) Трандолаприл 1 мг, 2 мг или 4 мг + верапамил SR 180 мг или 240 мг Тарка (Tarka) Рамиприл 2,5 мг или 5 мг + фелодипин ER 2,5 мг или 5 мг Триапин (Triapin) Эналаприл 5 мг + дилтиазем ER 180 мг Текзем (Teczem) Эналаприл 5 мг + фелодипин ER 5 мг Лексксель (Lexxel) ER – extended release (замедленное высвобождение). 2. Увеличение числа больных АГ, у которых антигипертензивная терапия приведет к снижению АД до желаемого уровня. К тому же при назначении комбинированной терапии много быстрее можно достигнуть снижения АД до целевого уровня, чем при последовательной монотерапии, когда эффективный антигипертензивный препарат подбирается эмпирически. Иными словами, вначале больному назначают один препарат. Если после нескольких недель терапии этот препарат оказывается неэффективным или недостаточно эффективным, его заменяют на препарат с другим механизмом антигипертензивного действия. И так до тех пор, пока не будет подобран препарат, который обладает достаточно высокой антигипертензивной эффективностью при хорошей переносимости. Последовательная монотерапия отнюдь не способствует укреплению доверия больного по отношению к лечащему врачу, который, как ему кажется, не знает, как лечить АГ. 3. Органопротективное действие комбинированной терапии более выражено, чем при монотерапии, поскольку она вызывает более выраженное снижение АД и направлена на разные органы-мишени. 4. Уменьшение частоты побочных эффектов. При комбинированной терапии обычно используют низкие или средние дозы антигипертензивных препаратов, относящихся к разным фармакологическим классам, а, как известно, чем ниже дозы, тем меньше частота и выраженность побочных эффектов. К тому же при комбинировании некоторых препаратов происходит взаимная нейтрализация некоторых побочных эффектов их компотентов. Например, ИАПФ повышают, а тиазидные диуретики снижают содержание калия в крови. При комбинировании же ИАПФ и диуретика уровень калия существенно не изменяется. Поэтому контроль за содержанием калия в крови необходим при назначении ИАПФ или тиазидного диуретика в качестве монотерапии, но не требуется при использовании комбинации ИАПФ и диуретика. Кроме того, по некоторым наблюдениям, ИАПФ могут ослаблять периферические отеки, вызываемые антагонистами кальция дигидропиридинового ряда. Благодаря уменьшению частоты побочных эффектов при комбинированной терапии улучшается приверженность больных АГ к лечению [8–10]. Среди всевозможных комбинаций антигипертензивных препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, далеко не все подходят для длительного лечения АГ. Различают рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных препаратов. Считается, что синергизмом (или аддитивностью) антигипертензивного действия и в то же время хорошей переносимостью обладают следующие комбинации лекарственных препаратов: 1. диуретик и β -адреноблокатор; 2. диуретик и ИАПФ; 3. диуретик и блокатор АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов; 4. ИАПФ и антагонист кальция; 5. блокатор АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов и антагонист кальция; 6. β -адреноблокатор и антагонист кальция дигидропиридинового ряда; 7. β -адреноблокатор и α 1 -адреноблокатор; 8. антагонист кальция и диуретик [2–7]. Комбинации антигипертензивных препаратов могут быть произ вольными (свободными) и фикси рованными . Фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов всегда рациональные, поскольку в них включают препараты с разным механизмом действием, оказывающие синергическое (или аддитивное) антигипертензивное действие, дозы которых определены на основании специальных исследований. К несомненным преимуществам фиксированных комбинаций относятся: 1) простота назначения и удобство для больного и врача, а также простота титрования, что повышает приверженность больного к лечению; 2) потенцирование антигипертензивных эффектов за счет сочетания препаратов с разными механизмами действия (аддитивный, или синергический, эффект), что позволяет лучше контролировать АД у больных с недостаточным ответом на один из компонентов; 3) ослабление побочных эффектов благодаря взаимной нейтрализации нежелательных эффектов, а также за счет использования более низкой дозы одного или обоих компонентов; 4) уменьшение стоимости лечения, учитывая, что стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, чем стоимость компонентов, прописываемых по отдельности, и др. (табл. 2). В США Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (Food and Drug Administration, FDA) при регистрации нового комбинированного антигипертензивного препарата требует представить доказательства не только его антигипертензивной эффективности (в сравнении с плацебо). Необходимо также доказать, что существует аддитивность, или синергизм, в антигипертензивных эффектах компонентов комбинации. Более того, новый комбинированный препарат регистрируется, если каждый из компонентов ослабляет побочные эффекты друг друга или же побочные эффекты каждого из компонентов зависят от его дозы. Таблица 4. Влияние диуретиков, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция и ИАПФ на основные исходы ГБ [13–15] Класс препаратов Относительный риск (95% ДИ) по сравнению с плацебо N мозговой инсульт ИБС смертность от сердечно-сосудистых причин общая смерть Диуретики (низкие дозы) 4 0,66 (0,55–0,78) 0,72 (0,61–0,85) 0,76 (0,65–0,89) 0,76 (0,65–0,89) Диуретики (высокие дозы) 12 0,49 (0,39–0,62) 0,99 (0,83–1,18) 0,78 (0,62–0,97) 0,78 (0,62–0,97) β-Адреноблокаторы 4 0,71 (0,59–0,86) 0,93 (0,80–1,09) 0,89 (0,76–1,05) 0,89 (0,76–1,05) Антагонисты кальция 4 0,62 (0,47–0,82) 0,78 (0,62–0,99) 0,78 (0,61–1,00) 0,89 (0,75–1,05) ИАПФ 5 0,72 (0,64–0,81) 0,80 (0,73–0,88) 0,80 (0,71–0,89) 0,88 (0,81–0,96) Примечание. N – число исследований. ДИ – доверительный интервал. Всем этим требованиям удовлетворяют лишь небольшая часть комбинированных антигипертензивных препаратов, которые выпускаются в настоящее время. Все фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов условно можно разделить на две основные группы – комбинации, содержащие тиазидный (или тиазидоподобный диуретик), и комбинации, не содержащие диуретика. Из фиксированных комбинаций, содержащих диуретик, наиболее широко используются при лечении неосложненной АГ те, в состав которых входит ИАПФ или блокатор АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов. В последние годы создано несколько фиксированных комбинаций, не содержащих диуретика, в состав которых входит ИАПФ и антагонист кальция (табл. 3). Основными преимуществами комбинированных препаратов, содержащих ИАПФ и антагонист кальция, перед комбинацией диуретика с ИАПФ или АТ 1 -блокатором являются: 1) наличие антиангинального (антиишемического) действия и 2) более выраженное ренопротективное действие. Благодаря этим преимуществам фиксированная комбинация ИАПФ и антагониста кальция незаменима при лечении АГ у больных ИБС, СД и недиабетическими заболеваниями почек. Место ИАПФ в современной терапии АГ ИАПФ относятся к основным классам антигипертензивных препаратов. Как известно, основными называют такие классы антигипертензивных препаратов, о которых известно, что некоторые препараты этого класса предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений. Антигипертензивные препараты основных классов используются как для моно-, так и для комбинированной терапии. По данным метаанализов результатов плацебо-контролируемых исследований, у больных ГБ антигипертензивные препараты пяти основных классов примерно в одинаковой мере снижают вероятность развития мозгового инсульта, которая напрямую зависит от степени снижения АД [5–7, 11, 12]. В отношении профилактики инфаркта миокарда ИАПФ сравнимы с низкими дозами тиазидных диуретиков и антагонистами кальция и превосходят высокие дозы диуретиков и β -адреноблокаторов (табл. 4). У больных СД типа 2 ИАПФ более эффективно предотвращают развитие инфаркта миокарда, чем антагонисты кальция дигидропиридинового ряда и, возможно, блокаторы АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов. ИАПФ, по данным метаанализов, вызывают более выраженное обратное развитие гипертрофии левого желудочка, чем антигипертензивные препараты других классов (возможно, за исключением блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов). Правда, при прямом сравнении эффектов ИАПФ эналаприла и блокатора АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов кандезартана в исследовании CATCH (2002 г.) не обнаружено различий между ингибиторами РАС с разным механизмом действия во влиянии на гипертрофию левого желудочка у больных АГ. ИАПФ являются препаратами выбора для