Primenenie antagonistov kal'tsiya v kardiologii

Abstract

Антагонисты кальция (АК) применяются в лечении сердечно-сосудистых заболеваний более 40 лет. В настоящее время используются несколько равноценных синонимов данной группы препаратов: АК, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы медленных кальциевых каналов.АК для лечения стабильной стенокардии напряжения чаще всего используются при противопоказаниях к назначению β -адреноблокаторов (бронхообструктивные заболевания, нарушения АВ-проводимости и др.) и документированном спазме коронарных артерий – вариантной стенокардии. Однако, с учетом новых данных, АК нифедипинового ряда пролонгированного действия можно использовать для усиления антиангинальной терапии. Это особенно актуально для пациентов с III ФК стабильной стенокардии напряжения, которые отказываются от проведения вмешательства на коронарных артериях или оно невозможно по тем или иным причинам.

Full Text

Антагонисты кальция (АК) применяются в лечении сер дечно-сосудистых заболеваний более 40 лет [1]. В настоящее время используются несколько равноценных синонимов данной группы препаратов: АК, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы медленных кальциевых каналов. Механизм действия АК Ионы кальция поступают в сократительную клетку через специфические вольтажзависимые кальциевые каналы. Различают 5 типов подобных кальциевых каналов: L, N, T, P, R [2]. L-тип кальциевых каналов располагается в сердце и сосудах, принимает непосредственное участие в процессах сокращения этих клеток, инактивируется наиболее медленно (L – от long lasting). Основной механизм действия АК основан на уменьшении поступления ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к снижению периферического сопротивления сосудов и артериальной вазодилатации и, соответственно, к снижению артериального давления. Следует отметить, что сократительная активность гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта и бронхов мало зависит от внеклеточных ионов кальция. В связи с этим АК мало влияют на бронхи и органы пищеварения. Сокращение скелетной мускулатуры также практически не зависит от внеклеточных ионов кальция. Это связывают с большими запасами ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме скелетных мышц. Данное обстоятельство объясняет отсутствие эффекта АК на скелетные мышцы. Основные характеристики АК АК различаются по своей химической структуре, фармакокинетике, фармакодинамике, клиническим и побочным эффектам. По химической структуре АК делятся на 3 подгруппы: дигидропиридины (подгруппа нифедипина), фенилалкиламины (подгруппа верапамила), бензотиазепины (подгруппа дилтиазема). В связи со сходными свойствами верапамила и дилтиазема (см. далее), их нередко объединяют в одну группу – недигидропиридиновые АК (табл. 1). Различия в фармакокинетике АК проявляются в следующих характе ристиках. Для достижения пикового уровня в крови после приема нифедипина ГИТС необходимо 30–60 мин, а для дилтиазема почти в 2 раза больше – 120–180 мин. Самую низкую биодоступность из пролонгированных АК имеет верапамил SR (20%), самую высокую – нифедипин ГИТС (60%). Все АК метаболизируются в печени и достаточно устойчиво связываются с белками плазмы крови. Некоторые фармакокинетические показатели АК представлены в табл. 2 [адаптировано из 4]. АК различаются по своему влиянию на сердце и сосуды. Наибольшим вазодилатирующим эффектом на коронарные артерии обладают дигидропиридиновые АК (нифедипин, амлодипин, фелодипин). Одновременно препараты этой подгруппы практически не влияют на атриовентрикулярное (АВ) проведение, что позволяет использовать их при АВ-блокадах. В отличие от этого недигидропиридиновые АК в меньшей степени влияют на дилатацию коронарных артерий, но более сильно угнетают сократимость миокарда и замедляют проведение импульса от предсердий к желудочкам. Последнее свойство необходимо учитывать при применении верапамила и дилтиазема при наличии синусовой брадикардии или АВ-блокаде 1-й степени (табл.3) В связи с тем, что АК дигидропиридинового и недигидропиридинового рядов по-разному действуют на ЧСС, их нередко подразделяю на пульсозамедляющие (недигидропиридиновые - верепамил, дилтиазем) и пульсоускоряющие (дигидропиридиновые - нифедипины) АК. Классификация АК Одной из наиболее известных классификаций АК является классификация, предложенная T.Toyo-oka, W.Nayler [5]. В соответствии с этой классификацией к I поколению АК относятся АК короткого действия, пролонгированные АК отнесены ко II поколению, а амлодипин – к III поколению (табл. 4). Особенности АК К преимуществам АК следует отнести метаболическую нейтральность (отсутствие отрицательного влияния) в отношении липидного и углеводного обмена, а также нейтральность в отношении метаболизма мочевой кислоты. Данные свойства позволяют применять АК при наличии у больных выраженных липидных нарушений, тяжелого сахарного диабета, а также подагры. Важным клиническим обстоятельством применения АК всех подгрупп является отсутствие влияния на бронхиальную проводимость, что делает их препаратами выбора у больных при наличии бронхообструктивных заболеваний. В связи с тем что АК вызывают расширение артерий, их можно применять при наличии у больных атеросклеротических поражений периферических артерий (в отличие от β -адреноблокаторов). В табл. 5 приведены положительные свойства АК, позволяющие применять их при сопутствующих заболеваниях. Побочные эффекты АК Побочные эффекты АК различаются в зависимости от принадлежности лекарственного средства к той или иной подгруппе. Для дигидропиридиновых АК характерны следующие побочные эффекты, в основном связанные с артериолодилатацией: покраснение кожных покровов; головная боль; отеки голеней; постуральное головокружение; сердцебиение или тахикардия. Эти побочные эффекты более присущи дигидропиридиновым АК короткого действия. Для пролонгированных дигидропиридиновых АК такие побочные эффекты значительно менее выражены. Недигидропиридиновым АК характерны такие побочные эффекты, как: запоры; постуральная гипотензия; головокружение; головная боль; отеки голеней; эффекты, связанные с отрицательным инотропным и отрицательным дромотропным действиями – снижение сократимости миокарда, брадикардия, СА- и АВ-блокады. Эти побочные эффекты также более присущи недигидропиридинам короткого действия, у пролонгированных АК они выражены значительно реже. АК в лечении артериальной гипертонии Для лечения артериальной гипертонии (АГ) АК обычно применяют 1 раз в сутки. Наиболее распространенными АК пролонгированного действия дигидропиридинового ряда являются нифедипин в форме гастроинтестинальной транспортной системы (ГИТС), амлодипин, лацидипин, фелодипин, а негидиропиридинового ряда – верапамил SR и дилтиазем SR. Основные АК длительного действия приведены в табл. 6. Показания и противопоказания при назначении АК при АГ В 2007 г. были представлены новые рекомендации Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов [6]. В соответствии с этими рекомендациями дигидропиридиновые АК предпочтительны при: изолированной систолической АГ (у пожилых), стенокардии напряжения, гипертрофии левого желудочка, каротидном/коронарном атеросклерозе, беременности, гипертензии у афро-американцев. Недигидропиридиновые АК предпочтительны при: стенокардии напряжения, каротидном атеросклерозе, суправентрикулярных тахикардиях. Относительными противопоказаниями для дигидропиридиновых АК являются тахиаритмии и сердечная недостаточность. Абсолютными противопоказаниями для недигидропиридиновых АК считаются АВ-блокада 2–3й степени и сердечная недостаточность. АК в лечении ИБС Основными клиническими показаниями для назначения АК являются следующие формы ИБС: 1. Вариантная стенокардия (вазоспастическая стенокардия или стенокардия Принцметала, 1959) – применяют нифедипины или недигидропиридины. 2. Стабильная стенокардия напряжения при противопоказаниях или непереносимости β -адреноблокаторов – в качестве монотерапии чаще используют недигидропиридины. 3. Сочетание вариантной стенокардии и стабильной стенокардии напряжения – используют комбинацию нифедипинов и β -адреноблокаторов. Основные механизмы антиишемического эффекта АК представлены в табл. 7. Основные клинические состояния, при которых АК недигидропиридинового ряда являются препаратами выбора для лечения стабильной стенокардии напряжения: бронхообструктивные заболевания; выраженный атеросклероз артерий нижних конечностей; синдром Рейно; эректильная дисфункция; выраженная психогенная депрессия; непереносимость β -адреноблокаторов. Основные клинические состояния, при которых АК дигидропиридинового ряда являются препаратами выбора для лечения стабильной стенокардии напряжения (при противопоказаниях к назначению пульсурежающих АК верапамила и дилтиазема): синусовая брадикардия; сочетание с вариантной стенокардией; наличие СА- и АВ-блокад. В соответствии с рекомендациями ВНОК по диагностике и лечению стабильной стенокардии [7] наряду с перечисленными выше клиническими ситуациями дигидропиридиновые АК можно использовать при плохой переносимости нитратов. Это объясняется схожим антиангинальным эффектом нитратов и нифедипинов (табл. 8). Завершенное в 2004 