начального лечения больных СД независимо от типа заболевания и уровня АД. Они повышают чувствительность тканей к инсулину и в большей степени, чем другие препараты, уменьшают экскрецию альбуминов с мочой. ИАПФ предотвращают возникновение диабетической нефропатии и замедляют ее прогрессирование до стадии почечной недостаточности. ИАПФ также оказывают антидиабетическое действие. В частности, они значительно (на 10–30%) уменьшают вероятность развития СД у больных ГБ, по крайней мере не старше 60 лет, по сравнению с плацебо, диуретиками и/или β -адреноблокаторами. Это делает ИАПФ препаратами первого ряда для лечения АГ у больных, предрасположенных к развитию СД. ИАПФ, вне всякого сомнения, являются препаратами первого ряда для длительного лечения АГ у больных с систолической дисфункцией левого желудочка независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений сердечной недостаточности. Эффективность и переносимость ИАПФ как антигипертензивных средств в значительной степени зависят от возраста, пола и расы больных. Наибольшую антигипертензивную и профилактическую эффективность при назначении в качестве монотерапии они проявляют у мужчин белой расы не старше 60 лет. Менее эффективны ИАПФ в качестве монотерапии у лиц пожилого возраста, женщин и негров, что объясняется тем, что у этих категорий больных АГ активность РАС снижена. К ИАПФ относятся большое количество лекарственных препаратов с различной химической структурой, общим свойством которых является способность тормозить активность ангиотензин I-превращающего фермента. ИАПФ можно классифицировать по-разному. Наибольшее клиническое значение имеют различия между препаратами в таких фармакокинетических и фармакодинамических показателях, как растворимость в жирах и воде и длительность действия. Липофильные ИАПФ или их активные метаболиты (каптоприл, рамиприл и др.) метаболизируются в печени, в то время как гидрофильные препараты (лизиноприл, в частности) выводятся почками в неизмененном виде. Соответственно липофильные ИАПФ более предпочтительны у больных с почечной недостаточностью, а гидрофильные – при заболеваниях печени. Лизиноприл и другие гидрофильные ИАПФ плохо растворяются в жирах и не накапливаются в жировой ткани человека. Поэтому высказывается мнение, что лизиноприл более предпочтителен, чем липофильные ИАПФ, для лечения АГ у больных с ожирением. Принято считать, что антигипертензивная терапия улучшает отдаленный прогноз у больных АГ лишь в тех случаях, когда лекарственные препараты принимаются регулярно и обеспечивают более или менее равномерное снижение АД на протяжении суток. Специальные исследования показали, что больные АГ крайне неохотно принимают антигипертензивные препараты короткого действия, которые необходимо принимать ежедневно несколько раз в день. Меньше всего пропусков в приеме антигипертензивных препаратов допускается больными, когда эти препараты в течение длительного времени можно принимать 1 или 2 раза в сутки. Чтобы избежать неблагоприятных последствий нерегулярного приема антигипертензивных препаратов, следует по возможности назначать в первую очередь препараты длительного действия. Среди ИАПФ к препаратам длительного действия относятся, например, зофеноприл, лизиноприл и трандолаприл [16–18]. Таблица 5. Отношения ОЭ/НЭ некоторых ИАПФ и антагонистов кальция [20] Международное название Отношения ОЭ/НЭ для ДАД, % Диапазон колебаний, % ИАПФ Беназеприл 25 10–40 Каптоприл (2 раза в день) 20 0–40 Квинаприл 35 30–40 Лизиноприл 56 40–70 Моэксиприл 5 0–9 Периндоприл 35 35 Рамиприл 56 50–63 Трандолаприл 84 50–100 Фозиноприл 64 – Цилазаприл 51 10–80 Эналаприл 51 40–64 Антагонисты кальция Амлодипин 63 50–100 Верапамил-SR 82 45–100 Дилтиазем-SR 51 20–80 Исрадипин-SRO 44 10–80 Лацидипин 62 40–100 Нитрендипин 47 10–80 Нифедипин-CC 60 50–69 Нифедипин-GITS 77 60–94 Фелодипин-ER 38 30–45 Для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного эффекта лекарственных препаратов длительного действия в 1988 г. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (U.S. Food and Drug Administration; FDA) рекомендовано использовать особый показатель – отношение остаточного (конечного) эффекта (ОЭ) к наибольшему (пиковому) эффекту (НЭ). ОЭ – это степень снижения АД через 24 ч после приема антигипертензивного препарата длительного действия (или в конце междозового интервала – при назначении препаратов короткого действия) по сравнению с плацебо. НЭ – это степень снижения АД на максимуме действия данного антигипертензивного препарата. В рекомендациях FDA указывается, что для новых антигипертензивных препаратов отношение ОЭ/НЭ должно составлять не менее 50%. Если антигипертензивный эффект препарата выражен умеренно (например, наибольшее снижение ДАД всего 5 мм рт. ст.), то необходимо, чтобы величина его отношения ОЭ/НЭ была не менее 67%. По мнению P.Meredith [19], в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток. Определение величины отношения ОЭ/НЭ позволяет более объективно оценить продолжительность действия антигипертензивных препаратов и давать рекомендации, сколько раз в сутки необходимо принимать тот или иной препарат, чтобы обеспечить равномерное снижение АД на протяжении всех суток. Значения отношения ОЭ/НЭ меньше 50% указывают на необходимость приема данного антигипертензивного препарата не менее 2 раз в сутки. Судя по средней величине отношения ОЭ/НЭ, установленного в плацебо-контролируемых исследованиях, подавляющее большинство доступных ИАПФ (кроме каптоприла, квинаприла, моэксиприла и беназеприла) при приеме 1 раз в сутки обычно обеспечивает равномерное снижение АД в течение суток. В отдельных исследованиях значения отношения ОЭ/НЭ превышали 60% лишь у лизиноприла, рамиприла, трандолаприла и эналаприла [11] (табл. 5). Существуют определенные ограничения в использовании ИАПФ в качестве монотерапии для длительного лечения. Во-первых, они более эффективны при АГ с высокой или нормальной активностью РАС. Это объясняется основным механизмом антигипертензивного действия ИАПФ – ослабление почечных и сосудистых эффектов ангиотензина II путем торможения его образования из ангиотензина I. По этой причине ИАПФ более эффективно снижают АД у мужчин по сравнению с женщинами. С возрастом антигипертензивная эффективность ИАПФ при назначении в качестве монотерапии уменьшается. Поэтому у пожилых теоретически требуются более высокие дозы препаратов, которые, однако, чаще вызывают побочные эффекты. Отсюда следует, что ИАПФ в качестве монотерапии больше подходят для лечения АГ у мужчин среднего возраста, однако возможности их использования у пожилых больных, в частности у женщин, ограничены. Во-вторых, ослабляя внутрипочечные эффекты РАС, ИАПФ могут ухудшать функцию почек. Это объясняется тем, что ангиотензин II, образование которого уменьшается под влиянием ингибиторов, оказывает избирательное сосудосуживающее действие на эфферентные (выносящие) артериолы почечных клубочков. Оба этих ограничения ИАПФ в качестве монотерапии можно преодолеть, комбинируя их, например, с антагонистами кальция. Место антагонистов кальция в современной терапии АГ Антагонисты кальция, как и ИАПФ, являются основным классом антигипертензивных препаратов [5–7, 11, 12]. Способность антагонистов кальция предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ продемонстрирована в нескольких рандомизированных клинических исследованиях (см. табл. 4). Антагонисты кальция обладают высокой антигипертензивной эффективностью, связанной с его выраженным сосудорасширяющим действием. Механизм их действия и действия ИАПФ различается. Поэтому при комбинировании антагонистов кальция и ИАПФ можно получить аддитивный антигипертензивный эффект. Важное клиническое значение имеет то обстоятельство, что выраженность антигипертензивного действия антагонистов кальция не зависит от пола, возраста и расы больных, а также от функциональной активности РАС. Более того, у пожилых лиц амлодипин, по-видимому, оказывает более выраженное антигипертензивное действие, чем у более молодых больных. Поэтому можно ожидать, что комбинация антагониста кальция и ИАПФ будет одинаково эффективна у больных АГ молодого, среднего и пожилого возраста, а также у мужчин и женщин. Выраженность антигипертензивного действия антагонистов кальция не снижается у курящих и людей с избыточной массой тела или ожирением. Наличие у антагонистов кальция антиангинальной (антиишемической) активности, сравнимой с таковой у β -адреноблокаторов, позволяет использовать их при лечении АГ у больных ИБС. В нескольких исследованиях показано, что антагонисты кальция дигидропиридинового ряда более эффективно снижают риск развития мозгового инсульта у больных АГ, чем β -адреноблокаторы и ИАПФ. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях Syst-Eur (1997 г.) и Syst-China (1998 г.) обнаружено, что у пожилых больных с изолированной систолической АГ антагонисты кальция дигидропиридинового ряда оказывают особенно выраженное церебропротективное действие. Следует отметить, что в обоих исследованиях антагонисты кальция были назначены в комбинации с ИАПФ. Антагонисты кальция недигидропиридового ряда (в особенности верапамил) обладают кардиопротективным действием, которое несколько менее выражено, чем у β -адреноблокаторов, и ренопротективным действием, которое несколько менее выражено, чем у ИАПФ. Антагонисты кальция вызывают избирательную вазодилатацию афферентных (приносящих) артериол почечных клубочков. Поэтому для получения было выраженной ренопротекции целесообразно их комбинировать с ИАПФ, которые оказывают избирательное сосудорасширяющее действие на эфферентные (выносящие) артериолы почечных клубочков. Антагонисты кальция метаболически нейтральны, т. е. не вызывают гипокалиемии и других неблагоприятных метаболических эффектов, присущих диуретикам. Они не оказывают существенного влияния на метаболизм углеводов и липидов, а также пуриновых оснований. А это означает, что в отличие от диуретиков и β -адреноблокаторов их без опасения можно назначать больным с СД, метаболическим синдромом, атерогенной дислипидемией и подагрой [21–24]. Гипотоническое действие, вызываемое антагонистами кальция, сопровождается рефлекторной активацией симпатико-адреналовой системы и особенно РАС, что ослабляет их фармакологические эффекты. Этим объясняется, почему добавление ИАПФ, которые подавляют эффекты активации РАС, потенцирует антигипертензивный и другие фармакологические эффекты антагонистов кальция, в особенности дигидропиридинового ряда. Различные антагонисты кальция входят в состав комбинированных антигипертензивных препаратов, содержащих ИАПФ (см. табл. 3). С точки зрения фармакокинетики и фармакодинамики наиболее перспективным представляется антагонист кальция дигидропиридинового ряда амлодипин. Амлодипин сам по себе оказывает длительное антигипертензивное действие. При приеме 1 раз в день он обеспечивает значительное и равномерное снижение АД на протяжении суток. Более того, его антигипертензивное действие продолжается более 24–48 ч, поэтому амлодипин может считаться препаратом выбора для длительной терапии АГ у больных, которые не хотят или забывают регулярно принимать антигипертензивные препараты. Величина отношения ОЭ/НЭ у амлодипина превышает 60% (см. табл. 5). Амлодипин обладает высокой антигипертензивной эффективностью, связанной с его выраженным сосудорасширяющим действием. Он вызывает значительное и равномерное снижение АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления, при этом частота сердечных сокращений и ударный объем практически не изменяются. Высокая вазоселективность и отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия отличают амлодипин от верапамила и дилтиазема, применение которых нежелательно при фракции выброса левого желудочка меньше 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина [21, 22]. Высокая антигипертензивная эффективность амлодипина была продемонстрирована в нескольких крупных рандомизированных исследованиях, таких как TOMHS (1993 г.), ALLHAT (2002 г.), CAMELOT (2004 г.), VALUE (2004 г.) и ASCOTBPLA (2005 г.). Так, в плацебо-контролируемом исследовании TOMHS показано, что амлодипин вызывал более значительное снижение САД, чем ацебутолол, доксазозин, хлорталидон и эналаприл, и более значительное снижение ДАД, чем плацебо. В сравнительном исследовании ALLHAT (2002 г.) у больных ГБ амлодипин по влиянию на частоту основных изучавшихся осложнений (смерть от ИБС + нефатальный инфаркт миокарда) не отличался от хлорталидона, а в плане профилактики инсульта был несколько более эффективен. В исследовании ALLHAT СД при лечении амлодипином развивался достоверно реже, чем при лечении хлорталидоном (9,8% против 11,6%). Кроме исследований Syst-Eur (1997 г.) и Syst-China (1998 г.), высокая органопротективная эффективность комбинированной антигипертензивной терапии, основанной на использовании антагониста кальция дигидропиридинового ряда с добавлением ИАПФ, продемонстрирована в крупном