г. исследование ACTION [8] показало, что нифедипин пролонгированного действия можно безопасно применять у больных ИБС для усиления антиишемического эффекта. Это особенно актуально для пациентов с III функциональным классом (ФК) стабильной стенокардии напряжения, которые отказываются от проведения вмешательства на коронарных артериях или оно не возможно по тем или иным причинам. АК и хроническая сердечная недостаточность В связи с отрицательным инотропным эффектом недигидропиридиновых АК их не следует применять при хронической сердечной недостаточности (ХСН), поскольку из-за угнетения сократимости миокарда усугубляется ХСН. В отношении применения дигидропиридиновых АК при ХСН мнения противоречивы. Результаты исследования ALLHAT [9] показали, что при применении амлодипина достоверно на 38% увеличивается риск развития ХСН и на 35% выше риск госпитализаций/фатальной ХСН. Однако в целенаправленном исследовании PRAISE II у 1652 больных с ХСН III–IV ФК не было выявлено достоверной разницы в показателях общей и сердечно-сосудистой смертности в группах амлодипина и плацебо. Таким образом, это исследование продемонстрировало, что амлодипин можно использовать при АГ у больных с ХСН. Амлодипин следует назначать при ХСН в случае отсутствия антигипертензивного эффекта от ингибиторов АПФ, β -адреноблокаторов, диуретиков. Взаимодействие АК с другими лекарственными средствами В лечении АГ и ИБС взаимодействию лекарственных средств (ЛС) придается важное значение в связи со следующими обстоятельствами: 1) эффективность монотерапии АГ не превышает 40–50%, что требует применения 2–3 и более ЛС; 2) у многих больных АГ и ИБС имеются сопутствующие заболевания, требующие приема ЛС других классов. В клиническом отношении АК наиболее часто сочетаются с ИБС. Совместное применение дигидропиридиновых АК и β -адреноблокаторов оказывает дополнительные антигипертензивный и антиангинальный эффекты. Данная комбинация (дигидропиридиновые АК и β адреноблокаторы) также приводит к сглаживанию негативных эффектов отдельных ЛС – уменьшению рефлекторной тахикардии нифедипинов и брадикардии β -адреноблокаторов. Еще один плюс данной комбинации – уменьшение периферического сосудосуживающего эффекта β -адреноблокаторов из-за артериального вазодилатирующего эффекта нифедипинов. В связи с отрицательными хронотропным и инотропным эффектами недигидропиридинов верапамил и дилтиазем не следует комбинировать с β -адреноблокаторами, поскольку это может привести к потенцированию кардиодепрессивного эффекта. Сочетание α -адреноблокаторов и АК нифедипинового ряда может вызывать не только избыточную гипотензию, но и усиление рефлекторной тахикардии, провоцирование постуральной гипотензии. Одновременное применение нифедипинов и хинидина, новокаинамида, других препаратов, удлиняющих интервал QT , может значительно увеличить риск удлинения данного интервала. Верапамил, дилтиазем, нифедипины увеличивают концентрацию дигоксина в плазме крови и тем самым увеличивают риск побочных эффектов и передозировки. Совместное применение практически всех АК (верапамила, нифедипинов) с антиаритмическими средствами класса 1С приводит к усилению кардиодепрессивного эффекта. Совместное применение эритромицина и верапамила приводит к замедлению метаболизма последнего. Заключение Группа АК является разнородной по своей структуре, показателям фармакокинетики, фармакодинамики, клиническим и побочным эффектам. Многочисленные международные рандомизированные клинические исследования подтверждают, что АК по антигипертензивной эффективности и безопасности не уступают другим классам препаратов и занимают достойное место в лечении АГ. Выбор АК для лечения АГ определяется индивидуальной клинической ситуацией, учитывающей характер гемодинамики (тахикардия, брадикардия), наличие имеющихся факторов риска (атеросклероз, сахарный диабет, подагра) и сопутствующих заболеваний (стабильная стенокардия напряжения, атеросклероз периферических артерий, обструктивные заболевания легких). АК для лечения стабильной стенокардии напряжения чаще всего используются при противопоказаниях к назначению β -адреноблокаторов (бронхообструктивные заболевания, нарушения АВ-проводимости и др.) и документированном спазме коронарных артерий – вариантной стенокардии. Однако, с учетом новых данных, АК нифедипинового ряда пролонгированного действия можно использовать для усиления антиангинальной терапии. Это особенно актуально для пациентов с III ФК стабильной стенокардии напряжения, которые отказываются от проведения вмешательства на коронарных артериях или оно невозможно по тем или иным причинам.