рандомизированном исследовании ASCOTBPLA (2005 г.), в котором приняли участие почти 20 тыс. больных АГ [25]. В этом исследовании сравнивалось влияние комбинации амлодипина плюс ИАПФ и комбинации селективного β -адреноблокатора плюс тиазидный диуретик на развитие фатальных и нефатальных случаев ИБС и другие сердечно-сосудистые осложнения. Применение комбинации амлодипина и ИАПФ сочеталось со значительным и достоверным снижением общей смертности (в среднем на 11%) и смертности от сердечно-сосудистых причин (на 25%), а также риска всех кардиальных и церебральных осложнений АГ (на 16%). Общее число случаев нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС под влиянием комбинации амлодипина и ИАПФ снизилось значительно, но статистически недостоверно (на 10%). Таким образом, целесообразность комбинирования антагониста кальция и ИАПФ при лечении АГ, которая основывается на взаимном усилении полезных фармакологических эффектов этих препаратов и взаимном ослаблении неблагоприятных эффектов, подтверждается результатами многолетних рандомизированных клинических исследований. Преимущества комбинации амлодипина и лизиноприла перед монотерапией при АГ Антагонист кальция амлодипин и ИАПФ лизиноприл давно и успешно используются в России при лечении АГ. Нередко их комбинируют друг с другом. Недавно в России появилась первая фиксированная комбинация амлодипина и лизиноприла – препарат Экватор. В состав Экватора входит 5 мг амлодипина и 10 мг лизиноприла. Опыт использования Экватора в клинической практике показывает, что эта фиксированная комбинация лизиноприла и амлодипина позволяет лучше контролировать АД у больных АГ, чем монотерапия этими препаратами, причем частота побочных эффектов при этом не возрастает. В частности, высокая эффективность и хорошая переносимость Экватора недавно продемонстрированы в многоцентровом рандомизированном исследовании HAMLET, которое проводилось в Венгрии. После 2-недельного периода «отмывания» больные АГ в возрасте от 18 до 65 лет в течение 8 нед получали амлодипин (5 мг) и лизиноприл (10 мг) по отдельности или комбинации друг с другом. Критерием положительного ответа на терапию являлось снижение АД на 20/10 мм рт. ст. К концу исследования снижение САД в группе больных, получавших комбинированную терапию, было достоверно большим, чем у больных, получавших монотерапию (табл. 6). Различия между группами в степении снижения ДАД не были достоверными. Обращало внимание, что среди получавших комбинированную терапию доля больных с положительным ответом на лечение составила 90% и была значительно больше, чем доля таких больных в группе получавших амлодипин (79%; p =0,003) и в группе получавших лизиноприл (76%; p =0,008). Статистически достоверных различий между группами больных, получавших монотерапию, не обнаружено. Следует отметить хорошую переносимость комбинированной терапии. Частота нежелательных побочных эффектов была низкой и не раличалась в трех сравниваемых группах (табл. 7). Таким образом, комбинация амлодипина и лизиноприла вызывает более значительное снижение АД (САД в особенности) и позволяет достигнуть целевых уровней АД у гораздо большего числа больных АГ. Недавно в 12-недельном исследовании было показано, что комбинация лизиноприла (10–20 мг) и амлодипина (5–10 мг) оказывает более выраженное антигипертензивное действие и чаще позволяет достигнуть целевых уровней АД, чем комбинация лизиноприла (10–20 мг) и гидрохлортиазида (12,5–25 мг) [26]. Эти данные указывают, что из двух наиболее частых рациональных комбинаций ИАПФ комбинация с антагонистами кальция более эффективна при АГ, чем комбинация с диуретиком. Итак, подходы к медикаментозной терапии существенно изменились за последние годы. В частности, значительно расширились показания к комбинированной антигипертензивной терапии. С нее рекомендуется сразу начинать лечение больных АГ 2 и 3-й степени, а также больных с СД или хроническим заболеванием почек. Для комбинированной терапии можно использовать как производные, так и фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов основных классов, хотя фиксированные комбинации, очевидно, более удобны для длительного применения как для больного, так и для врача.

About the authors

D. V Preobrazhenskiy

B. A Sidorenko

A. V Skorik

N. I Nekrasova

References

Supplementary files